进展期胃癌新辅助课件

进展期胃癌新辅助化疗的研究进展,我国胃癌发病现状,2008年美国国立综合癌症网络(NCCN)胃癌临床实践指南(中国版)显示：中国胃癌人口调整死亡率为男性40810万，女性18.610万，且多数患者就诊时已处于进展期，早期胃癌比例不足10 陈凛，李涛进展期胃癌外科治疗的相关问题与思考.中华胃肠外科杂志，2007，10(5)：413-415,胃癌手术治疗效果,根治性手术仍是胃癌治疗的主要手段， 实际仅限病变较早的期胃癌，术后5年生存率为85%-95%，而进展期胃癌术后5年生存率一般在30%-50%，多不超过60%。 Persiani R，DUgo D，Rausei S，et al.Prognostic indicators in locally advanced gastric cancer(LAGC)treated with preoperative chemotherapy And D2-gastrectomy J. .J Surg Oncol，2005，89 (4):227-236.,目前胃癌治疗模式,提高手术技术和扩大淋巴结清扫范围并未显著提高患者术后5年生存率。胃癌与其他实体瘤一样，均是病灶在器官局部却有扩散、转移行为的全身性疾病，单独手术疗效有限，必须综合治疗。,胃癌治疗模式转变,随着人们对肿瘤生物学行为认识的提高。胃癌的治疗模式从单一的手术进入以围手术期治疗加规范化手术的新的治疗模式，围手术期化疗起辅助治疗作用，但对于局部进展转移期胃癌，化疗却发挥着重要作用。国内外众多学者对如何改善胃癌患者预后作了大量探索和研究，新辅助化疗是较为有效的方法之一。 Ajani JA，Mansfield PF，Janjan N，et aL Multi-institutional trial of preopcratlve chemoradiotherapy in patients with potentially respactable gastric carcinonmJ Clin Oncol，2004，22(14)：2774,新辅助化疗的概念,新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy，NACT)最早由Frei提出，作为综合治疗的一部分，主要应用于头颈部癌、骨肿瘤、乳腺癌等实体肿瘤，指在恶性肿瘤局部治疗(手术或放疗)前给予的全身性化疗，又称为起始化疗，以示有别于术后辅助化疗。 Frei E 3rdClinical cancer research：an embattled speciesJ Cancer，1982，50(10)：1979-1992,胃癌新辅助化疗,胃癌的新辅助化疗是由Wilke等于1989年首先报道，此后随着各种新辅助化疗措施以及非细胞毒性药物治疗等的探索和应用，新辅助化疗作为综合治疗的一种方法受到越来越多的关注，并已成为改善患者预后的重要方法之一。 Wilke H，Preusser P，Fink U，et a1Preoperative chemotherapy in locally advanced and nonresectable gastric cancer：a phase study with etoposide，doxorubicin，and cisplatinJJ Clin Oncol，1989，7 (9)：13181326,新辅助化疗的理论基础,肿瘤生长初期大部分细胞处于分裂状态，随着肿瘤体积的增大，大部分肿瘤细胞停止活动处于休止状态，这种生长方式被称为Gompertzian模式。,新辅助化疗的理论基础,在临床上发现肿瘤时，肿瘤通常处于低生长状态，此时对细胞周期特异性药物的敏感性低。根据周期非特异性药物对癌细胞呈对数杀灭的一级动力学原理，往往一次性大剂量给药。杀伤大批癌细胞后诱使G0期细胞进入增殖期，这时肿瘤细胞对周期特异性药物的敏感性就大大增高。因此，在切除肿瘤原发灶前即给予化疗药物对微小转移癌灶治疗敏感、有效，从而减少术后转移、复发可能，同时对原发灶也有杀伤作用 席林青，张晓东胃癌根治术后早期经皮腹腔置管腔内化疗J中国综合临床，2007，23(8)：760-761,新辅助化疗的理论结果,从理论上说，通过术前化疗可以不同程度地缩小肿瘤体积，减轻肿瘤负荷，降低肿瘤临床分期，提高手术根治切除率及改善治疗效果。,胃癌新辅助化疗病例的选择,术前很难观察到所有转移的淋巴结，有些部位的淋巴结在CT上根本无法显现。Fukuya等在CT上观察胃癌转移淋巴结，发现平均每例仅能够检出4枚淋巴结。按此结果，术前以CT上所发现的淋巴结个数分期，多数进展期胃癌只能诊断为N0或N1，很少会有N2、N3的病例。 Fukuya T，Honda H，Hayashi T，et a1Lymphnode metastases：efficacy for detection with helical CT in patients with gastric cancerJRadiology，1995；197(3)：705711,胃癌新辅助化疗病例的选择,李国立等在进行新辅助化疗前以分组定位法评估胃癌淋巴结转移程度，在CT上通过辨认胃周各重要血管等解剖结构，以转移淋巴结所在位置确定淋巴结转移程度，如胃小弯侧出现转移淋巴结则诊断为N1，胃左动脉、腹腔周围出现转移淋巴结即为N2等。以部位确定转移程度可能比较适合治疗前的临床诊断。局部进展期胃癌，侵犯胃壁深度为T3或T4，预计手术切除困难或达不到R0切除的患者，可考虑行新辅助化疗。 李国立，郑玲，刘福坤，等胃癌淋巴结转移的CT分组定位诊断法J外科理论与实践，2003；8(3)：226-228，239,新辅助化疗的疗效评价,观察对生存率的影响是评价新辅助化疗效果无可争议的指标，但观察生存率相关指标所需周期太长，对临床及时总结积累经验和更正治疗方案不利，所以影像学、组织学等评价是便捷、直接的客观指标。其中CT简便，经济实用，可以观察肿瘤及转移淋巴结的横断面，计算治疗前、后肿瘤大小的变化，是评价治疗效果最常用的方法。,新辅助化疗的疗效评价,目前对疗效的评价常用的标准有实体瘤反应评价(response evaluation criteria in solid tumor，RECIST)标准和日本胃癌处理规约中对放化疗效果评价标准。,新辅助化疗的疗效评价 （RECIST标准）,RECIST标准是2000年西方多个肿瘤研究工作组在1979年WHO评价标准的基础上制定的，计算治疗前、后所有可测量的病灶长径并进行比较，病变完全消失，持续4周以上为完全缓解(complete response，CR)；缩小30以上，持续4周以上为部分缓解(partial response，PR)；增加20以上为病变进展(progressive disease，PD)；达不到PR和PD的标准者为稳定(stable disease，SD。 Eisenhauer EA，Therasse P，Bogaerts J，et a1New response evaluation criteria in solid tumours：revised RECIST guideline(version 11)JEur J Cancer，2009；45(2)：228247。,新辅助化疗的疗效评价 日本胃癌处理规约,日本胃癌处理规约中的方法则是测量肿瘤最大直径及与最大直径垂直相交的肿瘤最长径，计算两径的乘积，再分别计算治疗前、后该乘积的差与治疗前该乘积之比为肿瘤的缩小率。肿瘤完全消失为CR；缩小率超过50者为PR；缩小率不足50者为无变化(no change，NC)；肿瘤继续增大者为PD。 日本胃癌研究会胃癌规约M第13版东京：金原出版社，1999：1821,新辅助化疗的疗效分级,UICC以及RECIST标准中都无组织病理学反应评价方法，临床上常用日本胃癌处理规约中病理学观察方法从组织学上评价疗效：Grade 3(重度：癌组织完全坏死，消失)，Grade 2(中度：癌组织坏死等变化超过23)，Grade 1(轻度：癌组织坏死等变化不足23)，Grade 0(无效：癌组织无坏死等变化)。 日本胃癌研究会胃癌规约M第13版东京：金原出版社，1999：1821。,胃癌新辅助化疗药物选择,迄今为止，仅有英国的MAGIC和法国的FNLCC两项大型多中心随机对照试验，方案分别为ECF和FP，尚缺乏各类新型化疗药物用于进展期胃癌术前化疗的高证据级别的研究。对胃癌的化疗方案尚无公认的“金标准”， NCCN的胃癌临床实践指南虽有一定参考价值，但对如何延长患者存活期、提高生活质量仍缺乏规范。新辅助化疗方案多源自胃癌治疗的经验。,胃癌新辅助化疗药物选择,2006年7月，新英格兰一下杂志发表了由英国医学研究委员会(UK Medical Research Council)进行的一项期随机试验临床肿瘤学会辅助性胃癌全身化疗(Medical Research Council adjuvant gastric infusional chemotherapy，MAGIC)的最终结果，术前和术后各3个疗程的表柔比星、顺铂、5-FU(ECF方案)，其中表柔比星50mgm2第l天，顺铂60mgm2第l天持续静脉泵入5-FU。每天200mgm2，3周为一个疗程。ECF方案的选择基于与FAMTX方案在反应率和中位总生存期比较中得出，ECF方案反应率为45，FAMTX方案为21(P0001)，ECF方案也比FAMTX方案有所改善(34度中性粒细胞下降为36比58) Cunningham D，Allum WH，Stenning SP，et a1Perioperative chemotherapy versus surgery alone for resectable gastroesophageal cancerJN Engl J Med，2006，355(I)：11-20,胃癌新辅助化疗药物选择,一项荟萃分析显示顺铂、5-FU加蒽环类抗生素可提高进展期胃癌的生存期。 Wagner AD，Grothe W，Haerting J，et a1Chemotherapy in advanced gastric cancer： a systematic review and meta-analysis based on aggregate dataJJ Clin Oncol，2006，24(18)：2903-2909，,胃癌新辅助化疗药物选择,Brenner等报道一项局部进展期胃癌新辅助化疗的期临床试验结果，术前应用2个疗程的顺铂和5-FU【顺铂20mgm2静脉滴注(静滴)2h，5-FUl000mgm2持续24h静脉注入，第l-5天，每4周重复】，然后行手术治疗，术后行3个疗程的氟尿苷(1000mgm2)和四氢叶酸(240mgm2)静滴，第l一3天，每2周重复。共有38例患者入组，随访43个月，15例患者仍存活(中位生存期为303个月)，显示了良好的前景。 BrennerB，Shah MA，Karpeh MS，et a1A phase II trial of neoadjuvant cisplatin-fluorouracil followed by postoperative intraperitoneal floxuridine-leucovorin in patients with locally advanced gastric cancerJAnn Oncol，2006，17（9)：1404-1411,胃癌新辅助化疗药物选择,来自英国的期试验REAL-2(capecitabine and oxaliplatin for advanced esophagogastric cancer)评估了ECF方案中是否可用奥沙利铂替代顺铂，卡培他滨替代5-FU。l002例有转移的胃食管癌患者随机应用4个方案：ECF、ECX(表柔比星50mgm2第l天，顺铂60mgm2 第l天，每3周1次静滴，卡培他滨625mgm2，2次d，全程持续服用)、EOF(表柔比星50mgm2， 第l天，奥沙利铂130mgm2第l天。每3周1次静滴，5-FU每天200mgm2，全程持续静脉泵入)和EOX(表柔比星50mgm2第l天，奥沙利铂130mgm2第l天，每3周1次静滴。卡培他滨625mgm2， 2次d，全程持续服用)。结果证实卡培他滨和奥沙利铂在1年生存率方面与5-FU和顺铂效果相似(HR分别为086和092，95可信区间为08一099和0.8一11)。对于意向治疗(intent-to-treat ITT)人群亚组分析中。与ECF组(377)相比，EOX组(468)无论在中位生存率或1年生存率方面均更好(P=002)。 Cunningham D，Rao S，Starling N，et a1Randomised multicentre phasestudy comparing capecitabine with fluorouracil and oxaliplatin with cisplatin in patients with advanced oesophagogastric(OG)cancer：the REAL 2 trialJJ Clin Oncol，2006，24(18S)：LBA4017,胃癌新辅助化疗药物选择,2006年，Pinto等的一项期临床试验(FOLCETUX study)，使用了西妥昔单抗加FOLFIRI方案治疗不可切除的进展期胃癌或胃食管腺癌，其客观有效率(ORR)达到了441，而疾病控制率(DCR)达到了912，显示了良好的应用前景。 Pinto C，Di Fabio F，Siena S，et a1Phase II study of cetuximab in combination with FOLFIRI in patients with untreated advanced gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma(FOLCETUX study)【J】Ann Oncol，2007，18(3)：510-517,胃癌新辅助化疗药物选择,MAGIC小组正考虑在ECF方案的基础上加用血管内皮生长因子单克隆抗体(如贝伐单抗)，在围手术期化疗中用卡培他滨取代5-FU。在转移性疾病的期临床试验中，贝伐单抗可能通过控制肿瘤血管重构达到杀伤作用从而提高反应率和降期。 Shah MA，Ramanathan RK，Ilson D，et a1Multicenter phase study of irinotecan，cisplatin，and bevacizumab in patients with metastatic gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma【J】J Clin Oncol，2006，24(33)：5201-5206。,胃癌新辅助化疗药物选择,V325研究组进行的进展期胃癌或胃食管腺癌的期临床试验比较了多西他赛(商品名：泰索帝)联合5-FU和顺铂与顺铂联和5-FU临床获益，最终结果发表在美国临床肿瘤学杂志，该研究证实了多西他赛在转移病例上的效果。但是。以多西他赛为基础的方案毒性较大，因此选择患者要慎重。尽量选择体力状况评分较好的患者，并且由于其容易引起中性粒细胞数量下降。故应预防性使用粒细胞集落刺激因子。 Van Cutsem E，Moiseyenko VM，Tjulandin S，et a1 Phase study of docetaxel and cisplatin plus fluorouracil Compared with cisplatin and fluorouracil as first1ine therapy for advanced gastric Cancer. a report of the V325 Study Group【J】J Clin Oncol，2006，24(31)：49914997,胃癌新辅助化疗后手术时机选择,手术时机的选择亦是新辅助化疗的要点，停止化疗至手术的时间间隔不宜过长。如患者一般情况允许，以3周左右为佳。 沈琳进展期胃癌新辅助化疗研究与实践 外科理论与实践，2008.13(1)：2123,胃癌新辅助化疗地位,胃癌是对化疗相对敏感的一种消化道肿瘤。胃癌的围手术期化疗已不再处于从属地位，而是等同于手术的重要治疗措施。 Foukakis T，Lundell L，Gubanski M，et a1Advances in the treatment of patients with gastric adenoeareinomaJActa Oncol，2007，46(3)：277-285,胃癌新辅助化疗优势,临床试验表明，接受新辅助化疗患者术后并发症的发生率和手术死亡率无异于单纯手术者；对新辅助化疗敏感患者的预后情况显著优于不敏感者，前者的中位生存时间为45个月，而进展期胃癌总的中位生存期仅为19个月。 Ott K，Lordick F， Herrmann K，et a1The new credo：induction chemo-therapy in locally adv