《聚焦左半肠癌从疾病特征到临床治疗》培训课件

聚焦左半肠癌： 从疾病特征到临床治疗,中山大学肿瘤医院内科王风华,ROS-1,精准治疗时代，同一肿瘤已不能简单地看作同一疾病处理,EGFR,ALK,上段,中段,下段,胃体,远端,全胃,近端,食管 鳞癌,结肠癌,胃癌,MET,肺癌,2016 ASCO Oral session：Side Matters 2016 ESMO Annual Meeting Special Symposium: Right or left metastatic colorectal cancer - Will the side change your treatment? 2016 ESMO Asia Meeting Special Symposium: Right and left colon carcinomas are different entities.,聚焦左半肠癌的意义 从疾病特征到预后价值 从疾病特征到预测价值,聚焦左半肠癌：从疾病特征到预后价值？,如何划分左右半结/直肠癌？,1. Benedix F, et al. Dis Colon Rectum. 2010;53(1):57-64. 2. Bufill JA. Ann Intern Med. 1990;113(10):779-788. 3. Cheng L, et al. Am J Clin Oncol. 2011;34(6):573-580. 4. Wang F, et al. Chin J Cancer. 2015;34(9):384-393. 5.CALGB/SWOG 80405. updated data present at 2016 ASCO meeting. 6. Missiaglia E, et al. Ann Oncol. 2014;25(10):1995-2001.,右半结肠癌：盲肠、升结肠、横结肠近端2/3 左半结直肠癌：横结肠远端1/3、降结肠、乙状结肠、直肠1,2,右半结肠癌：盲肠、升结肠、横结肠 左半结直肠癌：脾曲、降结肠、乙状结肠、直肠 1-4,右半结肠癌：盲肠、升结肠、肝曲 左半结直肠癌：脾曲、降结肠、乙状结肠、直肠5,6,目前左右半结直肠癌尚无绝对统一的分界，但临床以第二种分类最为常用,左半mCRC发病比例较高，病人高达75%以上,1. Benedix F, et al. Dis Colon Rectum. 2010;53(1):57-64. 2. Bufill JA. Ann Intern Med. 1990;113(10):779-788. 3. FIRE-3 Internal data ,used internal only,脾曲、降结肠、乙状结肠、直肠1,2,START,START,左半结直肠癌,右半结肠癌,在结直肠癌中所占比例,左半mCRC在结直肠癌中所占比例更高3,右半及左半肠癌区别：胚胎起源不同,右半结肠起源于中胚层的中肠，而左半结肠和直肠起源于中胚层的后肠,Venook AP, et al. 2016 ASCO Abstract 3504,右半及左半肠癌主要区别：临床特征,回顾性分析包含6个荟萃分析，12个回顾性，62个观察研究和7个追加支持文章,Lee GH, et al. Eur J Surg Oncol 2015;41:300308,左半（降/乙状结肠、直肠） 60%,*以脾曲为界,右半（升结肠、横结肠） 40%,左侧的结构与单侧调控，与EGFR通路密切相关,Hamada et al Nature Reviews 3, 103-113, 2002,自然病程|遗传学,细胞核,细胞核,无信号通路,左侧,左侧,左半CRC患者中信号传导通路突变频率较低,Missiaglia E, et al. Ann Oncol. 2014;25(10):1995-2001,KEGG通路：,针对其基因推定为有害突变的数目,组间比较， * P0.05；* P0.01； * P0.001,紧密 连接,胰岛素 信号通路,FcRI 信号通路,ErbB 信号通路,孕激素 介导的 卵母细胞 成熟,背腹轴 形成,TGF- 信号通路,轴突 导向,自然杀伤 细胞介导的 细胞毒性,NOD样 受体 信号通路,破骨细胞 分化,B细胞 受体 信号通路,GnRH 信号通路,MAPK 信号通路,趋化因子 信号通路,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,左半CRC患者中高CIMP、MSI及BRAF突变发生率低,Yamauchi M, et al. Gut. 2012;61(6):847-54.,CIMP-high：高CpG岛甲基化表型；MSI-high：高微卫星不稳定 BRAF mutation：BRAF突变；MSS：微卫星稳定,左半肠癌的分子通路与信号转导通路相关性更强,Missiaglia E, et al. Ann Oncol. 2014;25(10):1995-2001.,所有结直肠癌患者,MSS、BRAF和KRAS野生型肿瘤患者,左半结肠癌 右半结肠癌,左半结肠癌 右半结肠癌,这项研究的临床病理数据来自PETACC3和TCGA两项队列研究。在PETACC3研究中纳入3045例接受辅助化疗的结肠癌患者样本进行分析，其中1404例有分子学数据,包括BRAF、KRAS和PIK3CA突变状态，MSI状态和18号染色体长臂杂合性缺失（LOS）情况；且这1404例患者中589例有基因表达数据，199例有DNA拷贝数数据。另外，将TCGA队列研究中413例结肠腺癌患者也纳入分析。在325例转移患者中评估了肿瘤部位对抗EGFR治疗的影响。84例正常结肠样本的基因表达谱来自4个数据集（TCGA CC、GSE14333、GSE8671和GSE41258）。右半结肠癌包括盲肠、升结肠和肝曲，左半结肠癌包括脾曲、降结肠和乙状结肠。,右半结肠与其有强相关性,右半结肠与其有强相关性,左半结肠与其有弱相关性,柱子代表了多次检测校正后显著性水平；MSS：微卫星稳定性,左半结肠与其有相关性,基因分型和肿瘤部位的相关性*,注：括号中百分比代表发生率，数值代表表达水平的中位数值 ERCC1：切除修复交叉互补组1（低水平与对铂类化疗药物敏感有关） TS：胸苷酸合成酶（低水平与对氟嘧啶敏感有关） VEGFR2：血管内皮生长因子受体2,左半结直肠癌的基因表达谱显示RAS野生率较高，BRAF突变率较低,Maus MK, et al. Pharmacogenomics J 2015(4);15:354362.,右侧结肠癌,左侧结肠癌,直肠癌, BRAF mt（14%）, BRAF mt（5%）, BRAF mt（2%）,KRAS mt（46%）, KRAS mt（41%）, KRAS mt（37%）, ERCC1（0.91）, ERCC1（0.83）, ERCC1（1.11）, TS（2.12）, TS（2.60）, VEGFR2（1.10）, VEGFR2 （1.24）, VEGFR2（1.77）,这是一项回顾性分析，数据采集自一个包含587例IV期CRC患者的队列人群，患者样本由美国私营或公立医疗机构于2007-2010年提供，除了有关于患者和肿瘤特征的数据外，患者还需有标本且标本量足够进行至少一个目标基因（即ERCC1、TS、EGFR和VEGFR2）分析和检测KRAS和/或BRAF突变状态，才能纳入本研究。最终共有431例患者纳入分析。,绝大多数左半CRC患者为预后最好的CMS2,Guinney J, et al. Nat Med. 2015;21(11):1350-6.,在基因表达为基础的分子亚型中反应重要生物学差异的CRC共识分子亚型分类,CRC复发后生存期,多项大型研究证实：晚期左半结肠癌较右半结肠癌预后好，尤其晚期患者中差距显著,1. Meguid RA, et al. Ann Surg Oncol. 2008;15(9):2388-2394. 2. Weiss JM, et al. J Clin Oncol. 2011;29(33):4401-4409. 3. Benedix F, et al. Dis Colon Rectum. 2010;53(1):57-64. 4. Price TJ ,et al. Cancer. 2015;121(6):830-835. 5. Presented at 2016 ASCO meeting by Schrag D (abstr 3505).,2008年 SEER分析1,2008年 SEER分析1,2011年 SEER分析2,德国多中心 观察研究3,2008年 SEER分析1,南澳大利亚mCRC 登记数据分析4,研究：,人群：,-期结肠癌,期结肠癌,期结肠癌,-期结肠癌,期结肠癌,期结直肠癌,人数：,77,978,21,475,17,148,9,030,10,143,2,972,右半 vs 左半：,P=0.001,1.02-1.11*,P0.001,P=0.02,1.16-1.28*,P0.001,左半结(直)肠癌患者与右半结肠癌患者相比 死亡风险下降的百分比值,2016年 SEER分析5,期结肠癌,91,009,1.09-1.15*,2016年 SEER分析5,期结肠癌,64,770,1.22-1.27*,*HR的95%CI；包括结肠癌和直肠癌患者,12%,6%,12%,12%,25%,25%,22%,4.2%,I-IV期结直肠癌右半较左半生存更差 中位OS 78 vs 89 月, p0.001 增加5%死亡风险(HR 1.04; 95% CI 1.021.07,调整后的分析) IV期肠癌，左右半结肠OS差异最为显著,右半及左半肠癌主要区别：预后不同,Meguid RA, et al. Ann Surg Oncol 2008;15:23882394 Schrag D, et al. 2016 ASCO Abstract 3505.,mCRC原发灶部位是重要的疾病预后因素,聚焦左半肠癌：从疾病特征到预测价值 从不同治疗目标到治疗策略布局和治疗方案优选？,基于2015年ESMO共识的mCRC治疗策略,治愈（NED）,单纯手术 手术&围手术期/术后化疗,疾病控制,疾病进展,不常见; 参考文献,化疗 + 贝伐珠单抗,化疗 + 靶向药物,继续治疗； 维持治疗 或 暂停治疗,继续治疗； 维持治疗 或 暂停治疗,继续治疗,BSC,氟尿嘧啶类药物 +/ 贝伐珠单抗减量双药化疗，抗EGFR抗体,再评估/每2-3个月评估肿瘤缓解情况,RAS WT,RAS MT,BRAF MT,RAS WT,RAS MT,BRAF MT,肿瘤细胞减少（肿瘤缩小）,van Cutsem, et al. WCGC 2015.,二线治疗,二线治疗,不耐受积极治疗,不耐受积极治疗 (但可能获益),患者临床分类,耐受积极治疗,高强度治疗,双药化疗 + 抗EGFR抗体,疾病控制（控制进展）,肿瘤细胞减少（缩瘤）,双药化疗 + 贝伐珠单抗,疾病进展,缩瘤：对于mCRC，临床研究亚组分析显示西妥昔单抗联合化疗ORR显著较高，不分左右,1. Wang F, et al. Chin J Cancer. 2015;34(9):384-393. 2. Modest DP, et al. Anticancer Drugs. 2014;25(2):212-218. 3. Lu HJ, et al. Asia Pac J Clin Oncol. 2016 Mar 3. Epub ahead of print 4. FIRE-3 Presented at 2016 ESMO meeting. 5. von Einem JC, et al. J Cancer Res Clin Oncol. 2014;140(9):1607-1614. 6. Sunakawa Y, et al. 2016 ASCO GI Abstract 613. 7. Peeters, et al. 2016 ESMO,缓解率（ORR）,缓解率（ORR）,化疗1,FuFIRI/mIROX2,贝伐珠单抗+化疗3,贝伐珠单抗+FOlFIRI4,西妥昔单抗+CAPIRI/CAPOX5,西妥昔单抗+SOX6,西妥昔单抗+化疗3,西妥昔单抗+FOLFOX6,西妥昔单抗+FOLFOX/SOX6,西妥昔单抗+FOlFIRI7,ITT,ITT,KRAS WT,RAS WT,KRAS WT,KRAS WT,KRAS WT,KRAS WT,KRAS WT,RAS WT,化疗1,FOLFIRI7,贝伐珠单抗+化疗3,贝伐珠单抗+FOlFIRI4,西妥昔单抗+化疗3,西妥昔单抗+CAPIRI/CAPOX5,西妥昔单抗+FOlFIRI4,西妥昔单抗+FOLFOX6,西妥昔单抗+FOLFOX/SOX6,西妥昔单抗+SOX6,ITT,RAS WT,KRAS WT,RAS WT,ITT,KRAS WT,KRAS WT,KRAS WT,RAS WT,KRAS WT,单独化疗,贝伐珠单抗+化疗,西妥昔单抗+化疗,RAS WT,FOLFIRI7,ITT,西妥昔单抗+化疗1,FuFIRI/mIROX2,ITT,西妥昔单抗+化疗1,KRAS WT,西妥昔单抗+FOlFIRI4,RAS WT,西妥昔单抗+FOlFIRI7,RAS WT,20,CRYSTAL研究左半数据：西妥昔单抗显著延长无进展生存期和总生存期,无进展生存率,月,HR=0.50 (95% CI:0.34-0.72) P0.001,左半肿瘤,Cetuximab+FOLFIRI FOLFIRI,事件，n/N% 54/142(38) 71/138(51),月,总生存率,21,FIRE-3研究左半数据：西妥昔单抗显著延长总生存期,Cetuximab:西妥昔单抗；bevacizumab:贝伐单抗,无进展生存率,总生存率,月,月,总生存率,HR=0.90 (95% CI:0.71-1.14) P=0.38,HR=0.63 (95% CI:0.48-0.85) P=0.002,左半mCRC患者无进展生存期,左半mCRC患者总生存期,晚期(K)RAS野生型结直肠癌 原发肿瘤部位与靶向药物选择的关系？ 2016 ESMO 六项试验荟萃分析,结果 6项随机试验（Crystal、FIRE3、PEAK、PRIME、CALGB 80405）的5741例患者中，2159(37.6%)例纳入本研究中 平均每项研究中纳入31-52.4%患者,预后分析：OS,左侧肿瘤的预后显著优于右侧肿瘤,Arnold D. Presented at 2016 ESMO.,FOLFIRICET,FOLFIRI：+CET vs. +BEV,FOLFOX：+PMAB vs. +BEV,FOLFOXPMAB,FOLFIRIPMAB,化疗：+CET vs. +BEV,预测分析：OS,OS - 左侧肿瘤：化疗+抗EGFR药物更好；右侧肿瘤：化疗及贝伐珠单抗更好,Arnold D. Presented at 2016 ESMO.,交互检验的异质性：P=0.53 交互检验的HR=1.53; 95%CI:1.21-1.93;P0.001,预测分析：ORR,ORR - 左侧肿瘤：化疗+抗EGFR药物更好； 右侧肿瘤 化疗+抗EGFR药物与化疗贝伐珠单抗相当,Arnold D. Presented at 2016 ESMO.,Favours CT (BEV),缩瘤：2016 ESMO 荟萃分析证实抗EGFR单抗联合化疗，均可为左半，右半患者带来显著效果,Arnold D. Presented at 2016 ESMO.,Favours CT (BEV),西妥昔安全性较好，贝伐珠单抗增加胃肠道穿孔、手术和伤口愈合并发症及出血风险,1. Pinto C, et al. Oncologist. 2011;16(2):228-238. 2. Ye LC, et al. J Clin Oncol. 2013;31(16):1931-1938 3. Nasti G, et al. Cancer Chemother Pharmacol. 2010;66(2):209-218. 4. Pessaux P, et al. World J Surg. 2010;34(11):2765-2772. 5. Hurwitz H, et al. N Engl J Med. 2004;350(23):2335-2342. 6. Ranpura V, et al. JAMA. 2011;305(5):487-494. 7. Hapani S, Chu D, Wu S. Lancet Oncol. 2009;10(6):559-568. 8. Hang XF, et al. Eur J Clin Pharmacol. 2011;67(6):613-623. 9. Eveno C, et al. Ann Surg Oncol. 2014;21(6):1792-800. 10.贝伐珠单抗注射液说明书.核准日期：2010年02月26日. 修改日期: 2015年11月25日.,最常见的毒性反应是皮肤反应，见于60%-80%的患者，程度通常是轻至中度（80%）1,2，且皮疹与疗效呈正相关2 目前没有发现西妥昔单抗影响创面愈合、肝脏再生或增加肝脏毒性的证据2,3 西妥昔单抗不增加术后并发症发生率4,显著增加3/4级不良事件发生率及致死性不良事件发生风险5,6 显著增加胃肠道穿孔风险，显著增加3级出血风险7,8 显著增加术后并发症发生率，且明显延迟伤口愈合9 贝伐珠单抗说明书中就“胃肠道穿孔、手术和伤口愈合并发症、出血”增加了黑框警示10,贝伐珠单抗,西妥昔单抗,2017 ASCO GI Abs 683: TAILOR研究的原发肿瘤部位结果,研究终点 主要研究终点: PFS (由独立审评委员会根据 RECIST 1.0判断), 目标HR = 0.70 关键次要终点: OS, ORR, 安全性/耐受性,Shukui Qin et al 2016 WCGIC Abstract No. O-025,27,2017 ASCO GI Abs 683: TAILOR研究的主要结果,39.5%,1. Qin S, et al. WCGC 2016 (Abstract no. O-025) 2. Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2015;33:692700; 3. Bokemeyer C et al. Eur J Cancer 2015;51:12431252,28,TAILOR研究2017ASCO-GI新数据： 对于RAS野生型左半患者，西妥昔单抗+FOLFIRI能显著延长PFS及OS,TAILOR是一项开放、随机、多中心的期临床研究，入组393名RAS野生型转移性结直肠癌患者，旨在评价西妥昔单抗FOLFOX4一线治疗RAS野生型的mCRC患者的有效性和安全性,S Qin, et al. 2017 ASCO-GI.abstract No.683.,西妥昔单抗+FOLFIRI能显著延长RAS野生型左半患者PFS,HR(95% CI)=0.68(0.50-0.91)；P=0.009,PFS(月),西妥昔单抗+FOLFIRI能显著延长RAS野生型左半患者OS,HR(95% CI)=0.69(0.53-0.90)；P=0.006,OS(月),31,Primary tumor location as a prognostic and predictive factor in metastatic colorectal cancer (mCRC) treated with chemotherapy plus cetuximab: A retrospective analysis. 单中心，回顾性，病例对照研究，回顾了2011年1月-2015年12月北海道肿瘤中心共96名mCRC患者 分别在西妥昔单抗组和贝伐单抗组，探索了肿瘤位置和生存之间的联系 所有患者均接受一线靶向治疗（西妥昔或是贝伐单抗），配伍的化疗方案为FOLFOX，CapeOX或是FOLFIRI,2017 ASCO GI Abs 711: 研究设计,32,33,研究结论：在左侧肿瘤中，一线使用西妥昔单抗+化疗可以明显延长患者OS,2017 ASCO GI Abs 711: 研究结果,34,既往回顾性研究显示，肿瘤原发部位(PTL)与患者预后及靶向治疗应答有关；截止2016年10月，一项荟萃分析共纳入13项随机对照研究和1项前瞻性药物遗传学研究，旨在评估PTL与转移性结直肠癌(mCRC)患者预后的关系 FE：固定效应模型，RE：随机效应模型，HR：风险比，CI：置信区间，OS：总生存期，ORR：总缓解率,3项头对头大型研究荟萃分析： RAS野生型左半患者，标准化疗+抗-EGFR的OS及ORR获益优于标准化疗+抗-VEGF,Holch JW, et al. Eur J Cancer. 2017 Jan;70:87-98.,研究,n,权重(%),HR,95% CI,P值,研究,n,权重(%),HR,95% CI,P值,抗-VEGF更优,抗-EGFR更优,3项研究荟萃分析结果(P0.0001)： RAS野生型左半患者，抗-EGFR的OS获益优于抗-VEGF,3项研究荟萃分析结果(P0.0001)： RAS野生型左半患者，抗-EGFR的ORR获益优于抗-VEGF,异质性：I2=0%，95% CI=(0%，95.1%) P=0.575(卡方检验),抗-VEGF更优,抗-EGFR更优,异质性：I2=0%，95% CI=(0%，88%) P=0.786(卡方检验),HR,HR,构建数学模型： PFS和OS数据使用CRYSTAL和FIRE-3研究 费用包括药物、实验室检查、和住院费用（取自中国的官方数据） 所有费用转换为美元计算 根据WHO推荐，将2015年中国GDP的3倍作为分析的cutoff值 中国mCRC患者接受患者援助项目,Yanqiao Zhang, et al. 2017 ASCO-GI.abstract No.732.,2017ASCO-GI Abs 732: 左半mCRC的西妥昔单抗和贝伐株单抗的药物经济学分析,模型关键信息输入,35,36,ICER的概念,中国药物经济学评价指南（2011版）,37,如何判断目标药物成本效益的接受度评估：,对比目标药物的ICER与指定的cutoff值（WHO推荐一般为人均GDP的3倍） ICER目标药物cutoff值，则认为目标药物的成本效益可接受性高,中国药物经济学评价指南（2011版）,当无PAP支持时，与贝伐单抗治疗相比，使用西妥昔单抗每多增加0.713个生命年，需多付$26542，左侧结直肠癌患者的ICER为$35985/LY,当有PAP支持时，同样增加0.713个生命年，左侧结直肠癌患者使用西妥昔单抗的成本获益明显改善，ICER为$15300/LY,有PAP支持情况下，患者使用西妥昔单抗的ICER值降低，提高成本获益,Yanqiao Zhang, et al. 2017 ASCO-GI.abstract No.732.,2017ASCO-GI HE新数据：左半结直肠癌西妥昔单抗比贝伐单抗药物经济学更优,有PAP支持情况下，意愿支付阈值为$22200时，西妥昔单抗的接受度高,成本-效益可接受曲线表示：是否得到PAP支持，意愿支付下符合不同成本-效益的选择；PAP：患者援助计划；LY：生命年,2017ASCO-GI Abs 732：左半肿瘤西妥昔单抗比贝伐单抗药物经济学更优,Yanqiao Zhang, et al. 2017 ASCO-GI.abstract No.732.,39,优化左半临床治疗决策：国内外指南推荐？,临床表现和详细分子特征表明，左右半结肠的差异显著，但其复杂性远不止于此 回顾性评估：纳入6项RCTs研究的5741例中不同种族、对照组、治疗方案的2159(38%)例患者 预后影响：右半预后比左半预后差(总生存期(OS)、无进展生存期(PFS)和总缓解率(ORR) 预测影响： 一线治疗中使用抗EGFRs抗体可提高对所有RAS野生型左半原发肿瘤患者的疗效，尤其是需要缩瘤时疗效更好。 所有RAS wt右半原发肿瘤患者在一线治疗中使用基于贝伐单抗双联或三联疗法疗效更好，但以缩小肿瘤为目标的可考虑EGFR 但是，若也看重所有的序贯治疗，我们需要更多预估研究逐渐设计基于临床/原发部位