王立伟抑郁血管性症研究进展课件

难治性抑郁症的血管性因素 The vascular etiology of refractory depression,王立伟 复旦大学上海医学院 复旦大学 附属华山医院,“难治性”的含义,治疗效果 表现形式 伴P;DD；RC;SD 病因 “继发性” “血管性” ,心脑血管病与抑郁,历史背景 1843 Durland-Fardel (转引自 Post 1962) - 易激惹和抑郁是中风的常见结果 1948 Bumke 提示血管硬化背景下发生情感性精神病的不良后果 1960 Mayer-Gross, Roth & Slater 持续的抑郁症状在动脉硬化的病人中更为常见 现在 神经成像技术显示脑结构损伤的定位,脑血管病与抑郁的关系,把抑郁看作对脑血管病致残的可理解的反应 把抑郁看作脑缺血或局部脑损伤的直接结果 把抑郁看作一种“危险因素” 前两种情况同时存在 (Lavretsky and Kumar 2002),中风后抑郁,一个异源现象 发生于不同年龄的患者，表现为不同亚型 重性抑郁 0-25% 轻度抑郁 10-30% (Chemerinski and Robinson 2000, Robinson 1997),中风后抑郁的相关因素,临床上 较年轻 功能缺陷 社交缺陷 病前人格神经质 有精神障碍家族史,神经病学上 失语 认知损害 脑室-脑比例增大 (Morris & Robinson (1995),中风后抑郁的现象学 (1),临床 与“内源性”抑郁相似，只是中风后抑郁以“迟钝性”更常见，而内源性抑郁兴趣丧失，注意不能集中更常见 (Lipsey et al 1986) 抑郁情绪较轻，快感缺失和自杀观念少见 (Gainotti et al 1999) 症状似与损伤的定位和额叶皮质下回路受损有关 (Vataja et al 2001),中风后抑郁现象学 (2),神经病学 记忆受损 非言语的解决问题能力受损 注意下降 精神运动速度缓慢 (Kauhanen 1999),抑郁对中风患者的影响,抑郁与以下情况有关: 日常生活能力（ADL）评估中依赖性增加 缺陷和残障更重 (Parikh et al 1990) 死亡率3.5倍于非抑郁者 随访10年, 控制了人口学因素、共患躯体疾病、用药、躯体及认知损害、病灶部位数量等因素(Morris et al 1993),抑郁增加患脑血管病的危险吗? (1),在高血压病人重 伴有抑郁者罹患中风的可能性上升2.3-2.7倍 ，也就是说，抑郁显然是有血管病危险的患者发生中风的一个协同危险因素 (Ramasubbu 2000) 对6,676 名中风成年人的研究 随访29年 (Everson et al 1988) 基线抑郁症状与中风死亡率的增加有关,抑郁增加患脑血管病的危险吗?(2),抑郁增加： 血小板凝集 胆固醇和高密度脂蛋白 与心梗无关的心衰增加2倍 (Musselman et al 1996),抑郁及相关的神经精神综合征 与脑血管损伤定位的关系,Adapted from Robinson (1997),有意思的发现,左侧基底节损伤比右侧和丘脑损伤与抑郁的关系密切 尾核头对情感淡漠及自发言语和动作行为的减少的作用 注意：右侧损伤有关的抑郁可能有不同的机制 （5HT2受体, 催乳素反应） 损伤与额叶顶部越近，越有可能影响儿茶酚胺介导的脑活动 （严重程度与距额叶顶部距离呈反向关系）,脑中风与抑郁症的关系,脑中风,脑组织损害,抑郁,痴呆,认知损害,Dieguez. S.J Neurol Sci. 2004,心血管病死亡率与抑郁 -精神科患者,丹麦国家登记 随访5年 重性抑郁者死于心血管病的高50% (Weeke, 1979) 其他研究也支持这个结果 (Horton et al 1984, Rabins et al al 1985, Sharma & Marker 1994, Vestergaard & Aargaard 1991) Weeke (1987) 比较了用药前和用药后情况 发现心血管病死亡率升高不是抗抑郁剂的缘故,抑郁与心血管病死亡率 社区研究 (1),随访对象：2832 未患心血管病的社区居民 随访12 years 抑郁得分高增加患（致命或不致命）缺血性心脏病的危险 控制了人口学资料、心血管病危险因素后这一关系仍然存在 致命的缺血性心脏病风险 = 1.5倍 Anda et al (1993),抑郁与心血管病死亡率 社区研究(2),结局研究表明，抑郁可以预测： 死于心血管病 (任何原因): R.R. 12.5-3.9 (Aromaa et al 1994, Pennix et al 2001) 死于缺血性心脏病 = R.R. 1.3-5.2 心肌梗死 = R.R. 1.7-4.5 (Aromaa et al 1994, Ford et al 1998, Barefoot et al 1996, Pratt et al 1996) 发展为有症状的缺血性心脏病/心绞痛 = R.R. 2.12-4.59 (Aromaa et al 1994, Ford et al 1998) 注意：重性抑郁比轻度抑郁的影响大,非致命的心血管病中，抑郁的重要性,与不良后果有关 增加死亡率 增加患病率/残疾 心绞痛、心律失常发作、再住院、恢复工作晚、与生活质量相关的健康水平下降,抑郁与心梗后死亡率 (1),Frasure-Smith et al (1993) 重性抑郁与死亡率升高有关 (Hazard ratio 4.3) 随访6个月 控制了心梗严重程度，既往心梗史 其他研究 (Irvine et al 1999, Welin et al 2000) R.R. 1.4-2.5 以躯体危险因素加权后 但是，另外一些研究 (Denollet et al 1998, Kaufmann et al 1999, Mayou et al 2000, Lane et al 2001) 没有得到支持这一观点的结果,抑郁与心梗后死亡率(2),尽管上述研究有许多方法学上的差异，那些从高危人群中取样的研究 (充血性心力衰竭, 室性期前收缩, 左室射血分数50%, 室性心律失常) 发现抑郁增加心梗病人的死亡风险,三环类抗抑郁剂导致心肌梗死,三环类抗抑郁剂导致心脏传导功能和收缩功能改变，导致体位性低血压，这些可能参与缺血性心脏病的发生和增加心血管病死亡率 (Cohen et al 2000, Hippisley-Cox et al 2001) 但是，长期研究 随访13年，虽然发现抑郁可以预测心梗 (R.R. 1.62). 但使用三环类药物与后来发生心梗无关(Pratt et al 1996) 因此，抗抑郁剂对心血管病的作用可能局限于短期及易感人群，而在发生缺血性心脏病上，长期影响不明显,抑郁患病率与心血管病病情的关系,冠心病 (CAD) (OP) 11% 中-重度抑郁 (x 1.5) 26% 轻度抑郁 (Barefoot et al 1996) 心肌梗塞 (MI) (IP) 13-19% 重性抑郁 (x3-4) (Forrester et al 1992, Frasure-Smith et al 1993, 1995, Ladwig 1994) 充血性心力衰竭 (CCF) (IP) 26% 重性抑郁 (Koenig 1998) 抑郁的患病率与心血管病的严重程度有关,抑郁在冠心病病因学中起什么作用? (CAD) (1),目前掌握的证据: 作为危险因素，抑郁至少可以与血压升高相比 抑郁增加健康人群中心肌梗死的危险 15-20% 住院的心梗病人伴有重性抑郁 伴有重性抑郁的患者在此后半年随访中死亡率是没有抑郁心梗者的4倍 在进行血管再造术时存在抑郁症状、重性抑郁或不寻常的疲劳的患者在术后1年中再次出现心脏病发作的危险上升2倍多 抑郁症状增加健康人第一次出现心脏病发作的危险,抑郁在冠心病病因学中起什么作用? (CAD)(2),问题 1 抑郁是冠心病确定无疑的预测因素吗？ 预测的范围： 抑郁症状对首次或再次心脏病发作有独立于经典危险因素的预测作用 “负性”情感 焦虑、躯体主诉、过分警觉、易激惹、对他人消极敌对的评论、对噪音过分敏感 “活力耗竭” 不寻常的疲劳，精力缺乏 “社交抑制” 倒霉人格,抑郁在冠心病病因学中起什么作用? (CAD)(3),问题 2 抑郁于冠心病间可能的生物学联系: 植物神经张力的改变 心率变化 降低室颤的阈值 改变纤溶和血液状态 通过与血管壁炎症标志（细胞因子）的正相关可能促进血管生成 下丘脑-垂体-肾上腺轴和皮质激素对重性抑郁（抑制免疫介导的炎症反应）及不典型抑郁（激活免疫介导的炎症反应）的作用有待澄清,抑郁在冠心病病因学中起什么作用? (CAD)(4),问题 3 抑郁的减轻减少了心脏病初次和再次发作的危险 因果关系有待证实 最近心理治疗或药物治疗冠心病人抑郁的研究报告这些方法对减轻抑郁和减少心脏病发作作用甚微或无效 (Jones & West (1996, Lisspers et al (1999), Strik et al (2000),“血管性抑郁”的概念 (1),一个发展中的概念 在晚发抑郁的部分病人，血管性因素参与其中 神经显像 (CT/MRI) 发现脑白质中的高密度阴影灶（HI） 随年龄出现的心脏缺血与 CV危险因素有关 心脏缺血与脑部低灌注有关 心脏缺血与其他缺血性改变、脱髓壳、（神经）水肿、胶质瘤等神经病理改变相关 65%老年抑郁患者有“静寂脑梗” (Kumar et al 2000, Sackheina 2001),“血管性抑郁”的概念 (2),老年抑郁患者与正常对照及其他神经精神障碍患者相比，核磁共振检查异常率高 在经平衡、T2加权的液体增强反转恢复显像中FLAIR (fluid-attenuated inversion recovery) ，明区的信号增强 发现了三种类型的高密度阴影： 脑室周围强度过高 (PVHs) 皮质下深层白质单一斑块或汇流灶 (DWMHs) 深层灰质 基底节、丘脑、脑桥 (Kumar et al 2000, Coffey et al 1993, Erkinjuntti et al 1994, Sackheim 2001),“血管性抑郁”的概念 (3),Alexopoulos (1997) and Krishnan (1997) 提出了“血管性抑郁”的概念 血管性抑郁或许在病因学上与老年抑郁综合征有关 血管性抑郁的病人认知功能障碍、残疾和迟滞更明显 但较少激越、自罪感，较多情感淡漠和迟滞 年纪越大，发作越晚，家族史就越少见 多属于难治性抑郁,“血管性抑郁症”的临床特征 国内研究,Alexopoulos等3的临床定义 ，即在抑郁症首次发病前或发病时已经存在心、脑血管病的证据。 发病前已存在的心、脑血管病证据必须满足下列中的一项：高血压、冠心病、脑卒中或短暂脑缺血发作的明确诊断、治疗记录或阳性的辅助检查结果；当前仍在接受相应治疗。 当前的心、脑血管病证据必须有下列中的一项检查的阳性结果并结合病史可以确诊：眼底检查；TCD；CT；MRI。,王立伟.中国神经精神疾病杂志.2000年第3期,血管性抑郁症组：共42例，其中男性16例，女性26例，平均年龄(59.914.3)岁。 非血管性抑郁症组：共48例，其中男性14例，女性34例，平均年龄为(53.114.1)岁，作为对照组，首次发病前，以及目前均无心、脑血管性疾病的证据。 两组在性别构成、年龄和文化程度方面均无显著性差异(P0.05)。,血管性抑郁症组抑郁症首发年龄为4070岁，平均(53.114.1)岁。非血管性抑郁症组抑郁症首发年龄为1739岁，平均(36.74.2)岁，有显著性差异（P0.05）。,发病情况、病程及症状特点 血管性抑郁症组与非血管性抑郁症组相比，在病程、精神病家族史、精神病性症状、躯体化症状以及精神运动性抑制等方面存在显著性差异（表1）。精神病性症状包括各种幻觉和妄想，躯体化症状指得是食欲、性欲、体重和睡眠障碍。,两组发病情况、病程和症状特点的比较,1 与非血管性抑郁症组比较, 经2检验, P0.05 2 与非血管性抑郁症组比较,，经2检验, P0.01,两组的HAMD总分、因子分和MMSE的比较（XS ）,1 与非血管性抑郁症组比较, 以首发年龄为协变量，经协方差分析, P0.05,抗抑郁药物的治疗反应,血管性抑郁症组的显效率为81.0%（34/42），非血管性抑郁症组的显效率为81.3%（39/48）， (2=0.0013, P0.05)； 血管性抑郁症组的MMSE总分升高(4.80.7)，非血管性抑郁症组升高（4.40.6）（t=1.538，P0.05）。,老年抑郁症的治疗现状,老年抑郁症常有器质性基础，为继发抑郁 往往容易漏诊，或未予治疗 疗效不好 老年患者的抑郁与年轻人的抑郁的发病原因和表现是有差别的 SSRIs等是常用的抗抑郁治疗的药物 针对病因的治疗 ECT,老年抑郁症的治疗问题,“血管性”抑郁症的治疗,抗抑郁治疗 抗血小板治疗 心脑血管病药物（包括中草药） 其他,心脑血管病的抗抑郁治疗 (1),三环类 最好避免使用 去甲替林或许有效 SSRI类 有限的资料显示安全性好但低钠血症和心动过缓。急性心梗 舍曲林安全。中风后抑郁 西酞普兰，特别是对病理性哭泣 MAOI 心动过缓、低血压、心律失常。最好避免使用。马氯贝胺（Moclobemide） 相对安全,心脑血管病的抗抑郁治疗 (2),米安舍林 Mianserin 心血管病时安全，但有骨髓抑制的危险 米氮平 Mirtazepine 资料有限，安全 纳法唑酮 Nefazodone 资料有限，安全 万拉法新 Venlafaxine 高剂量时检测血压。充血性心力衰竭时慎用。有报道引起低钠血症 精神激动剂 Psychostimulants methylphenidate, and dextro-amphetamine 对中风相关的情感淡漠有效,血管病伴发抑郁的电惊厥治疗（ECT）,中风后抑郁恢复率80% （回顾性研究） 危险性高（副作用/作用 比） 难以控制的高血压，颅压增高，室性心律失常，难以控制的充血性心力衰竭，血管瘤 没有随机对照研究（R.C.T）资料,临床特征,对象：“血管性”抑郁症，N=42（cfN=48） 临床定义：抑郁症首次发病前或发病时已存在心、脑血管病的证据 方法：人口学和临床资料的收集，HAMD、MMSE，单一抗抑郁药治疗8周 主要结果：精神病性症状、焦虑躯体化症状和精神运动性抑制，认知功能损害，波动性病程，精神病家族史少，疗效相同 （王立伟等。中国神经精神疾病杂志，2000；26（3）：176-178）,抗抑郁药合用丹参治疗 老年双相抑郁症的双盲对照研究 Danshen Augmentation of Usual Medications in the Treatment of Bipolar Depression in the Elderly,检验丹参对老年双相抑郁症的辅助治疗作用 双盲、随机、安慰剂对照设计 抗抑郁药物丹参 获美国 stanley医学研究院