临床医师从6个方面轻松完成科研设计方案.doc

临床医师从6个方面完成提高科研设计方案医刊汇5018编 本文是医刊汇 5018 编辑根据对国内权威杂志上发表的临床论文剖析,发现临床研究方案设计中主要存在6方面的问题,下面对这些问题分别进行阐述。一、研究者对自己研究所采用的设计方案是什么不清楚:根据有无人为设计的干预措施,把临床研究分为实验性研究和观察性研究,又根据有无随机分组,把实验性研究分为RCT和非RCT,观察性研究根据有无对照组,分为分析性研究和描述性研究,分析性研究中再根据暴露因素与结局测量的时间方向,分为队列研究(从暴露到结局)、病例对照研究(从结局到暴露)、横断面研究(暴露与结局在同一时间确定),描述性研究是指没有对照的观察性研究,主要包括病例报告和病例分析,如果横断面研究没有对照组,也归入描述性研究。研究者在做研究前应该十分清楚自己的研究属于什么设计类型,对该研究的适用性、局限性、重要偏倚的控制方法、下结论时是否可以确定因果联系等都应该胸有成竹。例如,横断面研究就不能确立因果联系,只能提供病因假设和线索。有一已经发表的研究,作者希望了解病理性骨折是否是多发性骨髓瘤生存的预后因素,把多发性骨髓瘤患者分为骨折组和非骨折组,至少随访3年,分析两组的生存情况,发现骨折组的中位生存时间为17.6个月,非骨折组为57.3个月,结论是病理性骨折会增加死亡风险。该研究属于回顾性队列研究,但该文的标题却写明为“病例对照研究”,说明作者对什么是队列研究,什么是病例对照研究基本概念不清楚,所以对该两种设计方案的优缺点、局限性、研究时常见的偏倚、证据的级别等概念也不会清楚。解决方法:研究者提出感兴趣的研究问题后,要根据自己期望得到的结果、因果联系强度、可行性等来确立研究设计方案。例如疗效评价最好选择RCT研究；如果是有关生存时间、生存率等的预后研究,较好的研究设计是队列研究；如果是病因学研究,较好的设计是队列研究和病例对照研究。但同时需要考虑可行性:是否有足够的病例、是否有经费、时间是否足够等,如果不可行则要改变研究目的或改变设计方案,如原来计划做前瞻性研究,因为随访时间太长,不易收集病例等原因,可以做回顾性研究,但循证医学证据等级将会下降。二、主要终点和次要终点定义不清晰:一个研究一般只有一个主要终点,但可以有数个次要终点。有一项RCT研究比较同一化疗药物两种用法的疗效,一组是每周用1次,另外一组是传统的用法连续用5d,比较治疗卵巢癌的效果。该研究主要研究终点是完全缓解率,次要终点是化疗毒性、无进展生存期、总生存期、生命质量。主要终点是研究者最感兴趣的问题,希望通过这个研究回答的问题,要根据研究目的和研究可行性来确定,主要终点用于建立假设、计算样本量、下结论。次要终点也是研究者感兴趣的问题,但不根据次要终点计算样本量,也就是说样本量必需满足主要终点,但可以不满足次要终点。例如,疗效研究经常把有效率作为主要终点,不良反应作为次要终点。由于不良反应发生率低,所以需要的样本量往往巨大,根据有效率计算的样本量不能满足不良反应样本量的需求,但是因为主要终点是有效率,在研究中只需收集根据有效率计算出来的样本量(病例数)就可以了。在一些研究中,只写出研究终点是什么,但不区分主要终点和次要终点,这是不科学的。例如一项肿瘤药物研究在材料和方法中写道:研究评价指标是总体生存率、无病生存率、完全缓解率和复发率,未写明主要和次要研究终点。根据总体生存率计算的样本量需要上千例,根据无病生存率计算的样本量只需要几百例,实际上该文样本量只有100余例,根据研究的可行性来看,把无病生存率或完全缓解率定为主要终点比较合适,总体生存率需要的样本量太大,无法收集到足够的样本量,可以作为次要终点。解决方法:在设计方案中需要十分明确地写出研究的主要终点和次要终点,有利于建立假设、计算样本量等,不能把所有的研究指标并列而写、主次不分。三、没有科研假设:科研假设相当于射击时的靶,没有靶,就没有目标。整个科研过程其实是验证假设的过程。统计学要求假设包括无效假设(H0)和备择假设(H1),在医学论文中可以简化为研究目的。假设建立于科研问题的基础之上,根据假设,研究者才能决定样本量、随访时间、确定数据收集的类型、统计方法等。例如,差异性检验假设和非劣效性检验假设的统计方法就截然不同。假设与主要终点相关联,主要的假设只有一个,一个课题解决多个问题的做法被实践证明其成功概率很低。经常有人提交很多数据给医学统计人员,期望在错综复杂的数据中寻求关联,有时往往能够找到数据间的关联,也就是能够找到P0.05的结果,但是很可能没有任何临床意义或错误的联系,这就是数据挖掘,事先有了科研假设,可以减少数据挖掘后得出的假阳性结果,减少不必要的多重比较。解决方法:研究设计方案确定后,应该根据主要终点建立合理的假设。例如A药和B药有效率的比较,差异性检验的H0为:A药有效率(p1)=B药有效率(p2),H1为A药有效率(p1)不等于B药有效率(p2)。如果欲进行A药非劣效性研究(B药为标准阳性药物,界值为5%),则H0为:A药有效率劣于B药有效率(p2-p15%),H1为:A药有效率不劣于B药有效率(p2-p180%,这个结论才是比较可信的。例如,有一研究,两组样本量分别为100例,有效率分别为20%和25%,经卡方检验P=0.40,结论是两组疗效差异无统计学意义。经过计算,把握度为9.9%,也就是说只有9.9%的把握下疗效差异无统计学意义的结论。在实践中,有许多临床医生建立了样本量计算的概念,但是不知道如何计算样本量。样本量的计算与不同的设计方案密切相关,如RCT、生存分析的样本量计算方法不同,RCT研究如果采用非劣效性或等效性设计,其计算样本量的方法又与普通的差异性检验不同。这就是前面提及的假设不同,样本量计算方法不同。计算样本量需要一些基本的数据,如两组比较时需要每组的有效率、每组均数和标准差,生存分析时需要每组的生存率或风险比(HR),这些数据来自预试验或文献报道,或临床经验。只要把这些基本数据提供给统计学家,利用统计软件很快可以算出样本量。解决方法:研究者应该重视样本量的意义,知道把握度的概念,只要有了计算样本量这个意识,计算过程不是问题,现在有许多统计软件可以应用。研究者在进行科研之前一定要花比较多的时间考虑科研设计问题,必须有完整的设计方案后再动手做研究,而不能“想到什么就做什么,做到哪步算哪步”。总之,现在越来越重视临床科研,科研水平较前也有很大提高,但还是存在很多问题,以上医刊汇 5018 编