大肠癌领域新药研发突破性进展课件

大肠癌领域 新药研发&突破性进展,NP-XLD-2015.04-014 Valid Until 2017.04,专业资料,仅供医药卫生专业人士参考,中山大学肿瘤医院 徐瑞华,声 明,本幻灯片仅以学术交流为目的，内容中可能涉及未在中国批准的临床适应症。处方请参考国家药品食品管理局批准的药品说明书。 卡培他滨在中国肠癌的适应症为:卡培他滨适用于DukesC期、原发肿瘤根治术后、适于接受氟嘧啶类药物单独治疗的结肠癌患者的单药辅助治疗。卡培他滨单药或与奥沙利铂联合（XELOX）适用于转移性结直肠癌的一线治疗。,目 录,化疗药物的研发进展 靶向药物的研发进展 药物研发带来治疗策略进展,结直肠癌的化疗药物历史与进展,2000,2005,2008,2009,2010,西妥昔单抗,帕妥木单抗,靶向治疗,贝伐珠单抗,KRAS,氟尿嘧啶类（5-Fu、卡培他滨）、伊立替康、奥沙利铂 是结直肠癌化疗方案中三大支柱性基础药物,1950使用5-FU治疗晚期结直肠癌 静脉注射5-FU首次被用于治疗晚期大肠癌，成为治疗大肠癌的基础药物 1990辅助治疗改进大肠癌生存 NCI共识推荐使用5-FU/LV作为III期结直肠癌辅助治疗，能够改善生存，减少复发近40%,5-FU: 结肠癌化疗的基础药物,最早证实有效治疗转移性结直肠癌的药物 1956年由Duschinsky合成 1957年Heidelberg证实5-FU在临床上有明显的抗肿瘤作用，后来成为WHO的基本药品,静脉推注 Mayo Clinic Roswell Park,Mayo: 5-FU 425mg/m2, LV 20 mg/m2 第1天至第5天快速输注 每四周1次，6周期 J Clin Oncol. 1997 Jan;15(1):246-50. Rosewell-Park: 5-FU 600 mg/m2, LV 500 mg/m2 推注 每周1次 连续六周,休息2周 八周为一周期 J Clin Oncol. 1987 Oct;5(10):1559-65. De Gramont (LV5FU2)（LV 200mg/m2 静滴 2小时 + 5Fu 400mg/m2静脉推注+ 5Fu 600mg/m2 持续静滴22小时） J Clin Oncol. 1997 Feb;15(2):808-15. AIO（LV 500mg/m2 静滴1小时 + 5Fu 2600mg/m2 持续静滴24小时） Ann Oncol. 1994 Mar;5(3):233-7,静脉滴注 De Gramont AIO,5-Fu/LV用于结肠癌术后辅助化疗,IMPACT研究：通过对GIVIO、NCIC-CGT、FFCD三个独立研究中1526例患者的pool analysis，得到了阳性结果。 3年随访结果：术后使用5-FU/LV化疗，相比不做辅助治疗，可降低死亡风险22% (P=0.029)，降低复发风险35% （P0.0001）,Lancet 1995; 345: 939-44,1997伊立替康获批 FDA批准联合应用伊立替康与5-FU/LV用于晚期一线结直肠癌的治疗 PETACC-3，ACCORD-2两研究均未达到主要研究重点，不推荐伊立替康用于术后辅助治疗,伊立替康,V303研究：FDA批准伊立替康联合5-FU/LV用于晚期结肠癌患者一线用药进展后的治疗。,N=387 mCRC 患者 WHO PS 2,5-FU/LV (n=188) AIO* regimen (n=43): 每周给药, 5-FU 2,600 mg/m2 24h 灌注+ LV 500 mg/m2 或De Gramont regimen (n=143): 每两周给药, 5-FU 400 mg/m2 bolus + 600 mg/m2 22h灌注+ LV 200 mg/m2, 第1及第2天,FOLFIRI (n=199) AIO* regimen (n=54): 每周一次, IRI 80 mg/m2 + 5-FU 2,300 mg/m2 24h 灌注 + LV 500 mg/m2 或De Gramont regimen (n=145): 每两周给药, IRI 180 mg/m2 day 1 + 5-FU 400 mg/m2 bolus + 5-FU 600 mg/m2 22h灌注+ LV 200 mg/m2, 第一及第二天,R,研究终点： 首要研究终点：客观反应率(ORR) 次要研究终点：time to progression (TTP), duration of response (DR), time to treatment failure (TTF), overall survival (OS),Douillard et al. Lancet.2000;355:1041-1047,V303研究：TTP 与OS,Time to progression,Survival,2004奥沙利铂联合5-FU治疗方案获批 奥沙利铂联合5-FU方案获批用于III期直肠癌辅助治疗及IV期直肠癌治疗,MOSAIC研究证明 在III期结肠癌辅助治疗，FOLFOX优于5-FU/LV,de Gramont A,et al. J Clin Oncol. 2000 Aug;18(16):2938-47,FOLFOX VS 5-FU/LV,奥沙利铂联合 5-FU/LV一线治疗IV期结直肠癌优于5-FU/LV,22.3 50.7 0.0001,16 53 0.0001,14.7 16.2 n.s.,6.2 9.0 0.0001,FU/LV inf. FU/LV inf. + Oxalipl. FOLFOX4 p-value,De Gramont, JCO 8/ 2000 #420,19.9 19.4 n.s.,6.1 8.7 0.048,FU/LV inf. FU/LV inf. + Oxaliplatin p-value,Giacchetti, JCO 1/ 2000 #200,22.6 49.1 0.0001,16.1 19.7 n.s.,5.3 7.8 0.0001,FU/ LV Bolus (Mayo) FU/ LV inf. + Oxaliplatin p-value,Grothey, ASCO 2002 #252,RR (%),OS (mos),PFS (mos),Protocol,Author,2005首个口服化疗药物，卡培他滨，在美国获批治疗转移性结直肠癌 2005年，卡培他滨获批成为晚期结直肠癌一线药物 2010年，卡培他滨获批成为III期结直肠癌辅助用药,16966研究：一项对比XELOX和FOLFOX-4 在mCRC一线治疗中使用情况的III期研究,研究目的：探讨XELOX方案及FOLFOX-4方案一线治疗晚期结直肠癌的疗效。,初始为两组开放性研究 (n=634),靶向药物的III期试验结果提示治疗有效后，试验方案被修订为 2x2安慰剂对照设计 (n=1400),双臂阶段 2003年7月 2004年5月,22阶段 2004年2月 2005年2月,治疗时间至少持续48周或直至疾病进展 主要研究终点2 ：PFS 次要研究终点2： OS，ORR，缓解持续时间，至治疗失败时间,Cassidy J, et al. British Journal of Cancer 2011; 105: 58-64 Cassidy J, et al. J Clin Oncol. 2008; 26(12): 2006-2012.,R,XELOX方案的生存获益与FOLFOX-4相当,Cassidy J, et al. J Clin Oncol. 2008; 26(12): 2006-2012. Cassidy J, et al. British Journal of Cancer 2011; 105: 58-64,FOLFOX/FOLFOX + 安慰剂/FOLFOX +靶向药物 (n=1,017；847例事件) XELOX/XELOX + 安慰剂/XELOX + 靶向药物(n=1,017；820例事件),时间（天）,评估概率,时间（月）,评估概率,FOLFOX/FOLFOX + 安慰剂/FOLFOX + 靶向药物 (n=1,017；826例事件) XELOX/XELOX + 安慰剂/XELOX + 靶向药物(n=1,017；813例事件),PFS XELOX方案非劣效于FOLFOX-41,OS XELOX方案与FOLFOX-4相当2,X-ACT研究,首个口服化疗药物卡培他滨对比5-氟尿嘧啶/亚叶酸辅助治疗III期结肠癌,R,卡培他滨 (1004) 1250mg/m2 每日两次口服, d114, q21d, n=1004,5-FU/LV (983) 5-FU 425mg/m2 plus LV 20mg/m2, d15, q28d,n=983,1998.11,2001.11,N=1987 入排标准： 年龄：18-75岁 组织学证明为III期结肠癌 ECOG=0/1 手术切除后 8 周,主要研究终点：无疾病生存 (DFS) 次要研究终点 总生存 (OS); 无复发生存 (RFS); 耐受性 (NCIC CTG); 药物经济学; QoL,N Engl J Med 2005;352:2696-704.,X-ACT研究：无病生存期（DFS） 中位随访 6.8年,Test of non-inferiority p0.0001 Test of superiority p=0.0682,X-ACT研究：总生存（OS） 中位随访 6.8 年,Test of non-inferiority p=0.000116 Test of superiority p=0.06,5-year Capecitabine (n=1004) 71.4% 5-FU/LV (n=983) 68.4%,N Engl J Med 2005;352:2696-704.,目 录,化疗药物的研发进展 靶向药物的研发进展 药物研发带来治疗策略进展,靶向药物的相继问世显著延长了大肠癌患者的OS,结直肠癌的靶向药物历史与进展,mCRC治疗靶点及靶向药物,Hanahan, Weinberg. Cell 2011.,2004首个抗血管生成药物获批 贝伐珠单抗为单克隆抗体药物，靶向血管内皮生长因子（VEGF）。该药获批与化疗药物联合治疗晚期结直肠癌，是FDA批准的首个“抗血管生成”药物,贝伐珠单抗,AVF2107g研究：靶向VEGF的单克隆抗体获批联合化疗药物治疗晚期结直肠癌,未接受过治疗的 转移性结直肠癌患者,IFL推注 + 安慰剂 (n=411),IFL推注 + 贝伐珠单抗 (n=402),5-FU/LV + 贝伐珠单抗 (n=110),*,Hurwitz, et al. NEJM 2004,主要终点：OS 次要终点：PFS和安全性 方案 IFL：5-FU 500mg/m2静脉，LV20mg/m2，伊立替康125mg/m2，每周1次共4周，每6周重复 5-FU/LV：5-FU 500mg/m2静脉推注，LV20mg/m2，每周1次共6周，每8周重复 贝伐珠单抗：5mg/kg，每2周1次 * 停止入组（ IFL + 贝伐珠单抗组被证实安全性良好）,AVF2107g研究：贝伐珠单抗组显著改善PFS和OS,Hurwitz, et al. NEJM 2004,Months,Months,Proportion surviving,0.2,20,0,10,30,0,0.8,1.0,0.4,0.6,中位 OS,IFL + Placebo IFL + Avastin,0.2,0,10,20,0,0.8,1.0,0.4,0.6,Proportion progression-free,HR=0.54 (95% CI: 0.450.66) p0.001,IFL + Placebo IFL + Avastin,6.2,10.6,HR=0.66 (95% CI: 0.540.81) p0.001,15.6,20.3,中位PFS,2004-2006两靶向药物获批治疗晚期大肠癌 靶向表皮生长因子（EGFR）的单克隆抗体西妥昔（2004）及帕尼单抗（2006）获批治疗转移性结肠癌，仅对KRAS野生型的患者有效，进而增进了对患者的选择,西妥昔单抗,CRYSTAL研究：西妥昔联合FOLFIRI可显著延长患者PFS,Van Cutsem E, et al. ASCO 2007 (Abstract No. 4000),FOLFIRI 伊立替康 (180 mg/m2) + 5-FU (400 mg/m2 bolus + 2400 mg/m2 as 46-h 持续灌注) + LV (每两周一次),西妥昔单抗 + FOLFIRI 西妥昔单抗 (第一天静脉注射 400 mg/m2, 后每周 250 mg/m2 )+ 伊立替康 (180 mg/m2) + 5-FU (400 mg/m2 bolus + 2400 mg/m2 as 46-h 持续灌注)+ LV (每两周一次),R,表达EGFR的 mCRC患者（N=1198）,有效率 (%),p=0.0038a,39%,47%,独立评估委员会的缓解率评估结果,研究组（西妥昔单抗联合FOLFIRI）治疗mCRC 患者的缓解率显著高于对照组（FOLFIRI）,CRYSTAL研究: KRAS 表达状态和疗效的相关性,Van Cutsem, et al. ASCO 2008,Progression-free time (months),Kaplan-Meier estimate,0 2 4 6 8 10 12 14 16,Kaplan-Meier estimate,0 2 4 6 8 10 12 14 16 18,Progression-free time (months),西妥昔单抗 + FOLFIRI FOLFIRI,K-Ras mutant: HR=1.07; p=0.75 西妥昔单抗 + FOLFIRI: 7.6 months FOLFIRI: 8.1 months,西妥昔单抗 + FOLFIRI FOLFIRI,PFS K-Ras mutant,PFS K-Ras wild-type,K-Ras wild-type: HR=0.68; p=0.016 西妥昔单抗 + FOLFIRI: 9.9 months FOLFIRI: 8.7 months,CRYSTAL研究：KRAS野生型患者疗效更新 OS显著延长,Probability of overall survival,1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,Time (months),350 316,311 281,246 237,179 198,132 144,92 108,64 82,48 65,18 21,2 4,0 0,Number of patients: FOLFIRI 西妥昔单抗 + FOLFIRI,Van Cutsem, et al. ECCO-ESMO 2009 (abstract no. 6077),2012阿柏西普及瑞戈非尼获批治疗IV期结直肠癌 阿柏西普为靶向VEGF的融合蛋白；瑞戈非尼为多激酶抑制剂。两药获批用于治疗晚期复发性结直肠癌,阿柏西普,阿柏西普联合FOLFIRI可延长以奥沙利铂为基础的方案治疗后进展的转移性结直肠癌患者的生存期,N=1216 既往接受过奥沙利铂治疗的转移性CRC患者,R,N=612 FOLFIRI + 阿柏西普 （4mg/kg ，静注）,N=614 FOLFIRI+安慰剂,瑞戈非尼,关键研究CORRECT（挽救）,首要终点：OS 次要终点：PFS、ORR、DCR OS：6.4 vs. 5.0 个月，HR=0.77，p=0.0052,Van Cutsem, et al. ASCO 2012.,2015Ramucirumab 联合 FOLFIRI治疗一线贝伐珠单抗联合FOLFOX治疗失败的转移性结直肠癌患者的多中心、随机、双盲III期研究获得成功 2015法米替尼治疗晚期转移性结直肠癌的多中心、随机双盲、安慰剂对照的II期研究获得成功,Ramucirumab,RAISE：一项伊立替康+亚叶酸+5-氟尿嘧啶 (FOLFIRI)联合ramucirumab或安慰剂治疗一线贝伐珠单抗+奥沙利铂+氟嘧啶联合治疗中或治疗后进展的转移性结直肠癌患者的多中心、随机、双盲III期研究,Tabernero J, et al. 2015 ASCO GI Abstract 512.,主要终点：OS,Tabernero J, et al. 2015 ASCO GI Abstract 512.,在一线贝伐珠单抗+奥沙利铂+氟嘧啶联合治疗后疾病进展的二线转移性CRC患者中，相比于安慰剂，ramucirumab+FOLFIRI治疗可显著改善OS,法米替尼,一项法米替尼治疗晚期转移性结直肠癌的多中心、随机双盲、平行组、安慰剂对照II期研究,肿瘤进展,随访 每6周进行一次生存期评估,Xu RH, et al. 2015 ASCO GI Abstract 513.,入组标准 年龄18-70岁；ECOG PS 0-1；组织学确定的复发性和/或转移性CRC；至少前二线标准化疗失败 (必须至少包括5-Fu，伊立替康和奥沙利铂)；根据RECIST v1.1标准，至少有一个可测量病灶 主要终点：PFS 次要终点：OS、ORR、DCR、QoL和安全性,主要终点：PFS,Xu RH, et al. 2015 ASCO GI Abstract 513.,次要终点：OS,Xu RH, et al. 2015 ASCO GI Abstract 513.,完整分析,亚组分析,次要终点： ORR、DCR与QoL,Xu RH, et al. 2015 ASCO GI Abstract 513.,QoL 法米替尼与安慰剂组间并未观察到显著的QoL差异,结论,法米替尼单独治疗可使晚期/转移性结直肠癌患者PFS改善1.3个月 (HR=0.596，p=0.0053)，ORR为2.2%，DCR为59.8% 法米替尼的安全性与其他小分子抗-VEGFR药物相似，最常见AE为中性粒细胞减少、血小板减少、蛋白尿、高血压和手足综合症，但这些AE均可控、可耐受 并未观察到显著的mOS差异 (法米替尼 7.5个月 vs. 安慰剂 7.6个月)；在既往完成治疗较多的患者亚组中观察到mOS延长的趋势。进一步结果有待于对该人群进行深入研究,Xu RH, et al. 2015 ASCO GI Abstract 513.,Genetic changes in CRC,Cancer Genome Atlas Network. Nature 2012;487:330337,目 录,化疗药物的研发进展 靶向药物的研发进展 药物研发带来治疗策略进展,药物研发带来疾病领域治疗策略的发展与演变,基因检测：从EGFR高表达到KRAS及RAS 治疗策略的探索与成就 -维持治疗 -跨线治疗 -后线治疗 mCRC患者的OS显著延长,mCRC患者整体治疗策略概览,Modified from Sridharan, et al. Oncology 2014.,mCRC患者，姑息治疗 不可切除肝和腹膜后淋巴结转移,瑞戈非尼,BSC,贝伐珠单抗 + CT双药,EGFR抑制剂 伊立替康,瑞戈非尼,BSC,贝伐珠单抗 + CT双药,瑞戈非尼,BSC,EGFR抑制剂 + CT双药,分子检测,贝伐珠单抗 + CT双药,PD1,PD2,PD3,PD4,贝伐珠单抗 + CT双药,贝伐珠单抗 + CT双药,治疗策略之基因检测 从EGFR高表达到RAS基因检测,EGFR 高表达,KRAS 基因检测,RAS 基因检测,Crystal、OPUS PRIME、COIN,80405、FIRE 3,2007 ASCO Crystal ITT,2013年ASCO PRIME KRAS亚组,2009 ESMO COIN KRAS亚组,2013 ASCO FIRE 3 ITT,2014 ASCO 80405 ITT,2013 ESMO FIRE 3 RAS 亚组,2014 ESMO 80405 RAS 亚组,2009 ESMO Crystal KRAS 亚组,2010 OPUS KRAS WT 亚组,KRAS野生型患者中贝伐珠单抗和EGFR单抗疗效相当,主要研究终点,PFS （）,ORR （）,OS （）,贝伐珠单抗 VS 西妥昔单抗 29 VS 29.9 P=0.34,贝伐珠单抗 VS 帕尼单抗 10.1 VS 10.9 P=0.353,贝伐珠单抗 VS 西妥昔单抗 58 VS 62 P=0.183,EMA：EGFR抑制剂仅限于RAS野生型患者,基于PRIME研究Biomarker分析结果，EMA（欧盟药监局）于2013年6月27日修改帕妥木单抗适应症：,基于OPUS研究Biomarker分析结果，EMA于2013年11月21日发布西妥昔单抗适应症修改信息：仅用于RAS野生型患者,治疗策略之维持治疗 探索模式（持续vs间歇vs维持）,靶向药物的维持治疗vs无治疗,Koopman et al. 2014 ASCO-GI Abstract LBA388. Koberle et al. 2013 ASCO Abstract 3503. Arnold D, et al. 2014 ASCO Abstract 3503.,在转移性结直肠癌一线治疗中，使用XELOX（或FOLFOX）进行诱导化疗后持续使用单药卡培他滨进行维持治疗的 多中心随机III期临床研究 Continuing single-agent capecitabin as maintenance therapy after induction of XELOX (or FOLFOX) in first-line treatment of metastatic colorectal cancer 中山大学肿瘤医院 徐瑞华教授 研究结果即将在2015ASCO公布，敬请期待,治疗策略之跨线 抗血管生成治疗跨线应用显示出一致的OS获益,Sources: