医学5第五章传出神经系统药药理概论课件

半衰期 t1/2,一般指血浆半衰期，指药物在血浆中最高浓度下降一半所需要的时间。 t1/2=0.693/Ke Ke为消除速率常数，是单位时间内药物清除的百分率 例：某药物的半衰期是6 h，单次给药 则： 6 h后，血药浓度为最高浓度的1/2 12 h后，血药浓度为最高浓度的1/4 18 h后，血药浓度为最高浓度的1/8 . 5个t1/2后，体内药量仅为原来的3%，可认为已经基本全部消除,t1/2的临床意义,反映药物消除快慢的程度 同类药物分为长效、中效、短效的依据 肝、肾功能不良，半衰期会延长 确定给药次数和连续用药间隔时间的依据 估计药物的体存量： 一次用药大约经5个t1/2基本消除（96.9) 连续用药大约经5个t1/2达到稳态血药浓度,药动学中最重要的参数,稳态,时间（半衰期）,血药浓度,稳态血药浓度 Css,当给药速度等于消除速度时，血药浓度维持在一个相对稳定的水平，称稳态血药浓度，也叫坪值 属于一级动力学消除的药物，每隔1个半衰期用药一次，则经过4-6个半衰期后，体内药量可达到稳态血药浓度 Css时，给药量和消除量达到动态平衡，血药浓度稳定，治疗作用达到维持最佳效果 紧急情况下，需要迅速达到Css，可采用首次剂量加倍的方法,药物在体内达到动态平衡时，按血浆浓度分布所需的体液容积 Vd反映药物在体内的分布广度 可按照血药浓度推算体内药物总量在理论上应占有的体液容积 Vd越大，血药浓度越低，分布广，排泄慢 Vd越小，血药浓度越高，分布集中，排泄快,表观分布容积 Vd,房室模型,协同作用合并用药时效应增加 相加作用：两药合用，效应是 1+1 = 2 增强作用：两药合用，效应是 1+1 2 增敏作用：一药使组织对另一药的敏感性增强。 拮抗作用合并用药时效应减弱 药理性拮抗：一种药物与受体结合，阻止激动药与受体结合 生理性拮抗：两个激动药分别作用于生理功能相反的受体 化学性拮抗：金属形成络合物而排泄 生化性拮抗：通过生化反应产生的拮抗,第五章 传出神经系统药药理概论,第一节 概述,神经系统 中枢神经系统 外周神经系统 传出神经 传入神经,自主神经,运动神经,交感神经,副交感神经,传出神经,心肌 平滑肌 腺体,骨骼肌,传出神经的分类,自主神经（植物神经、内脏神经） 有神经节，需神经节转换，支配心肌、平滑肌和腺体 运动神经 无神经节，直达效应器，支配骨骼肌 自主神经按功能分： 交感神经 应激。节前纤维短，节后纤维长 副交感神经 休整。节前纤维长，节后纤维短，节后纤维在脏器内,传出神经，按解剖结构分：,传出神经的分类,交感神经,副交感神经,节前纤维,节前纤维,节后纤维,节后纤维,Ach,NE,Ach,Ach,按传出神经递质分类,胆碱能神经：释放Ach 全部自主神经的节前纤维 运动神经 副交感神经的节后纤维 少数交感神经节后纤维（汗腺和骨骼肌血管舒张神经，肾上腺髓质） 去甲肾上腺素能神经：释放NE 绝大部分交感神经节后纤维 非肾上腺素能非胆碱能神经 ATP、5-HT、NPY、GABA等,传出神经的递质及其分泌位置,双蛙心实验,乙酰胆碱的发现,Loewi因此获得1936年诺贝尔生理医学奖,第二节 传出神经的递质和受体,神经递质： 当神经冲动达到神经末梢时，在突触部位从神经末梢释放出的化学传递物，称为神经递质 通过递质作用于次一级神经元或效应器的受体，发生效应，从而完成神经冲动的传递过程 作用于传出神经系统的药物主要是在突触部位影响神经递质或受体而发挥作用,突触结构,突触：神经末梢与下级神经元或神经末梢与效应器细胞之间的衔结处，包括突触前膜、突触后膜和它们之间的突触间隙。 运动终板：运动神经末梢与骨骼肌细胞间的突触。,运动终板（神经接头）,递质释放,神经冲动的传递 (胞裂外排) 神经冲动 到达神经末梢 突触前膜去极化 Ca2+内流 囊泡膜与突触前膜融合 递质释放入突触间隙,突触后膜,受体,Ca2+,与突触后膜受体结合生物效应,乙酰胆碱 Ach,胞 浆,胞裂外排,去甲肾上腺素 NE/ NA,囊泡内,思考？ 中枢突触间隙NE浓度的降低与抑郁症的发生密切相关。比较MAO抑制剂和三环类药物(NE再摄取抑制剂）的抗抑郁作用，谁强?,传出神经递质的受体,胆碱受体,肾上腺素受体,多巴胺受体,中枢 外周 DA1 肾血管平滑肌 DA2 突触前膜和平滑肌效应器细胞,突触前膜受体,是正反馈和负反馈的基础 突触间隙中的神经递质浓度，需要维持在一定水平，过高的话，就会激活负反馈调节机制，抑制释放。过低的话，就会激动正反馈调节，促进释放。 位于突触前膜的受体中：2受体是正反馈调节，促进神经递质的释放。2，M，D2受体是负反馈调节，抑制神经递质的释放。 间隙中NE少时应该激活哪些受体？相反呢？ 自身反馈调节、突触间调节、跨膜调节,第三节 传出神经系统的生理功能,受体-效应偶联（receptor-effect coupling） ： 神经递质或激动药与受体结合后，触发一系列瀑布式的生化过程，通过一级一级地放大，最终导致生理效应，这一过程称为受体-效应偶联。,受体-效应偶联,M受体效应（M样作用） N受体效应（N样作用） N 1受体效应 N 2受体效应 受体效应（样作用） 1受体效应 2受体效应 受体效应（样作用） 1受体效应 2受体效应 DA受体效应（D样作用）,心脏 血管 皮肤、黏膜血管 内脏血管 冠脉 平滑肌 胃肠道 胆道 膀胱 子宫 气管、支气管 腺体 汗腺、唾液腺、支气管腺体 眼睛 瞳孔 睫状肌 骨骼肌,M样作用,心脏 心率 收缩力 传导速度 心输出量 平滑肌 + 收缩 气管支气管、胃肠道、胆道、膀胱平滑肌收缩 括约肌松弛 腺体 + 汗腺、唾液腺、支气管 眼 + 缩瞳（瞳孔括约肌收缩） 近视（睫状肌收缩）,N样作用,N1：神经节 + 肾上腺髓质分泌 + 自主神经节 + N2：骨骼肌 + 自主神经节兴奋，导致所有节后纤维兴奋，包括交感神经和副交感神经。即胆碱能神经和肾上腺素能神经均兴奋。除血管外，其他器官均受胆碱能和去甲肾上腺素能神经的双重支配。因此，各组织器官表现的生理效应取决于占优势的神经。,样作用, 1 血管平滑肌 收缩（内脏、皮肤、粘膜） 眼睛 扩瞳（瞳孔扩大肌收缩） 远视（睫状肌舒张） 胃肠道平滑肌舒张，括约肌收缩 2 突触后膜 效应同 1 突触前膜 负反馈抑制，与 1相反,样作用, 1 心脏 + 2 血管 （冠脉、肺、骨骼肌血管） 平滑肌 （支气管、胃肠道） 骨骼肌 + 受体激动，代谢 +,D样作用,血管 肠粘膜 肾 冠脉 ,机体大多数器官受Ach和NE能神经的双重支配 不同神经产生不同的效应 Ach和NE能神经的作用通常相互拮抗 同时兴奋时，占优势的神经效应起主导作用,传出神经受体最显著的效应,第四节 传出神经系统药物的作用方式和分类,一、传出神经系统药物基本作用方式 1、直接作用于受体 许多传出神经系统药物可直接与胆碱受体或肾上腺素受体结合，可产生两种完全不同的结果：“激动”和“阻断”。 2、影响递质 影响递质生物合成：宓胆碱，-甲基酪氨酸 影响递质释放：麻黄碱，间羟胺，氨甲酰胆碱 影响递质的转运和贮存： 利血平囊泡摄取NE递质耗竭释放 影响递质的生物转化： 胆碱酯酶抑制剂：新斯的明、有机磷酸酯类农药,肉毒杆菌毒素,用于去除眼角纹、 鱼尾纹、抬头纹等。 其机制是抑制了 囊泡中Ach的释放， 消除了Ach促进平滑肌 收缩的作用，导致肌肉 麻痹不收缩。,二、传出神经系统药物的分类 1、拟似药 胆碱受体激动药 抗胆碱酯酶药 肾上腺素受体激动药 2、拮抗药 胆碱受体拮抗药 胆碱酯酶复活药 肾上腺素受体拮抗药,第四节 传出神经系统药物的作用方式和分类,第六章 拟胆碱药,拟胆碱药,拟胆碱药是一类作用与Ach相似或者与胆碱能神经 兴奋效应相似的药物,直接作用于受体,间接作用 （抑制AchE）,M、N受体激动药 ：Ach M受体激动药: 毛果芸香碱 N受体激动药：烟碱,易逆性：新斯的明 难逆性：有机磷,M、N胆碱受体激动药,本类药物作用与Ach相似，对M、N受体均有作用。 但以M受体兴奋为主。 包括： 乙酰胆碱Ach 胆碱酯类化合物（醋甲胆碱、卡巴胆碱、贝胆碱）,乙酰胆碱 Ach,特点： 不稳定，易水解，极易被灭活 季胺类化合物，脂溶性差，不易透过BBB 口服不易吸收，需大剂量iv 作用广泛，选择性低，副作用多 无临床应用价值，主要用于动物实验,乙酰胆碱 Ach,激动M受体和N受体。iv小剂量产生M样作用 大剂量产生M、N样作用。 M样作用： 心脏：抑制 心率 - 心肌收缩力 - 传导 心输出量 - 血管：扩张；血压降低，反射性心率加快 平滑肌：收缩（胃肠道、子宫、膀胱、支气管） 腺体：分泌增加（汗腺、支气管腺体和消化腺） 眼：缩瞳，调节痉挛,N样作用： 激活N1受体，神经节兴奋，引起节后纤维兴奋 由于节后纤维既有交感神经,也有副交感神经，则引起交感和副交感神经都兴奋，具体组织表现什么效应取决于占优势的受体。 过量由兴奋转为抑制 激活N2受体，促进骨骼肌收缩 过量时出现肌肉弥漫性收缩，肌肉痉挛 兴奋过度导致肌肉麻痹,乙酰胆碱 Ach,卡巴胆碱,特点 不易被AChE水解，作用时间长 选择性差，副作用多 对膀胱和肠道作用明显：收缩平滑肌、舒张括约肌 用途 主要用于局部滴眼治疗青光眼 术后腹气胀和尿潴留 心肌缺血、支气管哮喘和溃疡病患者禁用 因不良反应多，目前除了用于眼科治疗青光眼外，基本不作全身用药,M受体激动药,本类药物选择性激活M受体，对N受体作用较弱或无 包括： 毛果芸香碱 氯贝胆碱 毒蕈碱,毛果芸香碱（匹罗卡品）,从毛果芸香属植物叶中提取的生物碱，叔胺类化合物 对眼和腺体的选择性高。直接激动M受体，产生M样作用 1、对眼的作用： 缩瞳 降低眼内压 调节痉挛 2、促进腺体分泌： 汗腺和唾液腺最明显， 泪腺、胃腺、胰腺、小肠腺、呼吸道腺体分泌也有增加作用 3、兴奋平滑肌：肠道、胆道、支气管、子宫、膀胱,缩瞳： 瞳孔括约肌（环状肌）受副交感神经支配，兴奋时瞳孔缩小。 瞳孔扩大肌（辐射肌）受交感神经支配，兴奋时瞳孔扩大。,毛果芸香碱（匹罗卡品）,降低眼内压,毛果芸香碱（匹罗卡品）,房水的回流机制,睫状体松弛,悬韧带 拉紧,晶状体 扁平,悬韧带 松弛,晶状体 变凸,调节于视远物清楚 （调节麻痹）,睫状体收缩,调节于视近物清楚 （调节痉挛）,毛果芸香碱（匹罗卡品）,M受体激动药的作用 M受体阻断药的作用,调节痉挛,毛果芸香碱的临床应用,青光眼 产生原因：眼内压高 开角型：前房角被虹膜堵住，房水出路被阻断。 闭角型：主要因为房水从前房角回流时的阻力增加 主要应用于闭角型 使用方法：临床上配成1-2%滴眼液 虹膜睫状肌炎 与扩瞳药（如阿托品）交替应用，可防止虹膜与晶状体粘连 胆碱受体阻断药中毒、口腔干燥 如：阿托品,毛果芸香碱的不良反应,眼科局部用药无明显不良反应 剂量过大时可出现M受体过度兴奋的症状。可用阿托品对抗 滴眼时应压迫眼内眦，防止药液经鼻泪管流入鼻腔后被吸收产生副作用,氯贝胆碱,性质稳定，不宜被胆碱酯酶水解 只能p.o或H，不能im 兴奋胃肠道和泌尿道平滑肌 对心血管系统作用弱 用于手术后腹气胀和尿潴留、胃张力缺乏症等 M受体选择性较高，因此疗效优于卡巴胆碱 心肌缺血、支气管哮喘和溃疡病患者禁用,毒蕈碱,从捕蝇蕈中提取的生物碱. 作用强度远大于Ach。 毒性大，不作为治疗药物. 误食后约6小时以内发病，产生剧烈恶心、呕吐、腹痛、腹泻及精神错乱，出汗、发冷、肌肉抽搐、脉搏减慢、呼吸困难或牙关紧闭，头晕眼花，神志不清等症状。 中毒时可用阿托品解毒,N受体激动药,本类药物选择性激活N受体，对M受体作用较弱或无 包括： 烟碱，洛贝林 四甲铵（TMA），二甲基哌嗪（DMPP）,烟碱（尼古丁）,烟草中提取 1、兴奋神经节N1受体 具有双相性，小剂量兴奋，大剂量抑制。 2、兴奋骨骼肌N2受体 无临床应用价值，只有毒理学意义,小结,抗胆碱酯酶药,胆碱酯酶是一种水解Ach的特殊酶。 真性胆碱酯酶（乙酰胆碱酯酶AchE ） 主要存在于胆碱能神经末梢突触间隙，特别是运动神经接头后膜的皱摺中聚集较多；对于生理浓度的Ach作用最强，特异性也较高。 假性胆碱酯酶（丁酰胆碱酯酶BchE） 存在于神经胶质细胞、血浆、肝、肾、肠中。对Ach的特异性较低，可水解其他胆碱酯类，如琥珀胆碱。,乙酰胆碱,胆碱酯酶,乙酰胆碱-酶复合物,结合,阴离子部位,丝氨酸,组氨酸,酯解部位,AchE水解Ach的过程:分三步,季铵阳离子头,羰基碳,结合,裂解,水解,胆碱,复活的胆碱酯酶,乙酸,胆碱,乙酰化胆碱酯酶,裂解,水解,抗胆碱酯酶药物,抗胆碱酯酶药与Ach为结构类似物，能高亲和性的与AchE结合形成复合物。导致AchE不能水解Ach。 依据Ach- AchE复合物水解速度的快慢，分为两类： 易逆性抗胆碱酯酶药：新斯的明、毒扁豆碱等 难逆性抗胆碱酯酶药：有机磷酸酯类,新斯的明,特点 含季铵基团，脂溶性低，不易透过血脑屏障和血眼屏障 对中枢和眼的作用较弱 p.o不易吸收，生物利用度低 通常H或im,新斯的明,作用：抑制胆碱酯酶活性 兴奋骨骼肌（最强）和平滑肌 作用部位：骨骼肌胃肠道和膀胱平滑肌心血管、腺体、眼和支气管平滑肌 机制： 抑制胆碱酯酶，提高突触间隙Ach浓度 促进运动神经末梢释放Ach 直接兴奋骨骼肌运动终板上的N2胆碱受体,新斯的明 临床应用,重症肌无力 术后腹气胀和尿潴留 阵发性室上性心动过速 非去极化型肌松药（如筒箭毒碱）的中毒解救 对抗阿托品中毒,新斯的明 不良反应,治疗剂量副作用小 过量可引起“胆碱能危象”：恶心,呕吐,腹痛,腹泻,瞳孔缩小，心动过缓、肌震颤和无力等M样症状。重症肌无力的病人，短时间内反复给药，造成剂量过大所致。 禁用于机械性肠梗阻，尿路梗阻和支气管哮喘,其他抗胆碱酯酶药作用比较,毒扁豆碱（依色林）,特点 叔铵类，极性低，脂溶性高 易透过血脑和血眼屏障，具有眼和中枢作用 药理作用 抑制胆碱酯酶活性，间接提高Ach浓度，起到M样作用 缩瞳，降低眼内压，调节痉挛 对睫状肌作用强于毛果芸香碱，但可导致头痛，眼痛和视物模糊,毒扁豆碱（依色林）,区别：毒扁豆碱缩瞳是通过拮抗胆碱酯酶活性，需要神经末梢分泌Ach，导致Ach的蓄积，增强Ach激活M受体的作用。而毛果芸香碱是直接激活瞳孔括约肌上的M受体。 问题：对一个去神经眼（或者普鲁卡因麻醉）分别滴入毛果芸香碱和毒扁豆碱，对瞳孔作用有何不同。为什么？,第七章 有机磷酸酯类毒理及解救,有机磷酸酯类,有机磷酸酯类与AchE结合牢固，时间稍久， AchE难以恢复，故称难逆性抗胆碱酯酶药。 毒性很强，基本不能药用，主要作杀虫剂，亦称有机磷农药。 剧毒类：内吸磷(1059)、对硫磷(1605)、甲拌磷（3911） 强毒类：敌敌畏（DDVP） 低毒类：敌百虫、马拉硫、乐果等。 战争毒气：沙林、塔崩、梭曼，毒性大，是神经毒气，用作化学武器,中毒机制,有机磷酸酯类化合物分子中的磷原子以共价键的形式与AchE的活性中心的羟基结合，生成难以水解的磷酰化AchE，使AchE失去水解Ach的能力，导致Ach大量堆积，引起中毒。 如不及时抢救，磷酰化AchE会迅速“老化”，即酶的活性不能再恢复，需要慢慢等待机体产生新的AchE，才能水解Ach。所以中毒后需要及早抢救。 “老化”是磷酰化AchE的磷酰化基团上的一个烷氧基断裂，生成更稳定的单烷氧基磷酰化AchE。,中毒程度,急性中毒： 轻度中毒：M样作用 AchE 70% 中度中毒：M、N样作用 AchE 50% 严重中毒：M + N + CNS AchE 30% 死亡原因主要是呼吸麻痹 慢性中毒: 多数发生于生产农药的工人或长期接触农药的人员，表现为：头痛、头晕、失眠，偶有肌肉颤动和瞳孔缩小等 。,中毒症状,缩瞳、视力模糊 腺体分泌增加：流涎、出汗 兴奋平滑肌： 呼吸困难、肺水肿、恶心呕吐、腹痛腹泻、大小便失禁 抑制心脏：心动过缓 扩张血管：血压下降 兴奋神经节N1受体： 交感神经兴奋，释放NE，激活和受体，心动过速，血压升高 副交感神经兴奋，释放Ach，进一步加剧M样作用 兴奋骨骼肌N2受体：肌束震颤，严重者呼吸肌麻痹 先兴奋：兴奋、不安、躁狂、抽搐 后抑制：昏迷、血压剧降、呼吸停止,原则：及早、足量、反复地使用阿托品及解磷定 步骤： 清除毒物：肥皂水冲洗，洗胃，导泻 对症治疗：吸氧、人工呼吸、输液、升压 应用特殊解毒药：阿托品 + AChE复活药 敌百虫中毒，不能用碱性溶液洗胃，因为敌百虫遇碱性会变成敌敌畏，毒性增加。 对硫磷中毒，不能用高锰酸钾洗胃，会变成对氧磷。,有机磷酸酯类中毒的解救,阿托品,特异性高效解毒药物 阻断M受体，迅速缓解M症状。大剂量有中枢作用 2-4 mg iv或者im。如无效，每隔5-10 min注射2 mg，直至M症状消失或轻度阿托品化。 轻度中毒可单用阿托品,胆碱酯酶复活药,一类含有肟（=N-OH）结构的化合物 肟基与磷酰化AchE中的磷原子亲和力强，可与磷酰基团进行共价键结合，将磷从AchE复合物中游离出来，恢复AchE的活性 对于“老化”的磷酰化AchE，