胰岛素类似物的长期安全性课件

胰岛素类似物的长期安全性 与特殊人群中的应用,主要内容,胰岛素类似物长期安全性 IGF-1受体亲和力 胰岛素抗体 胰岛素类似物在特殊人群中的应用 妊娠妇女 儿童青少年,主要内容,胰岛素类似物长期安全性 IGF-1受体亲和力 胰岛素抗体 胰岛素类似物在特殊人群中的应用 妊娠妇女 儿童青少年,人胰岛素的氨基酸位点,Receptor 1995;5:1-8.,:自身分泌胰岛素的保留氨基酸 :与Insulin受体结合位点氨基酸,胰岛素类似物的氨基酸位点,s,A1,B1,A21,B30,s,s,s,s,s,:自身分泌胰岛素的保留氨基酸 :与Insulin受体结合位点氨基酸,D,Determir,Aspart,Glargine,Lispro,IGF-1受体结合,胰岛素的作用,Insulin,胰岛素 类似物,?,超过生理的 胰岛素浓度,结合胰岛素受体 葡萄糖，蛋白质和脂质的代谢,IGF-1 受体 增殖分化作用,Diabetes 2000;49:999-1005,胰岛素的作用,Insulin,胰岛素 类似物,?,超过生理的 胰岛素浓度,IGF-1受体亲和力和促有丝分裂效应,Diabetes 2000;49:999-1005,人胰岛素,门冬胰岛素,赖脯胰岛素,甘精胰岛素,地特胰岛素,IGF-1受体结合力,促有丝分裂效应 (Saos/B10 cells),100,100,81 9,156 16,641 51,16 1,58 22,66 10,783 13, 11,比率: IGF-1R/IR 亲和力,1,0.9,1.9,7.5,0.9,针对Glargine的相关研究,乳腺癌发生率 小鼠和大鼠中（ in vivo）没有增加 生殖毒性 大鼠和兔中，流产、宫内死亡增加，但认为与低血糖发生相关 视网膜病变 四个为期28-52周的随机多中心研究 其中2个研究发现阳性结果,Diabetes,Obesity and Metabolism, 2006,8, 611-620,Glargine与糖尿病视网膜病变,研究11： 426名T2DM，为期1年的随机对照研究 Glargine vs NPH 研究22： 518名T2DM，为期28周的随机对照研究 Glargine vs NPH,1 Diabetes Care 2000 , 23:11301136 2 Diabetes Care 2001 , 24:631636,Diabetes,Obesity and Metabolism,2006;8:611-620,Glargine与糖尿病视网膜病变,进一步的研究仍需进行,FDA要求评估Glargine在糖尿病视网膜病变进展中的效应 一个5年的随机多中心研究正在进行 Glargine vs. NPH 1000名 T2DM 比较视网膜病变进展的危险性,只有在糖尿病患者中长期的临床研究结果 才能证实这一问题,Diabetes,Obesity and Metabolism,2006;8:611-620,主要内容,胰岛素类似物长期安全性 IGF-1受体亲和力 胰岛素抗体 胰岛素类似物在特殊人群中的应用 妊娠妇女 儿童青少年,胰岛素类似物的氨基酸位点,s,A1,B1,A21,B30,s,s,s,s,s,:自身分泌胰岛素的保留氨基酸 :与Insulin受体结合位点氨基酸,D,Determir,Aspart,Glargine,Lispro,A8与A10 位点参与胰岛素的免疫原性,A8与A10 位点参与胰岛素的免疫原性,World J Gastroentero, 2000; 6(3):371-373,动物胰岛素与人胰岛素的结构区别,诺和锐引起的胰岛素抗体的交叉反应情况,抗体 (% 结合),时间（月）,诺和锐 可溶性人胰岛素 (0.15 U/kg),30,25,15,0,0,3,6,9,12,Diabetes Care,2002 25:876882,*,NS,主要内容,胰岛素类似物长期安全性 IGF-1受体亲和力 胰岛素抗体 胰岛素类似物在特殊人群中的应用 妊娠妇女 儿童青少年,妊娠期间的糖尿病,最常见的情况 T1DM 患者妊娠 T2DM患者妊娠 妊娠糖尿病,糖尿病妊娠存在的问题,胎儿的问题 先天畸形 巨大儿 流产、早产、宫内死亡和死产 新生儿低血糖 母亲的问题 低血糖 先兆子痫 晚期并发症的进展,围产期死亡率,The Australian & New Zealand journal of obstetrics & gynaecology 2005,45:479-483,严重先天畸形,The Australian & New Zealand journal of obstetrics & gynaecology 2005,45:479-483,不同人群妊娠糖尿病的患病率,美国 所有种族 4.0 % 印度苏尼人 14.3 % 美国加利福尼亚 中国人 7.3% 西班牙人 4.2 % 非洲人 1.7 % 非西班牙裔 1.6 % 墨西哥 6.0 % 意大利 2.3 %,澳大利亚墨尔本 澳大利亚裔 4.3% 越南裔 7.8 % 印度裔 15.0 % 非洲裔 9.4 % 中国人 13.9 % 北欧 4.0% 台湾台北 中国人 0.6 % 日本兵库县 3.1 %,King et al. Diabetes Care 1998,妊娠糖尿病的妊娠结局,北京大学第一医院19952004年间所有妊娠糖尿病者 妊娠糖尿病的筛查方法：高危/中危，口服50克葡萄糖负荷试验(GCT)，结果异常则做75克3h OGTT 治疗：饮食治疗3天，如果空腹血糖5.8 mmol/l或餐后血糖6.7 mmol/l 开始胰岛素治疗,Int J Gyn Obst 2006; 94:12-16,主要结果,共20512产次，其中782 GDM (3.2%) 63% 单用饮食控制 37% 饮食控制联合胰岛素治疗 平均年龄30.8岁 生产时平均孕期38.5周 68例出现先兆子痫(8.7%) 血糖控制良好和差： 80.7 % 和 19.3%,Int J Gyn Obst 2006; 94:12-16,母亲和胎儿情况,Int J Gyn Obst 2006; 94:12-16,先天畸形与HbA1c,BMJ 2007 , 334: 742-745,早产与HbA1c,Diabetes Care 2001,24(10):1739-1745,孕10周HbA1c为6.6-7.3%者妊娠期间的HbAlc水平,先兆子痫发生率与妊娠早期HbA1c的关系,HbA1c ( %),Diabetologia 2000,43:1534-1539,先兆子痫发生率%,n = 683,妊娠期间的严重低血糖,278 名1型糖尿病妊娠女性 妊娠前严重低血糖: 0.9 次/人/4个月 见于25 % 女性 孕早期严重低血糖: 2.6次/人 (p0.001) 见于41 %女性 (p0.001) 妊娠期间发生严重低血糖的危险因素: 有严重低血糖史,HbA1c低, 胰岛素剂量大，糖尿病病程长,Diabetes Care 2002, 25:554-559,妊娠对糖尿病的影响,饮食习惯的改变 孕18-28周胰岛素需要量增加 严格血糖控制的重要性增加 重度低血糖风险增加 并发症进展风险增加 肾糖阈降低,诺和锐在妊娠妇女中的应用 随机，多中心，开放，平行组研究,Diabetes Care 2007, 30:771776,研究设计,随机化,分娩,受孕,F-U,筛选与 知情同意,HI/NPH,6 周,V1,V2,V3,V4,V5,V6,VP1,VP2,VP3,VP4 T F-U,随访,12 月,gw 10,12,gw, 妊娠周数; VP1-VP4, 妊娠随访; T, 分娩/结束; F-U, 分娩后随访,24,36,NovoRapid/NPH,最佳血糖控制,妊娠,Diabetes Care 2007, 30:771776,人口统计学资料,Diabetes Care 2007 , 30:771776,相似的血糖控制(HbA1c),0,5.5,6.0,6.5,7.0,7.5,V1,VP1*,VP2,VP3,VP4,FU,HbA1c (%),NovoRapid (均数 SD),人胰岛素(均数 SD),随访,* 仅限筛查后妊娠的妇女,Diabetes Care 2007,30:771776,更平稳的全天血糖谱,5.0,5.5,6.0,6.5,7.0,7.5,8.0,8.5,BB,B90,BL,L90,BD,D90,BE,02:00 h,0,时间点,血浆葡萄糖水平 (mmol/L),NovoRapid (meanSD),HI (meanSD),随访P2时的8点血糖谱,* p 0.05,(n = 322),Diabetes Care 2007,30:771776,VP1*,VP2,VP3,VP4,更好的餐后血糖控制,-1.0,-0.5,0,0.5,1.0,1.5,2.0,Visit,血浆葡萄糖水平 (mmol/L),NovoRapid (meanSD),HI (meanSD),平均餐后血糖增值,* p 0.01,* p 0.05,(n = 322),* 仅限筛查后妊娠的妇女,Adapted from Diabetes Care 2007,30:771776,0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,24h,夜间,发生率 (事件/年),p=0.096 52% 危险性降低,p=0.362 28% 危险性降低,在322例妊娠妇女中, 共有73例患者发生了287次严重低血糖事件 RR=相对危险,NovoRapid,人胰岛素,严重低血糖事件更少,Adapted from Diabetes Care 2007,30:771776,先天性畸形发生率相似,www.AJOG.org; Am J Obstet Gynecol 2007; Sep 29,2800,3000,3200,3400,3600,3800,4000,NovoRapid,HI,出生体重 (克),出生体重的差别: -117g (95% C.I. -253; 19), p=0.09,3438g,3555g,平均出生体重,p=0.09,www.AJOG.org; Am J Obstet Gynecol 2007; Sep 29,早产率降低,0,5,10,15,20,25,30,35,NovoRapid n=138,HI n=134,% 22周后分娩人数,n=28,n=41,p=0.053,早产: 在37周前分娩,www.AJOG.org; Am J Obstet Gynecol 2007; Sep 29,0,10,20,30,40,50,治疗组,未治疗组,% 活产,NovoRapid,人胰岛素,新生儿低血糖,血浆葡萄糖 2.6 mmol/L,n=8,n=12,n=46,n=52,Adapted from Am J Obstet Gynecol 2007; Sep 29,母亲交叉反应胰岛素抗体(%) 随访 1 (基线),0,10,20,30,40,50,60,70,0,10,20,30,40,50,60,70,随访 P4 母亲交叉反应胰岛素抗体 (%),NovoRapid (n = 30),人胰岛素 (n = 23),母亲交叉反应抗体无增加,0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,50,0,10,20,30,40,50,60,70,母体交叉反应胰岛素抗体 (%) 随访 P4,随访 T 脐血交叉反应胰岛素抗体 (%),交叉反应抗体在母婴的潜在传递,NovoRapid (n = 33),人胰岛素 (n = 27),母体与脐血抗体水平之间的关系,脐血胰岛素水平,脐血胰岛素水平 (不包括3个 1000 pmol/L),治疗组,0,100,200,300,400,500,600,700,800,胰岛素 (pmol/L),水平:,IAsp,IAsp,NovoRapid (n = 14),HI (n = 16),NovoRapid (n = 12),HI,HI,均值,HI (n = 14),0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,无变化,进展,改善,% 患者,NovoRapid,人胰岛素,糖尿病视网膜病变的变化,n=93,n=94,n=9,n=9,n=4,n=4,眼底镜或眼底照相所见V1 t至 VP4变化,14个中心97名妊娠或者准备妊娠的T1DM妇女 随机选用诺和锐或者人胰岛素作为餐时胰岛素，并以NPH作为基础胰岛素 在基线及妊娠36周时测定胰岛素抗体 脐血样本用于测定胰岛素抗体和血清胰岛素,门冬胰岛素在妊娠妇女中的应用 胰岛素抗体,Date on file, EASD 2007,诺和锐在T1DM妊娠妇女中 不增加胰岛素抗体,数据为中位数和范围，结果表示为：结合放射性的百分比,Date on file, EASD 2007,分娩时脐血胰岛素水平,数据为中位数和范围,没有证据支持诺和锐可以经过胎盘屏障,Date on file, EASD 2007,主要内容,胰岛素类似物长期安全性 IGF-1受体亲和力 胰岛素抗体 胰岛素类似物在特殊人群中的应用 妊娠妇女 儿童青少年,Incidence of type 1 diabetes,DIAMOND project group. Diabet Med 2006;23:857866,Finland,Sardinia,Sweden,UK,Canada,Norway,Denmark,USA,Australia,Germany,Spain,Portugal,Italy,France,Brazil,Russia,Argentina,Chile,Japan,South Korea,Peru,10,20,30,Incidence (per 100,000/year),0,Increasing frequency of type 2 diabetes in children,J Pediatr 2005;146:693700,0,10,20,30,40,50,60,70,80,Japan, Tokyo,Montana, Wyoming,Taiwan, Taipei,NY, NY,South Carolina,Ventura, CA,New Zealand,Cincinnati, OH,Florida,Thailand, Bangkok,Philadelphia,United Arab Emirates,Singapore,Australia,San Diego, CA,Hong Kong,Argentina, Buenos Aires,India,China, Shanghai,France,Austria,Sweden,Reported % of newly diagnosed diabetes patients with type 2 diabetes mellitus who are children or adolescents,儿童糖尿病的不同,活动不规律 进食不规律 夜间睡眠时间长 注射部位范围小 对胰岛素敏感 经常发生感染性疾病,Intensified insulin therapy gold standard of therapy also in paediatric diabetes,Regular insulin,NPH-insulin/long-acting analogue,Short-acting insulin analogue,Meal,0.00 6.00 12.00 18.00 22.00,Time of day,0.00 6.00 12.00 18.00 22.00,Time of day,long-acting analogue,餐前、餐后应用诺和锐临床研究,试验目的：在儿童和青少年T1DM中比较餐前、餐后应用诺和锐的血糖控制情况 试验设计： 多中心，开放，随机，两阶段，6周，交叉研究,随机分组,交叉试验,停止试验,第一阶段,第二阶段,0,6,12,14,（周）,餐前,餐后,餐前,餐后,Diabetes Care. 2003;26(8):2359-2364.,1200,n=76,患者一般资料,1200,Diabetes Care. 2003;26(8):2359-2364.,餐前诺和锐,*,p = 0.016,0,2,4,6,8,10,12,早餐,早餐+120,午餐,午餐+ 120,晚餐,晚餐 + 120,睡前,平均血糖浓度 (mmol/l),(+ 120即餐后120分钟）,n = 76,餐前、餐后应用诺和锐 - 均有良好的血糖谱,Diabetes Care. 2003;26(8):2359-2364.,NS,0.3,0.1, HbA1c (%),451 ( 1 ),餐后 诺和锐,NS,544 ( 2 ),低血糖事件 (重度),餐前 诺和锐,餐前、餐后注射 -血糖控制情况相似,Diabetes Care. 2003;26(8):2359-2364.,P,研究结论,在儿童和青少年患者中餐前和餐后注射诺和锐同样安全有效 餐后注射诺和锐低血糖风险并未增加 餐后注射诺和锐的益处有: 增加了就餐的灵活性 便于根据进餐量调整胰岛素剂量,Diabetes Care. 2003;26(8):2359-64.,1200,诺和锐 在26岁儿童中的应用,背景 儿童T1DM患者进餐不规律，对进餐情况缺少预见性，餐前胰岛素注射存在一定的局限性 餐后注射为根据进餐量调整胰岛素剂量提供了方便 目的 该研究比较了儿童T1DM患者餐前或餐后注射诺和锐和餐前注射人胰岛素的安全性和有效性，两组患者均联合NPH。,Pediatr Diabetes. 2007;8(5):278-85.,1415,试验设计,多中心，随机，开放，12周交叉研究 26名2.4-6.9岁的儿童 1型糖尿病病程 1 年 以前用HI 和/或胰岛素类似物治疗 6 months NovoRapid 开始进餐后30分钟内注射，亦可餐前即刻注射 HI 餐前30分钟注射 基础胰岛素应用 NPH,1415,Pediatr Diabetes. 2007;8(5):278-85.,研究设计,2,6,12,14,18,24,2,3,4,5,6,7,8,1,Week,Visit,Period 1,Period 2,Screening,Randomisation,Crossover,End of