传出神经系统药理学概论 5年制江俊麟2011课件

第 五 章 传出神经系统药理学概述 江俊麟 中南大学药学院药理学系,第一节 传出神经系统分类,1.按解剖学分类:,当机体处于剧烈运动或处于不良环境时，交感神经的活动加强，调动机体许多器官的潜力提高适应能力来应付环境的急剧变化，维持内环境的相对稳定。,交感神经：,副交感神经系统保持机体在安静状态下的生理平衡 利于营养物质的消化吸收和能量的补充,副交感神经：,传出神经的主要生理功能,一、交感神经“应激”或“工作” （1）心血管系统：心脏兴奋心率，收缩力，传导=心输出量；血管由于1和2的比例不同造成血液再分布（心脏和骨骼肌血流，肺和脑血流-，皮肤、内脏、粘膜) （2）呼吸：支气管扩张，肺通气量(+中枢兴奋，呼吸次数增加) （3）代谢：糖元分解，脂肪分解=ATP （4）瞳孔：散大 （5）汗腺和立毛肌：冷汗，起鸡毛疙瘩,二、副交感神经“应激前后”或“休息” 消化吸收，脂肪合成，糖元合成，储备和补充,交感和副交感神经支配原则,1、双重支配交感 副交感 心率 快 慢 瞳孔 大 小 平滑肌 括约肌 2、交替兴奋交感 副交感 应激 非应激 运动 非运动 3、相对优势心血管系统（交感神经）; 瞳孔、平滑肌 和腺体（副交感神经）,效应器的主要神经支配小结,化学传递？电传递？,The idea for the famous heart experiment came to Otto Loewi in his sleep. In Loewis own words: “In the night of Easter Saturday, 1921, I awoke, turned on the light, and jotted down a few notes on a tiny slip of paper. Then I fell asleep again. It occurred to me at six oclock in the morning that during the night I had written down something most important, but I was unable to decipher the scrawl. That Sunday was the most desperate day in my whole scientific life. During the next night, however, I awoke again, at three oclock, and I remembered what it was. This time I did not take any risk; I got up immediately, went to the laboratory, made the experiment on the frogs heart, described above, and at five o clock the chemical transmission of nervous impulse was conclusively proved.“- quoted from Loewi, O., From the Workshop of Discoveries, Lawrence: University of Kansas Press, 1953.,化学传递学说的发展,1921: 德国科学家 Loewi 的双蛙心实验,1926年: Dale等证明迷走物质为乙酰胆碱 (Acetylcholine , ACh) 1936年获诺贝尔奖,1946：Von Euler 证明拟交感胺物质为去甲肾 上腺素Norepinephrine （NE）或 Noradrenaline （NA） 1972年获诺贝尔奖,100多年前 化学传递？电传递？,化学传递的物质基础是神经递质（Neurotransmitters),2）去甲肾上腺素能神经（adrenergic nerve),2. 按递质分类:,1）胆碱能神经（cholinergic nerve）,胆碱能神经： 全部交感神经和副交感神经节前纤维； 全部副交感神经节后纤维； 少数交感神经节后纤维（如支配汗腺和骨 肌血管舒张的神经）； 运动神经。 去甲肾上腺素能神经：大多数交感神经节后纤维均属此类。,传出神经突触 （synapse） 神经末梢与次一级神经元或效应器细胞之间的衔接处。,递质： 在突触间隙进行信号传导的特殊化学物质,上一级神经元的细胞膜构成突触前膜,突触前膜,突触间隙,突触后膜,次一级神经元或效应器细胞上的膜，骨骼肌细胞的突触后膜也称终板膜,（15-1000nm）,交感神经末梢突触的超微结构:,每个神经末梢约3万个膨体。 膨体与囊泡:1个澎体中约1000个囊泡。,运动神经的超微结构,第 二 节,胆碱能神经传递（Cholinergic Neurotransmission）,突触间隙,突触后细胞,胆碱受体 （突触后）,乙酸,ACh,ACh ATP PG,胆碱,突触前受体,ACh ATP PG,新囊泡形成,贮存囊泡,Ca2+通道,Na+通道,神经末梢,乙酰辅酶A+胆碱,ACh,H+,Ca2+,Na+,1,2,AChE,神经冲动,去极化Ca2+,信号传导,生理效应,囊泡,胆碱乙酰化酶,一、 ACh的合成、贮存、释放和消除,1.合成,2. 储存 ACh形成后，即进入囊泡（vesicle）与ATP和囊泡蛋白共同贮存于囊泡中。,3. 释放 胞裂外排（exocytosis）：神经冲动传导到神经末梢 去极化 细胞膜钙通道开放 Ca2+内流 胞浆内Ca2+浓度升高，导致囊泡向突触前膜靠近并与突触前膜融合形成裂孔 囊泡中的递质及内容物排入突触间隙 量子释放：一次神经冲动可引起200300个量子释放;每个囊泡所释放的ACh的量为一个 量子, 静息时有少量量子释放,但不能引起动作电流.,4. 释放入突触间隙的ACh：,1）与受体结合,3）神经末梢的主动转运入胞浆（50）， 供ACh合成之用,2）被突触间隙中的乙酰胆碱酯酶 （acetylcholinesterase, AchE）水解，作用消失。一分子的AchE水解6105 个ACh分子/min。,二、胆碱受体分类及效应机制,受体的命名,受体分类,信号转导机制,（一）胆碱受体（能与ACh结合）,副交感神经节后纤维支配的效应器,毒蕈碱型胆碱受体 （M受体）,M1受体 胃壁细胞 胃酸分泌 M2受体 心肌 心肌收缩力心率降低 M3受体 腺体 分泌 平滑肌 收缩 血管 舒张,神经节 骨骼肌细胞,烟碱型胆碱受体 （N受体）,N1受体（神经节） N2受体（骨骼肌）,阿托品 （拮抗剂）,效应器上M受体兴奋:,心肌收缩力减弱、心率减慢和传导减慢 支气管、胃肠道、膀胱平滑肌、胆囊及胆道等均收缩。但胃肠和膀胱括约肌松弛 瞳孔括约肌和睫状肌收缩 汗腺、唾液腺、胃肠和呼吸道腺体分泌增加,效应器上N受体兴奋：,N1受体：自主神经节兴奋和肾上腺髓质 分泌增加 N2受体：骨骼肌收缩,除了突触后膜有M、N受体外，突触前膜也有M、N受体， 突触前膜M受体兴奋，抑制ACh释放(负反馈)，N受体兴奋，促进ACh释放(正反馈),三、受体反应的分子机制 递质或药物与受体结合产生效应可能通过下列偶联方式： 1. 受体与离子通道偶联： N2受体属配体门控型阳离子通道受体， 是一种脂蛋白，为5个亚基组成的五聚体（2、）。这5个亚基贯穿细胞膜，围绕成圆筒状，中间形成离子通道。2亚基含ACh结合位点。ACh与位点结合后，离子通道构象改变，从关闭到开放，调节Na、K 、Ca2的跨膜流动。,2.受体与G蛋白耦联,M受体属于G蛋白偶联受体，G-蛋白位于细胞膜内侧，由、 三个亚单位组成的三聚体。,G-蛋白分类 兴奋性G-蛋白(Gs)： 激活AC，使cAMP增加 抑制性G-蛋白(Gi)： 抑制AC，使cAMP减少,G蛋白(GTP-binding regulatory proteins) 耦联受体(G protein-coupled receptor),ACh与M1或M3受体结合,G蛋白(Gq/11) 激活,磷脂酶C(PLC)激活,磷脂酰肌 醇酯分解,三磷酸肌醇(IP3),内质网贮存的Ca2+释放,胞浆内Ca2+浓度升高,平滑肌收缩、腺体分泌增加,DAG,+,PKC,靶蛋白磷酸化,M 型胆碱受体的信号转导机制,肉毒杆菌毒素囊泡溶解ACh释放 肌肉松弛拉紧皮肤减少皱纹,肉毒杆菌毒素（Botox）,第三节 去甲肾上腺素能神经传递 Noradrenergic Neurotransmission,NA的合成与转运,囊泡（大,小）,NA:去甲肾上腺素 DOPA:多巴 DA:多巴胺 MAO:单胺氧化酶 COMT: 儿茶酚氧位甲基转移酶,去极化Ca2+,传导,信号传导,生理效应,传导,摄取1（胺泵）,摄取2,肾上腺受体,神经冲动,一、去甲肾上腺素的的生物合成、 贮存、释放和灭活：,1. 合成,PNMT：苯乙醇胺-N-甲基转移酶,肾上腺髓质嗜铬细胞,2. 贮存 NA与ATP和嗜铬颗粒蛋白(PG)结合，贮存于囊泡。1个囊泡内含10000个NA分子,3. 释放（同ACh）,某些药物可促NA释放：酪胺、间羟胺、 麻黄碱、 胍乙啶、苯丙胺,4.灭活,再摄取1（uptake 1)或摄取储存型或神经摄取（neuroal uptake），即释放到突触间隙的NA (7595%)被神经末稍再摄取储存再利用，为主动转运机制。 再摄取2 (uptake 2) 为代谢型或非神经摄取（non-neuroaluptake），被心肌、血管、肠平滑肌摄取、很快被 COMT和MAO代谢。,（二）肾上腺素受体 (能与NA或肾上腺素结合),肾上腺素受体,1肾上腺素受体,肾上腺素受体,交感神经节后纤维支配的效应器,2肾上腺素受体,1 (心肌),2 (支气管、血管平滑肌),3 (脂肪细胞),心率收缩力增加,支气管扩张 血管舒张 内脏平滑肌松弛,脂肪分解,效应器上受体兴奋：,1受体： 心肌收缩力增强，心率及传导加快 2受体： 骨骼肌血管和冠状血管扩张，支气管松弛等 此外, 受体兴奋还可使胃肠道平滑肌、膀胱平滑肌及睫状肌松弛, 肌糖原分解和子宫平滑肌松弛,效应器上受体兴奋：,皮肤、粘膜和内脏的血管收缩（1） 胃肠、膀胱括约肌收缩 虹膜辐射肌收缩，瞳孔散大,在突触前膜的2兴奋时, 抑制递质释放(负反),受体又分为 1和 2在突触前膜的 2兴奋时,促进递质释放(正反馈), 、受体也属G蛋白耦联受体，通过与G蛋白耦联，激活腺苷酸环化酶或磷脂酶C 产生生物效应。（同Ach的M受体）,(1) 1受体与兴奋性G-蛋白(Gs)偶联1受体，通过Gs激活磷脂酶C，增加第二信使IP3和DGA的形成，而产生作用。 (2)2受体与抑制性G-蛋白(Gi)偶联2受体，通过Gi抑制腺苷酸环化酶，使cAMP减少而产生作用。,(3)受体与(Gs) 偶联，通过Gs激活激活腺苷酸环化 酶，使cAMP增加，而产生作用。,细胞外信号(激动剂、激素、神经递质、Ca2+ 等 （作为第一信使）,G蛋白活化或离子通道开放,效应器细胞（ Ca2+，K + 离子通道、AC、GC、PLC）,传出神经系统受体的激活与信号转导小结:,第二信使 （cAMP、cGMP、IP3、DAG、 Ca2+ 、 PKC）,生 物 效 应,表5-1 传出神经系统的受体分布及激动效应,第四节 传出神经系统药物的作用环节与药物分类,一、传出神经系统药物的作用环节： （一）影响递质 抑制递质的生物合成：卡比多巴抑制外周脱羧酶;辅助左旋多巴治疗帕金森病；甲酪氨酸抑制酪氨酸羟化酶，抑制去甲肾上腺素合成；密胆碱抑制胆碱转运，间接影响ACh的合成。,2. 影响递质释放: 胍乙啶、溴卞铵稳定突触前膜,抑制NE释放： 麻黄碱、间羟胺,NE释放 氨甲酰胆碱ACh释放 可乐定、碳酸锂NE释放 肉毒杆菌毒素，阻止ACh 释放； 3.干扰递质储存: 利血平,耗竭囊泡递质 4. 影响递质再摄取: 可卡因、去甲丙米嗪 （单胺摄取抑制剂），影响中枢NE和5-HT再摄取。 5. 影响递质转化: 胆碱酯酶抑制剂,激动药( agonist)-针对受体 阻断药(