中国药科大学《药理学》传出 胆碱受体激动药课件

2019/5/4,1,第六章 胆碱受体激动药 (cholinoceptor agonists),M胆碱受体激动药:临床药物 较多，具有较好的临床实用 价值。 胆碱受体激动药 N胆碱受体激动药:主要有尼 古丁，对 N1、N2受体均有激动 作用，无实用价值，仅具有 毒理学上的意义。,2019/5/4,2,一、M 胆碱受体激动药,（一）、胆碱酯类(M、N受体激动药） 乙酰胆碱(acetylcholine,Ach) 来源 1.内源性：Ach为胆碱能神经递质。 2.人工合成：药用的Ach为人工合成品。Ach脂溶性差，口服不吸收，也难通过血脑屏障，进入胃肠道的Ach易在AchE的作用下迅速水解失效，只有当大剂量静脉注射时才能出现药理作用。 由于Ach在体内作用广泛，选择性差，无临床实用价值。 Ach主要作为药理学研究的工具药。,2019/5/4,3,M样作用（ M样症状） 1/ 瞳孔 缩小、睫状肌收缩（缩瞳、眼痛、视力模糊） 2./ 腺体 泪腺、汗腺、唾液腺 （流泪、流涎、盗汗） 3/ 平滑肌 胃肠、膀胱、呼吸道平滑肌括约肌 （恶心呕吐、腹痛腹泻、尿失禁、呼吸困难、肺水肿） 4/ 心血管 心脏血管扩张（心率 、血压 、心音 ） 5/ 中枢神经系统先兴奋，后抑制,2019/5/4,4,N样作用（N样症状） 1./ N1受体兴奋（全部神经节兴奋） 心血管轻度兴奋（交感及肾上腺髓质占优势）M样作用的13（心率 、血压 M样症状的13） 2./ N2受体兴奋 骨骼肌收缩 （肌震颤、麻痹） Ach 仅作为工具药使用，临床无应用价值。,2019/5/4,5,卡巴胆碱(carbacholine) 卡巴胆碱药理作用与Ach相似，但不易被AchE水解，故作用时间较长。由于体内作用广泛，选择性较差，副作用较多，很少全身给药。目前主要用于局部滴眼以治疗青光眼。 醋甲胆碱(methacholine) 药理作用与Ach相似,可被AchE水解，但水解较慢，故作用较长。对心血管系统作用明显，副作用多。临床主要用于口腔粘膜干燥。,2019/5/4,6,贝胆碱(bethanechol,氯贝胆碱） 药理作用与Ach相似,不易被AchE水解。本品对胃肠平滑肌及膀胱逼尿肌的作用强，对心血管作用弱。临床用于术后腹胀气，尿潴留，胃张力减退症等。,2019/5/4,7,胆碱酯类药物药理特性比较 药物 对AchE 阿托品 M样作用 N样作用 敏感性 拮抗作用 心血管 胃肠道 膀胱 眼 Ach + + + + + + + 卡巴胆碱 - + + + + + + 醋甲胆碱 + + + + + + + 贝胆碱 - + + + + -,2019/5/4,8,(二)、生物碱类(M受体激动药) 毛果芸香碱(pilocarpine,匹鲁卡品) 药理作用 作用机制：选择性(直接)激动M受体，产 生M样作用。对眼睛和腺体的作用明显， 对心血管的影响小。,2019/5/4,9,1.对眼睛的作用 (1)缩瞳(miosis) 兴奋瞳孔虹膜括约肌上的M受体，使虹膜括约肌收缩，瞳孔缩小。,2019/5/4,10,(2)降低眼内压(reduction of intraocular pressure) 房水产生及回流,2019/5/4,11,青光眼glaucoma 房水回流障碍眼压 Pilocarpine 缩瞳虹膜根部变薄角间隙扩大滤帘、静脉窦扩张房水回流 眼压,2019/5/4,12,(3)调节痉挛(cyclospasm) 睫状肌M受体兴奋,睫状肌收缩,睫状肌向眼中心部方向拉紧,悬韧带松弛,晶状体变凸,屈光度增大,近物清楚,远物模糊称调节痉挛。,晶状体,悬韧带,睫状肌,2019/5/4,13,2019/5/4,14,2.对腺体作用 皮下注射1015mg毛果芸香碱，可明显增加汗腺、唾液腺的分泌。 临床应用 1.青光眼 毛果芸香碱是青光眼首选药物, 12 溶液 或 油膏（20分起效75分高峰维持48小时） 。 特点：作用快、温和、短暂，刺激性小，渗透性好。,2019/5/4,15,闭角型(angle-closure glaucoma 充血 性青光眼)：前房角间隙狭窄 。 青光眼 开角型(open-closure glaucoma 单纯性 青光眼)：巩膜静脉窦血管硬化。,2019/5/4,16,2.虹膜炎 与扩瞳药交替使用，防止虹膜与晶状体粘连。 3.口腔干燥 口服增加唾液腺的分泌，可治疗颈部放疗后的口腔干燥。,2019/5/4,17,不良反应 眼科局部用药无明显不良反应。剂量过大或口服给药时可 出现M受体过度兴奋的症状。可用阿托品对抗。 注意 滴眼时应压迫眼内眦，防止药液吸收产生副作用。,2019/5/4,18,二、N胆碱受体激动药,烟碱(Nicotine,尼古丁） 烟碱是烟叶(tobacco)中的主要成分。国产晒烟中含烟碱38%，经加工制成烤烟后含烟碱12%。,2019/5/4,19,毒性作用 烟碱在临床上无实用价值，但在毒理上有很大的意义。烟碱剧毒，急性中毒死亡快，与氰化物相似。成人致死量约为50mg ,一支烟卷约含半个致死量的烟碱(2030mg)，一支雪茄烟含烟碱量100150mg。烟碱在粘膜极易吸收，吸收后8090%在体内破坏，少部分以原形从肾排出。,2019/5/4,20,药理作用 小剂量兴奋,大剂量抑制。 1、对N1受体兴奋 2、对N2受体兴奋 3、长期吸烟与许多疾病有关：肿瘤、高血压、冠心病、溃疡病、呼吸系统疾病等。,2019/5/4,21,第七章 抗胆碱酯酶药 Anti-cholinesterase drugs,胆碱酯酶(cholinesterase,ChE) 乙酰胆碱酯酶(真性胆碱酯酶， ( acetylcholinesterase,AChE) 突触后膜、RBC、肌肉 ChE 假性胆碱酯酶 (pseudocholinesterase) 血浆、肝脏、胶质细胞,2019/5/4,22,AchE和Ach的水解过程 1.AchE （四迭体构成），每一亚单位MW8万，有两个结合位点： 阴离子部位（谷氨酸残基）与阳离子静电吸引； 酯解部位碱基N（组氨酸残基）与酸性OH（丝氨酸残基）共价H，增加了丝氨酸OH的亲核性，易与AchE的羰基C结合。 2.Ach的水解过程 Ach+AchE 复合物酯解出胆碱乙酰化AchEH2O水解出胆碱乙酸AchE（23微秒）,2019/5/4,23,Glu:谷氨酸 Ser:丝氨酸 His:组氨酸,2019/5/4,24,抗胆碱酯酶药 易逆性抗胆碱酯酶药： 新斯的明等 抗胆碱酯酶药 难逆性抗胆碱酯酶药： 有机磷酸酯类药,2019/5/4,25,2019/5/4,26,易逆性抗胆碱酯酶药 新斯的明（Neostigmine） 季铵类，口服不易吸收（为注射的10倍量），不易透过BBB和角膜。在体内部分被血浆假性胆碱酯酶水解，部分以原形肾排。 1/ 作用原理 与Ach竞争AchE结合，但neostigmine水解慢（24小时）使Ach M样和N样作用。 2/ 药理作用 对骨骼肌最强（抑制AchE、促进Ach释放、直接兴奋N2受体）；其次是胃肠道、膀胱平滑肌；心肌。,2019/5/4,27,临床应用 （1）重症肌无力 （Myasthenia gravis,自身免役 性疾病，发病率0.05%,N2受体抗体，终板N2受体 数减少7090），15min起效，维持24h，过 量引起“胆碱能危象” 持久去极化，加重肌无力, 主张加用抗体抑制剂(prednisolone) 或免疫抑制剂 (硫唑嘌呤，Azathioprine)。 胆碱能危象(cholinergic crisis)：重症肌无力的病 人，短时间内反复给药，造成剂量过大所致。表现 为恶心、呕吐、腹痛、心动过缓、肌震颤和无力。,2019/5/4,28,（2）术后腹气胀和尿潴留，促进排气和排尿。 （3） 阿托品中毒解救外周症状。 （4） 非去极化型肌松药（筒箭毒碱）中毒解救 （5）阵发性室上性心动过速,2019/5/4,29,吡斯的明(pyridostigmine) 主要用于重症肌无力，也用于术后腹胀和 尿潴留。 特点： 1.作用弱、起效慢、维持久(68h) 2.不良反应少，安全范围大。很少引起胆碱能危象。,2019/5/4,30,毒扁豆碱(physostigmine,依色林,eserine) 本品从非洲毒扁豆种子中提出的生物碱，现 已人工合成。 本品水溶液不稳定，药液为棕色，易氧化成 红色后，使疗效减弱，而且刺激性大。 作用机制： 抑制AchE，使Ach增加，通过Ach兴奋虹膜括约肌上的M受体，使瞳孔缩小，前房角间隙变宽，房水易于回流而降低眼内压。,2019/5/4,31,特点： 1、主要用于治疗青光眼，但不作首选药。 2、作用快、强、持久，可维持12天。 3、局部刺激性大，滴眼后可引起明显的睫 状 肌收缩，引起头痛，长期用药，病人 不易耐受。,2019/5/4,32,4、本品为叔胺类化合物，无季胺结构，易通过血脑屏障，产生中枢作用，小剂量兴奋，大剂量抑制。 5、本品对M、N受体兴奋作用选择性差，副作用大，全身毒性反应严重，大剂量中 毒时可引起呼吸麻痹。,2019/5/4,33,依酚氯胺(edrophonium choride) 特点： 1、抗AchE作用较弱，但对骨骼肌的兴奋作 用快、强、短。515min后作用消失，故不作为治疗用药。 2、主要用于诊断重症肌无力。,2019/5/4,34,方法：快速静脉注射依酚氯胺2mg，3045秒 后未见药效 再静脉注射8mg 出现短暂肌肉收缩而未见舌肌纤维收缩，提示为诊断阳性(重症肌无力)，而出现舌肌纤维收缩者为非重症肌无力。准备阿托品以防毒性反应。,2019/5/4,35,安贝氯铵(ambenonium chloride,酶抑宁) 特点： 抗AchE作用持久，主要用于重症肌无力的治疗，特别是不能耐受新斯的明或吡斯的明的患者。,2019/5/4,36,加兰他敏(galanthamine) 特点： 抗AchE作用只有毒扁豆碱的1/10，对重症肌无力疗效较差，主要用于脊髓灰质炎 (小儿麻痹症)后遗症的治疗，以改改善肌无力症状。也用于非去极化肌松药中毒的解救,2019/5/4,37,地美溴铵(demecarium bromide) 特点： 抗AchE作用快、持久，滴眼后1560 Min使瞳孔缩小，24h眼内压降低达高峰，可 持续1周或9天以上。主要用于青光眼治疗。特别适应于开角型青光眼及其它药治疗无效者。,2019/5/4,38,他克林(tacrine) 特点： 1、口服胃肠道易吸收，但首关消除明显，生物利用度及个体差异均较大。 2、本品为中枢AchE抑制药，中枢滞留时 间较长，主要用于治疗阿尔茨海默病(Alzheimer s disease ，早老痴呆病)，使患者认识能力，定向能力改善，以改善认识能力明显。对轻中度患者较好。,2019/5/4,39,3、本品最常见和最严重的毒性为肝毒性，使ALT高，如出现黄疸时，应立即停药。,2019/5/4,40,难逆性抗胆碱酯酶药有机磷酸酯类,【分子结构】 DDVP（敌敌畏）、乐果、敌百虫 DFP（异氟磷）等 战争毒气：Sarin, Tabun 等,式中R和R多是烷基，如CH3、C2H5、C3H7等； Y一般是氧或硫； X是烷氧基、烷硫基或卤素。,2019/5/4,41,中毒机理 本类化合物毒理为不可逆抑制ChE 过程与可逆性胆碱酯酶抑制剂类似，但最后生成的磷酰化-AchE难水解， 一定时间后（4h左右）酶老化（一个烷氧基断裂）永远失去活性，新酶生成要1530天。,2019/5/4,42,中毒症状 1. 轻度：M样症状 2. 中度：M+N样症状 3. 重度：MNCNS症状 先兴奋（兴奋、不安、谵妄、抽搐）抑制（昏迷、呼吸中枢和血管运动中枢衰竭）死亡。,2019/5/4,43,有机磷中毒的解救 解救原则： 清除毒物（脱离现场，肥皂水清洗皮肤，1盐水洗胃） 支持疗法（吸氧，输液，维持血压） Atropine（早用，足量，反复，维持轻度阿托品化：颜面潮红、瞳孔稍大、心率稍快）消除全部M样症状 ，N1症状和CNS症状 解磷定恢复AchE活性，立刻消除N样症状。,胆碱酯酶复活剂 (cholinesterase reactivitor),碘解磷定（PAM，派姆) PAM PAM+磷酰化AChE 磷酰化PAM+ AChE,氯解磷定（PAM-Cl) 作用与PAM相类似，不良反 应较少。,2019/5/4,45,碘解磷定（pralidoxime iodide,派姆PAM） 1.药理作用 肟基 ：NOH 的羟基比AchE丝氨酸的OH亲核性更强，与磷酰基的磷形成共价键磷 酰化解磷定从尿排除 AchE活性恢复。早期应用可以直接与有机磷结合保护AchE。 2. 临床应用 静脉