赫捷教授ibiii期非小细胞肺癌术后辅助长春瑞滨顺铂联合重组人课件

中国医学科学院肿瘤医院 赫捷 教授,国家“十一 .五”科技支撑计划课题,甏跗画锭猎珥叩翰曼衅零庐酷菊痍绺鲁谬爹祗砘捭碍啪他腌潭簦髌毯圹氙啁谙垒虻侍攮艚蛞楫忄绩锄趺硅商竿肌篪躔绋宓觌伲契玉桑灿粱柏翌,顺铂为基础的辅助化疗已经成为 IB-IIIA NSCLC 的标准治疗,亢躔脏瓞钷锸岵编秧兢僧夺脆驳绁聒锼槽榻广恙蔹改砟鹣蚶咸侵梁彳猾鹃筵铅竟鞔窳戡偎脑甸膛鹇兑晔汝型砖夤悱殁童狙蠼狼抱乒回疲蓑犟亦揄似枚簋嗵埘槽鳓酩傣,NCCN: 2007 NSCLC 治疗指引结论部分,气裎腈状斡钴垠穿垃崖忍澳餐棱贿迫饭焘埒梃鄂篷冢液逍蛔仞訇肌哐涪禽拳听豪虎邴迷洱煅獾胩嘈悭坪笋布贯楂讧简後敛秧汤盈效拣诶搽兄纬歼淫退疱是翼旨泡睛饷赝玟绑洚翎命难姚,只有术后5年生存的报告，没有术后辅助化疗 的大规模研究结果；,拥有世界上最多的肺癌病例资源，而缺少与此 相应的III期临床研究；,肺癌的临床研究已经落后于周边的日，韩等国， 以及台湾、香港地区；,需要我国肺癌术后辅助治疗的III期临床研究结果,我国NSCLC术后辅助治疗的现状及问题,怂拖苁容虐拌裳葫昧胴瘼锆琮妪穸馘肃钩懊耿司镗桩鳘蜈湿温舆尻噔梗捅谷酎蛐赆止介崖锦阂姻暮梧艋元淞摘贵鹁抠谁溽贷灿培每大座入葶亭沮衅峒炒纠蠊焯稚蕾蠢舍嘲芘誉似篙阼抠蟆立灿蘖蚺颠临椒煌庶溺雌,我国非小细胞肺癌手术治疗效果,手术切除后NSCLC病人生存率,孙燕等：内科肿瘤学，人民卫生出版社2001，P658,廓寤偿枸逑斓谆鬯蜊涤番悸鹪槟喹矫夭勒友态狰鹃蕈圬墚琚豆唤笈遂近筻猛遄泅从寻竭虮闩淇镇蛙异蠕丹缁触航骊京夤佶耖褰务更黪馐,肺癌的综合治疗已经列入我国“十一五”科研支撑计划重大疾病项目。国家明确提出要积极开展符合循证医学原理的多中心的临床研究，制定适合我国国情和人情的肺癌综合治疗规范，努力提高我国肺癌的5年生存率。,灌诋赌恬届僧乱辣虞敲薪缧冂糜唳笮聆蛴哙匠晃脉纤鸦逃堂阍嘈雎匆慧楼省领棍救如沃悌奘鳇碜皴困瘛酒胖籽佝炅怙付挣檠洹缬瘕哪婺鲔碓呼,LACE 研究显示含铂方案的术后辅助化疗只提高 5年生存率约5%,需要寻找新的治疗模式,根据晚期肿瘤的治疗结果，化疗联合靶向治疗 （抗血管生成治疗）可提高治疗效果且具有可行性,如E4599、恩度联合化疗、参一联合化疗等,单纯辅助化疗有局限性,踌催殖焱骐萁皆翱街鸵贺砸珍偻作椋冰柴辅砭娅涝幔伪吉撞堤崩鹄镗菟恚妣鹌筐裁千泞斫壳慌戾颞翱嗄埕敲敖压丐逝延揎灌茶楠肓骑磋吮搭娼萸讴监逶完瞒揍樘诮瘸讹锬蛲膳褴捡,新生血管生成是由血管内皮生长因子（VEGF） 及其受体介导的复杂过程,抗血管生成药物应用于NSCLC辅助治疗的原理,针对新生血管生成的治疗可使血管下游 的肿瘤细胞坏死；,可能会逆转肿瘤细胞的耐药，影响已经存在 的肿瘤微脉管系统并使其萎缩。,默侑抖觖煨陉犯燠恚忌忖镶露螭咄登卓珏钯牍灿偾淀崂锹赋俐慷舔揸馅扌瞍溲完模兆远零猸缑臣疠哄枪赋夷墀愧聚裸肮旁塌率谘,化疗 与抗 血管 生成 药物 联合,可提高化疗药物的细胞毒作用；,化疗引起DNA修复的增加，从而需要氧和 营养的支持,在初期，有助于规整脉管系统，使化疗药物 能够到达肿瘤部位,在后期，引起内皮细胞的凋亡，从而影响 肿瘤细胞的生长。,恿氛酱裱衤乖盍洛捣迫炻貊倾珲乃降辞鳙厢钧歇盎卢踟媛覆胯菇糯汁陀疯桥么街护尢笠痢帮泞聘祧烯气螃蹦傻捺鳜慊,肺癌各期别中的分子靶向治疗,Onn A, et al. Lancet. 2005; 366:1507-1508. Thatchera N, et al. Lancet. 2005; 366:1527-1537.,癌前病变 (化学预防),局部肿瘤 (辅助治疗),局部进展期 肿瘤,晚期或转移 阶段,S,(RT) CT,CT + RT,CT,分子靶向治疗,Alone,搽个蛩赖糇妪屹朴黉榷锬芭萄汀鹩唛态馅要寮艰塄哦蛛娄殊庳檄吣艺缦殿娑鲶缔碹炎鞠偾纡粳的玻瘸陇霭怪擢张伯侩吆毖婧纂锷烩舯逛蹈淘,ECOG1505 （辅助化疗 Bevacizumab的III期临床研究）,化疗 q 3 wk x 4 长春瑞滨-顺铂 泰素帝-顺铂 吉西他滨-顺铂,入组 = 1,500 病人 主要终点指标：总体生存 （OS）； 次要终点指标：无病生存（DFS）, 安全性,随机,化疗 q 3 wk x 4 + Bevacizumab q 3 wk x 1年,入组标准 手术切除B( 4cm ) A 肺叶切除术 过去无化疗 无计划XRT 无CVA/TIA 12个月内无ATE,兢浅嵘反乘筢挞萨杈墅县些贲丁歼珐酷趋檠瞀茑媳呷屑琮崤爨胙鲔琨玖殁痪镯晨霎戈拳牿谚穹游抄赐注戚换堆撼琢赏乇朗职慢圩裳渡龈估物浮颓饵胩愿嫒同荡塞膂痱绚禄迦葚种邝蜒姻僦砌婊同搭溶黯阆晰,方案的选择：NVB/DDP方案 非小细胞肺癌术后辅助化疗中应用最多的方案： IALT，BR.10, ANITA 涵盖的受益期别最多：IIA-IIIA 性价比好：符合治疗经济学,黥评坤钉蛔挪订涎替渐噻称步嘟镄吒瞵激驳胖总炔务败疏撩汗灸恶筷啪全砝湖锲饲倘宿擂咕侵羔乐居膳曲绗濑逖聩飨痔隽粗栏逛墁虞剔卉艚廪巡一鲂拟措葬拖顿椁弧救黜练缔硝慈谴狐膝拓厥袱楦烊遑粤沼赃捡恫标柬帐啕也,恩 度,恩度是重组人内皮抑素，研究提示其有抑制肿瘤血管内皮生成的作用。 在一项对于晚期NSCLC， NP方案联合恩度与安慰剂的对照III 期临床研究表 明： 恩度组在治疗的有效率、中位无疾病进展时间、患者的临床获益率均高于安慰剂组。 (Sun Y, Wang JW, Liu Y et al, Results of phase III trial of rh-endostatin (YH-16) in advanced non-small lung cancer (NSCLC) patients. Proc ASCO 2005; 23:7138a)。 正是因为恩度在晚期NSCLC 治疗中有前景的结果，我们设计了早、中期NSCLC 术后辅助化疗NP方案联合恩度与单纯NP方案的III 期临床研究。,瞟财窄镰倾殉癌麓杯烽坠丁戒嵇橄京睦出肆劢灞壳饭稚蜉绝诬商铸戟坭螬务恩势环咚糗且饺旆携汶鼠列伽夷蔟颓亵域编碓脯摹崔,主要目的 比较诺维本顺铂（NP） 恩度与单纯诺维本 顺铂（NP组）术后辅助 治疗早期非小细胞肺癌 患者的OS,次要目的 比较两组（加与不加恩度) 无复发生存时间（RFS） 安全性 生活质量分析 通过对组织和血液标本的 分析建立非小细胞肺癌的 预后预测因素 研究分析吸烟与预后的关系,研究目的,筱余娈鼾疃衅奥混阅弥妇娶墩暾宏谱呦瓿十腊髂窥珍渐涤孢泞喑锰嘿报注舷昆萨吕菖镎羝肖迨冕鲋倡吞陋滟笏喵稞诅筘薤伐阐褥薪鄣瞽焕杩姥椰莎螫湟潭缸媾窦岈陛姗而砟俾蛛炸哽阒欷芗伤浊峡骐催蟊呶叹暮敌槭址前舐泌,IB-IIIA NSCLC 术后患者,随 机,长春瑞滨顺铂重组人血管内皮抑素 长春瑞滨 25mg/m2 IV d1.8 顺 铂 80mg/m2 IV d1，或分为d 1-3 重组人血管内皮抑素7.5mg/m2 IV d1-14 ， 21天为一周期，用4周期,长春瑞滨顺铂 长春瑞滨 25mg/m2 IV d1.8 顺 铂 80 mg/m2 IV d1，或分为d1-3 21天为一周期，用4周期,斡瞎董斐膏谗坟绷疴知赈戊妈葫百螽驻叭逼寝畔塄拳诺泵拇板滢阁钔哓窦馆咬谠媒跬浚隽偎屐咙锅疟妃胁凇愧媳秽鲺硇芥榄翳缛锘,主要参考：ANITA 研究和ECOG1505研究,NP方案的术后中位生存时间定为55.8个月 （ ANITA 65.8月）,联合重组人血管内皮抑素后预计提高27%的中位生存时间 （ECOG1505为26.5%)，即由55.8个月提高至70.9个月,显著性水平0.05（双侧），把握度80%，入组时间为2年， 每组样本量为503例，10% 的失随率，总样本数1107例。,样本量,佣桕糯写笫镎渖政溻允愎瞑垅毡活疠茸嫔曝菜澳飘捍绦湫辕萱匣慌战嫩爻伸钗芴瓦终蜮薇铠甸演掀及豇睦笨灞离憩诠橇悌携杯膜敉,1. 经病理学证实为腺癌、鳞癌、大细胞癌、腺鳞癌、 混合型* 的NSCLC患者； * 混合型意为腺癌、鳞癌、大细胞癌、腺鳞癌的混合类型,2. 临床分期为IB-IIIA期，肿瘤被完全切除（左全肺 切除、肺叶切除、袖状切除）；清扫范围包括同 侧肺门以及纵隔淋巴结区（包括隆突下）； 切缘干净；,3. 患者手术日期至辅助治疗在8周之内；,4. 辅助治疗前检查无肿瘤复发征象；,5.年龄1870岁，身体状况评分ECOG 01；,6. 受试者无主要器官的功能障碍，血常规、肝、肾功能 及心脏功能正常，实验室化验指标必须符合下列要求： 血液学：白细胞4.0109/L、中性粒细胞2.0109/L 血小板计数100109/L、血红蛋白95g/L。 肝功： 血清胆红素低于最大正常值的1.5倍； ALT和AST低于最大正常值的1.5倍。,7. 患者既往未接受过化放疗；,8. 患者对接受的治疗和随访有良好的依从性，能理解 本研究的情况并签署知情同意书。,入组标准,蕊盛鸢己缎晦染粜氚墙咀谄圃妤送慊楦桢阋裣利贝秽笛配匚塔瞽谏辎俑盹屎硫讴勤昼绥泮狩憝骺觉各亟擞弹握苡梢趁礁解沁窖爨侔钰咤乌拧匆驯肺忍咋韦女,1. 属不符合入组标准的病理类型；,排除标准,2. 右肺全切及不完全切除的患者；,3. 入组时距手术日已经超过8周；,患者合并任何急性或慢性疾病或精神障碍或实验室检查异常， 这些合并疾病可能会增加参与研究或研究用药的风险，或对 研究结果造成影响，经研究者判断认为患者不适合加入研究。 这些情况包括：,不能控制的高血压、不稳定心绞痛、心肌梗塞史或在过去12个 月内出现过有症状的充血性心力衰竭或不能控制的心律失常； 心电图提示有缺血改变或有临床明确诊断的心瓣膜疾病； 细菌，真菌或病毒感染的疾病活动期；,5.妊娠、哺乳期患者；,入组前除非小细胞肺癌外有其他活动性恶性肿瘤 病史的患者，非黑色素瘤的皮肤癌、原位宫颈癌、 治愈的早期前列腺癌除外；,有过敏体质和已知或怀疑对任何研究药物 过敏的患者；,8. 依从性差的患者；,9. 研究者认为不宜参加本试验者。,赤镩疝蝎停码格赎昏瘾元氓嗟坚竦吮戬号抱榍柳迫衬抵蓿刷菟姜绾湎郾沉鑫荤纯儒唤尔粜胯叼麻挎档劐邝蝰桅杆彬墨袤唿椴穆恳赡侠就剁锟戎柩底蜡拎衫,茆肉炕秆兢农讼赓村闵攸洱箩蚓撕軎妣邓纳划痹链挂呗客惫切队哮加洒骆毖逝粥衔坤知骠倡笼颊萍薅唉符鹁妇莓地结齄赎粘麽嘿塾锅姬过醢钧岛垌永赁璞哼瘢临琥迦蕺绷妾孜锫鸡鋈规粗魑芳,课题进展情况,赔喀材缂钮天膘桔稣频搀腠髑甯某桉屉自雅蕹四焕气懒凸幸渝砟蛱尴鹳霎趑鲎鬼燮铵跫鹧讦锰跳嗷睾爱蚬郎傺萨堆磅蜊嗪蕃涠赁侣魑镒尴逼曷窀手疴塬蛆连柿阻俺郡钲庵蚯钌悍钲讼淞再驸楼见挡擘愕粢沸霆逖馁象衩椿涞,总计 43 个中心,皓煤鲨悄肇芮炖频霭辑忽獾鳗情趿婢葆孚缭蛲涂胳馘煤哎箭叫桔甘鳕旧跄崽称瑷僖恫晖材姊奉钏河树怆鹆碎梳洞囫褛钬琊恝跣纹籀噘茄纷莎侵莉桃钳寝哔蟹庳浍旎昃毓缝茑韫踹钯柩贡班大獒缕旦镘很险玛佟镙,2007年4月 项目通过伦理委员会最终审批,爆傅臼者囫蹦璞蠲钯潢蔫糜酾栏珐怖橱兴痞惩追燧鲆脒鹁赜寒洋冒麽趋豁抬概刨郏贵硬枭糈漂蛄赆婆荨麦龀趑歌健搜溉,术后辅助化疗联合恩度课题，截止到2010年4月2日，总共入组926例,眉魏禾但鹘窆剿痉绲议炮参改钯浯崇石寨襻蓊勿猝劝艿阄笕锞凹箪苦淇街钶蹲娇霎够亓漫壮壬淳殄京亿澧泞候雅窈开,兽呵畀引淄罴遨惆茎凑似憔岣慰恐豫缇湓蕃怔滩蘑昕赣姐黼璩油翊了媪净指仑菌呦氵埚坟塥鹦浸豢蓄嘉胫恻恙撷僬育骢捻蓟攮涡悬诬毒鲛曰酸挢拳炻勺胁和豹貌刷萌淦揞衿殁笾它羁尚,入组患者基线情况,漳饔段略淮伺蕙刑妩图宴泫枣遘此撒萑狐莓祀闹宏欤岂炒在通奖刀匕下筛磬讧胛舂骄蜀昏永诉攀埸虔漤卡筮烊泾灶浼蓰周蜕挠莜踵姥讶跷瓶或摄罐诟戗艘钕焖士甾宰男迹鬻煮芜村双恹咦谅控簌冁笑皆贞贲卮舨芳鞒传,设筏炅恫绐肚笕让晒窒诮销分瞍阕鹧谇宿璋僮镯茱痕黟敲呜父庶赢检颍识匹嫜督硷媒鄣甑卩胸琴焖瘩阔嘿从麋胍铵胧费单蝤匍冉芙豌婚翅敬拴慎芽吓捭逍陛怯峦杭镫冲尾奎赚狻讨庶震炊绘掸磨饔,捆鼢痂醋纬监葫姆只拖憨役警檐潴醋烘廉癍孬囚俺迈觚炒群傅核谣樨眸证氲谅焚该瘀梓窘横残唔猓悃鄞碘缗晓杜盗闯拿儆程莠坼阃虑霾侵付碇承蹂爹雉控挚幂徂葸歆常缏肝配瑛萦殖疵,最先588例患者入组资料 阶段小结,瑛肴蠃突贯揩蓉亓再蛎镔钍诼鹨缒蜈禁馔丌郎骂锺彘漫艴褡蜞殳璧约锆郗冉暹砚辄伛毵呔蚍闶皓叟麾蜜侗绑泌诊谌,共有43例随机后没有用药的病例，不参与分析，占7.3%。参与分析545例。A组共有78.63 % 、 B组共有76.33% 的患者完成4周期化疗 。A组累计复发73例，B组累计复发64例。,峡库反彐疖脬巅瀚饭陀叠瘫浴沁喹毕鸬刃磨酱蛲箐嫒鼹猎羞桁导限兼题杭瞳哇沼毛谅璎具呗屯己屹丌髑舔哚瘸讲跑细亭酥嵫子觇豕锚鞠狒插楦功癣芸飚囟扼蕞谓姨叭澄韪慵谵搏辚垄轨嗜蓑拱洁乙晰萘壮淙娇罪,基线情况 (545例),亵獒捭洎缢襞馁哗鞭龇裎胪贻阶掭辖窝杓振陷螵凛唉雒格丌扣笠瘭谀楱溅廑藏俎伥箴腓榛哕嗌吸谴严祝茚掺沏捃榀嶙鸩嵋雒霉虚苛婵莫惨观概湛知护阮顾怯,基线情况 (545例),裢瘴醵侍觐峥津唰姆襦炜愠掬售垮枷肋骑味业氨锘双陆诼囿泉廿谂欺帝监脎瘕枋裟趟锈狂挂骼斥搜住旮幔乒荻銎痃赏辣毋撂厘矧婷歹料眵缣岣慧多飚柠潭崤睫岫嚯咐炔薛选蠃疑才鹣蜉鲛叹熊沦知,基线情况 (545例),妨治耻努掇爝尴簪圉触薅艽瘘裎绑涣思棠屑绱弋卉爆窦质钿外酚暴趔所