新版GMP的主要变化与对策.ppt

1,新版GMP的主要变化与对策 （1）,吴军 2010.8 北京赛科,2,主要内容,第一部分：新GMP修订的背景与过程 第二部分：新版GMP与98版之间的主要变化 第三部分：新版GMP实施的对策,3,第一部分：新GMP修订的背景与过程,4,从“欣弗”事件给我们的启示？,药品生产的目标是什么？ 药品风险意识 有什么风险? 从哪儿来? 对什么有影响? 严重程度怎样? 我们如何应对? 药品生产风险控制技术是一项系统工程 药物开发 工艺开发 设施、设备 生产过程控制 QC检验,5,什么是GMP？,药品生产质量管理规范 GMP是Good Manufacturing Practice for Drugs的简称。 是在生产全过程中，用科学、合理、规范化的条件和方法来保证生产优良药品的一整套科学管理方法。,6,现代药品生产的特点,原料、辅料品种多，消耗大； 采用机械化生产方式，拥有比较复杂的技术装备； 药品生产系统的复杂性、综合性； 产品质量要求严格； 生产管理法制化。,7,实施GMP的目的,保证药品质量 防止生产中的污染、混淆、交叉污染和人为差错的产生。,污染、混淆和人为差错,8,GMP认证过程中遇到的问题？,工艺实现不了 工艺参数不合理 生产与工艺要求不匹配 缺乏有效的工艺控制装置 生产操作 设备与工艺要求有差异 生产效率低 生产能力不平衡 劳动强度大,清洁与灭菌 缺乏SIP和CIP 清洁方法没有深入研究 检验方法与质量标准 检验方法的专属性、检出限、定量限、线性、检测范围、稳定性、通用性、粗放度、 方法验证 过程控制项目、范围,9,GMP认证过程中遇到的问题？,工程 设备、设施需求不明确 盲目设计 遗留问题 文件/资料 缺乏 遗失 系统性差,10,质量的进步,质量控制：检查/检验 质量保证：预防 质量管理：设计、开发、执行 质量体系：全面的质量管理,11,质量管理与GMP的发展历史,质量的进步,质量控制：检查与检验,质量保证：预防,质量管理：设计、开发、执行,质量体系：全面,GMP,ICH Q8 药物开发 ICH Q9 质量风险管理,ICH Q10 制药质量体系,12,目前我们在哪里？,建立区域性的GMPs 1970s 制订ISO9000标准 1980s FDA21实践计划 2002s ICH质量远景（Q8、Q9、Q10） 2003s FDA质量体系指南 2006s ICHQ10药品管理体系 2008?,13,GMP修订的准备,2005年国内外GMP标准对比调研 回顾了我国实施GMP的情况 详细阐述了世界主要国家和国际组织的GMP现状与特点 对我国GMP修订的指导思想、参照标准、GMP的框架和具体内容提出了建议,14,GMP修订的过程,2009年5月调研 吉林、陕西、四川和江苏 无菌制剂、生物制品、中药制剂 2009年7月部分省的企业讨论 2009年9月颁布征求意见稿 2009年11月讨论修订 2009年12月颁布征求意见稿,15,GMP修订的指导思想,在科学性上反映当代的药品生产科学技术水平和监管经验； 在可行性上掌握企业可以执行，监管有据可依； 在先进性上有助于药品的安全有效和质量可控； 在系统性上体现内容相辅，完整严密； 在经济上考虑投资能够在药品质量和安全方面获得收益。,16,GMP修订的原则,原则一：力求结构严谨， 原则二：责权分明， 原则三：概念定义清晰， 原则四：语言平实易懂， 原则五：注重科学性， 原则六：强调指导性。,17,新版GMP框架,GMP基本要求,无菌药品,原料药,生物制品,血液制品,中药制剂,放射性药品,医用气体,中药饮片,确认和验证,计算机系统,原辅料和包装材料的取样,参数放行,药用辅料,18,新版GMP的主要特点,强调了指导性、可操作性和可检查性 ； 强调系统性和流程性 强调文件化的质量保证体系 各个关键环节的基本要求 强调验证是质量保证系统的基础 验证要求贯穿各个章节 强调风险控制是各个关键环节的控制目标 各章节的原则制定,19,20,21,22,与98版之间的变化,23,符合要求,有效运行 持续改善,追求卓越,GMP执行水平,GMP意识 正确的能力 正确的态度 正确的方法,24,第二部分：新版GMP与98版之间的主要变化,25,第二章 质量管理,第一节 原则 第二节 质量保证 第三节 质量控制 第四节 风险管理,26,新增章节 作为GMP编写总的框架和纲领，阐述质量保证、GMP、质量控制的关系 提出质量风险管理的管理理念,27,第一节：原则,第八条 企业应建立并实施符合质量管理体系要求的质量目标，将药品注册中有关安全、有效和质量可控的所有要求，系统地贯彻到药品生产、控制及产品放行、发运的全过程中，确保所生产的药品适用于预定的用途，符合注册批准或规定要求和质量标准。 第九条 企业高层管理人员应确保实现既定的质量目标，各部门不同层次的人员以及供应商、经销商应共同参与并承担各自的责任。 第十条 企业应配备足够的、符合要求的人员、厂房、设施和设备，为实现质量目标提供必要的条件。,28,第二节：质量保证,第十一条 质量保证是质量管理体系的一部分。企业必须建立质量保证系统，应以完整的文件形式明确规定，并监控其有效性。 第十二条 质量保证应确保符合下列要求： 1. 药品的设计与研发应考虑本规范的要求； 2. 明确规定生产管理和质量控制活动，保证本规范的实施； 3. 明确管理职责； 4. 保证生产以及采购和使用的原辅料和包装材料正确无误； 5. 确保中间产品所需的控制以及其它中间控制得到实施； 6. 确保验证的实施； 7. 严格按各种书面规程进行生产、检查、检验和复核； 8. 只有经质量受权人批准，每批产品符合注册批准以及药品生产、控制和放行的其它法规要求后，方可发运销售。产品放行审核包括对相关生产文件和记录的检查以及对偏差的评估； 9. 有适当的措施保证贮存、发运和随后的各种处理过程中，药品质量在有效期内不受影响； 10. 制定自检操作规程，定期检查评估质量保证系统的有效性和适用性。,29,第十三条 药品生产质量管理的基本要求： 1. 明确规定生产工艺，系统地回顾并证明其可持续稳定地生产出符合标准的产品； 2. 关键生产工艺及其重大变更均经过验证； 3. 已配备所需的资源，至少包括： （1） 具有适当的资质并经培训合格的人员； （2） 足够的厂房和空间； （3） 适用的设备和维修保障； （4） 正确的原辅料、包装材料和标签； （5） 批准的工艺规程和操作规程； （6） 适当的贮运条件。 4. 使用清晰准确的文字，制定相关设施的操作规程； 5. 操作人员经过培训，能按操作规程正确操作； 6. 生产全过程有仪器或手工的记录，工艺规程和操作规程所要求的所有步骤均已完成，产品数量和质量符合预期要求，重大偏差经过调查并有完整记录； 7. 能够追溯批产品历史的完整批记录和发运记录，应妥善保存、便于查阅； 8. 尽可能降低药品发运的质量风险； 9. 建立药品召回系统，可召回任何一批已发运销售的产品； 10. 审查药品的投诉，调查导致质量缺陷的原因，并采取措施，防止再次发生类似的质量缺陷。,30,第十四条 质量控制包括相应的组织机构、文件系统以及取样、检验等，确保物料或产品在放行前完成必要及相关的检验，确认其质量符合要求后，方可使用或发运。 第十五条 质量控制的基本要求： 1. 应配备适当的设施、仪器、设备和经过培训的人员，有效、可靠地完成所有质量控制的相关活动； 2. 应有批准的操作规程，用于原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品的取样、检查、检验以及产品的稳定性考察，必要时进行环境监测，以符合本规范的要求； 3. 由经授权的人员按规定的方法对原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品取样； 4. 检验方法应经过验证或确认； 5. 应有仪器或手工记录，表明所需的取样、检查、检验均已完成，偏差应有完整的记录并经过调查； 6. 物料、中间产品、待包装产品和成品必须按照质量标准进行检查和检验，并有记录； 7. 物料和最终包装的成品应有足够的留样，以备必要的检查或检验；除最终包装容器过大的成品外，成品的留样包装应与最终包装相同。,31,第四节：风险管理,第十六条 质量风险管理是对整个产品生命周期进行质量风险的识别、评估、控制、沟通、回顾的系统过程，运用时可采用前瞻或回顾的方式。 第十七条 应根据科学知识及经验对质量风险进行评估，并将质量风险与保护患者的最终目标相关联，以保证产品质量。 第十八条 质量风险管理应与存在风险的级别相适应，确定相应的方法、措施、形式和文件。,32,第三章 机构与人员,第一节 原则 第二节 关键人员 第三节 培训 第四节 人员卫生,33,主要变化：人员与机构,设置关键人员： 企业负责人、生产负责人、质量负责人、质量受权人（产品放行责任人） 企业负责人的职责 生产、质量负责人的职责 独立职责 共同质量职责,34,第二十三条 关键人员至少应包括企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人和质量受权人。关键人员应为企业的全职人员。 质量管理负责人和生产管理负责人不得互相兼任。质量管理负责人和质量受权人可以兼任。 第二十四条 企业负责人 企业负责人是药品质量的主要责任人。为确保企业实现质量目标并按照本规范要求生产药品，企业负责人应负责提供必要的资源配置，合理计划、组织和协调，不得干扰和妨碍质量管理部门独立履行其职责。,35,第二十五条 生产管理负责人 1.资质 生产管理负责人应至少具有药学或相关专业本科学历（或中级专业技术职称或执业药师资格），具有至少三年从事药品生产的实践经验和至少一年的药品生产管理工作经验，接受过与所生产产品相关的专业知识培训。 2. 生产管理负责人应履行的主要职责： （1）确保药品按工艺规程和操作规程生产、贮存，以保证药品质量； （2）确保严格执行工艺规程和生产操作相关的各种操作规程； （3）确保批生产记录和批包装记录经过指定人员审核并送交质量管理部门； （4）确保厂房和设备的维护保养，以保持其良好的运行状态； （5）确保完成各种必要的验证工作； （6）确保生产相关人员经过必要的上岗前培训和继续培训，并根据实际需要调整培训内容。,36,第二十六条 质量管理负责人 1.资质 质量管理负责人应至少具有药学或相关专业本科学历（或中级专业技术职称或执业药师资格），具有至少五年的药品生产质量管理实践经验和至少一年的药品质量管理工作经验，接受过与所生产产品相关的专业知识培训。 2. 质量管理负责人应履行的主要职责： （1）确保原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品符合注册批准的要求和质量标准； （2）确保完成和监督批记录的放行审核； （3）确保完成所有必要的检验； （4）批准质量标准、取样方法、检验方法和其它质量管理规程； （5）审核和批准所有与质量有关的变更； （6）确保所有重大偏差和检验结果超标已经过调查并得到及时处理； （7）批准并监督委托检验； （8）监督厂房和设备的维护情况，以保持其良好的运行状态； （9）确保完成各种必要的验证工作，审核和批准验证方案和报告； （10）确保完成自检； （11）批准和评估物料的供应商； （12）确保所有与产品质量有关的投诉已经过调查，并得到及时正确的处理； （13）确保完成产品的持续稳定性考察计划，提供稳定性考察的数据； （14）确保完成产品质量回顾分析； （15）确保质量控制和质量保证人员都已经过必要的上岗前培训和继续培训，并根据实际需要调整培训内容。,37,第二十七条 生产管理负责人和质量管理负责人通常有下列共同的质量职责： （1）审核和批准操作规程和文件； （2）审核和批准产品的工艺规程； （3）监督厂区卫生状况； （4）确保关键设备经过确认、仪表校准在有效期内； （5）确保完成生产工艺验证； （6）确保企业所有相关人员都已经过必要的上岗前培训和继续培训，并根据实际需要调整培训内容； （7）批准并监督委托生产； （8）确定和监控物料和产品的贮存条件； （9）保存记录； （10）监督本规范执行状况； （11）为监控某些影响产品质量的因素而进行检查、调查和取样。,38,第二十八条 质量受权人 1.资质 质量受权人应至少具有药学或相关专业大学本科的学历（或中级专业技术职称或执业药师资格），至少具有五年药品生产和质量管理的实践经验，从事过药品生产过程控制和质量检验工作。 2. 质量受权人应具有必要的专业理论知识，并经过与产品放行有关的培训，方能独立履行其职责。 3.主要职责： （1）必须保证每批已放行产品的生产、检验均符合相关法规、药品注册批准或规定的要求和质量标准； （2）在任何情况下，质量受权人必须在产品放行前对上述第(1)款的要求作出书面承诺，并纳入批记录。 应制定操作规程确保质量受权人的独立性，企业负责人和其他人员不得干扰质量受权人独立履行职责。,39,第三十五条 企业应采取适当措施，避免传染病或体表有伤口的人员从事直接接触药品或对药品质量有不利影响的生产。 第三十六条 应限制参观人员和未经培训的人员进入生产区和质量控制区；不可避免时，应事先就个人卫生、更衣等要求进行指导。,40,第四章 厂房与设施,第一节 原则 第二节 生产区 第三节 仓储区 第四节 质量控制区,41,修订的目的及思路,GMP的基本要求： 确保不同剂型和产品生产操作适应性所必须注意的几个方面： 选址 设计 建造 改造 维护,42,本章修订的目的及思路,厂房的布局和设计应: 最小化错误风险 易于有效清洁 易于保养维护 避免交叉污染和灰尘堆积 避免对产品质量产生副作用 人流、物流、工艺流程确保符合逻辑,43,本章的修订的目的及思路,强调： 设计、建造、维护保养、特定区域 除无菌药品外，其他产品的厂房设施基本不需要进行改造； 生产区共线生产的风险评估 非无菌制剂生产的暴露工序区域及其直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序区域，应参照“无菌药品”附录中D级洁净区的要求设置,44,本章的修订的目的及思路,强调： 根据风险来确定微生物如何监控。 仓储区温湿度监测位置应通过温湿度分局确认来确定。 无菌制剂生产参照“无菌药品”附录中洁净区的要求设置,45,主要变化：厂房与设施,增加厂房与设施的总的原则 防止污染、交叉污染、混淆和差错的发生 根据不同区域需求规定基本要求 生产厂房的共用厂房、设施、设备的评估 与非药用产品的生产厂房共用限制要求 关键的洁净设施的设计原则的变化 洁净等级的变化，采用ISO 14644标准 没有具体的洁净区域温湿度的数值的要求 不同洁净等级直接的压差为10Pa 扑尘装置硬性规定的取消,46,主要变化项目,第一节 原则 第三十七条 厂房的选址、设计、布局、建造、改造和维护必须符合药品生产要求，应能最大限度避免污染、交叉污染、混淆和差错，便于清洁、操作和维护 第四十条 应对厂房进行适当维护，应确保维修活动不影响药品的质量。应按照详细的书面操作规程对厂房进行清洁或必要的消毒。 第四十三条 应采取适当措施，防止未经批准人员的进入。生产、贮存和质量控制区不应作为非本区工作人员的通道。 第四十四条 应保存厂房、公用设施、固定管道建造或改造后的竣工图纸。,47,主要变化项目,第二节 生产区 第四十五条 1）应综合考虑药品的特性和预定用途等因素，确定共用厂房、生产设施和设备的可行性。 第四十五条 5）非药用产品不得在药品生产厂房内生产。 第四十七条 应根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况配置空调净化系统，使生产区有效通风，并有温度控制、必要的湿度控制和空气净化过滤，保证药品的生产环境。,48,主要变化项目,第二节 生产区 洁净区与非洁净区之间、不同等级洁净区之间的压差应不低于10帕斯卡，相同洁净度等级不同功能的操作间之间应保持适当的压差梯度，以防止污染和交叉污染。 口服液体和固体、腔道用药（含直肠用药）、表皮外用药品生产的暴露工序区域及其直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序区域，应参照无菌药品附录中D级洁净区的要求设置，企业可根据产品的标准要求和特性需要采取适宜的微生物监控措施。,49,主要变化项目,第二节 生产区 第五十二条 制剂的原辅料称量通常应在专门设计的称量室内进行。 第五十三条 产尘操作间（如干燥物料或产品的取样、称量、混合、包装等操作间）应保持相对负压，应采取专门的措施防止尘埃扩散、避免交叉污染并便于清洁。,50,主要变化项目,第三节 仓储区 第五十九条 高活性的物料或产品应储存在安全的区域。 第六十条 接收、发放和发运区域应能保护物料、产品免受外界天气（如雨、雪）的影响。接收区的布局和装备应能确保到货物料在进入仓储区前可对外包装进行必要的清洁。 第六十二条 通常应有单独的物料取样区。取样区的空气洁净度级别应与生产要求一致。如在其他区域或采用其他方式取样，应能防止污染或交叉污染。,51,主要变化项目,第四节 质量控制区 第六十三条 质量控制实验室、中药标本室通常应与生产区分开，生物检定、微生物和放射性同位素的实验室还应彼此分开。 第六十四条实验室的设计应确保其适用于预定的用途，并能够避免混淆和交叉污染，应有足够的区域用于样品处置、留样和稳定性考察样品存放以及记录的保存。 第六十六条 处理生物或放射性样品等特殊物品的实验室应符合符合国家的有关要求。,52,第五章 设备,第一节 原则 第二节 设计与安装 第三节 维护与维修 第四节 使用、清洁及状态标志 第五节 校准 第六节 制药用水,53,修订的目的及思路,强调： 设备设计、选型、安装要求，设计确认作为确认内容之一； 设备的清洁，防止污染与交叉污染的一个重要手段,强调清洁方法的有效性和可重现性 状态标识（清洁、未清洁、内容物），目的是控制污染； 通过风险分析确定生产和检验用的关键仪器、关键仪表，这些仪器和仪表应进行校准；,54,修订的目的及思路,强调： 强调标准量值的传递与溯源 自动电子设备功能检查的重要性，确保功能正常 制药用水 65改成70的原因 原水水质定期监测，根据水源和风险确定监测指标 工艺用水的监测项目，强调微生物限度的警戒限、纠偏限,55,主要变化：设备,强化了设备的清洗和存放要求 强化了计量校验的管理 校准的概念提出 失效、失准的计量仪表的控制 制药用水的设计、安装与运行控制和监测措施进行了具体要求 注射水贮存方式的变化 水系统的日常监测与趋势分析,56,主要变化项目,第一节 原则 第七十二条 应建立设备使用、清洁、维护和维修的操作规程，并保存相应的操作记录。 第七十三条 应保存设备采购、安装、确认和验证、维修和维护、使用、清洁的文件和记录。,57,主要变化项目,第二节 设计与安装 第七十六条选择适当的清洗、清洁设备，以避免这类设备成为污染源。 第七十七条设备所用的润滑剂、冷却剂等不得对药品或容器造成污染。与药品直接接触的润滑剂应尽可能使用食用级。 第七十八条生产用模具的采购、验收、保管、维护、发放及报废应制定相应操作规程，设专人专柜保管，并有相应记录。,58,主要变化项目,第三节 维护与维修 第八十条应制订设备的预防性维护计划和操作规程，设备的维护和维修应有相应的记录。 第八十一条经改造或重大维修的设备应进行重新确认或验证，符合要求后方可用于生产。,59,主要变化项目,第四节 使用、清洁及状态标识 第八十三条生产设备应在确认的参数范围内使用。 第八十四条已清洁的生产设备通常应在清洁、干燥的条件下存放。 第八十五条用于药品生产或检验用的主要或关键设备，应有使用日志，记录内容包括使用、清洁、维修和维护情况以及日期、时间、所生产及检验的药品名称、规格和批号等。,60,主要变化项目,第五节 校准 第九十条 应按照操作规程和校准计划定期对生产和检验用衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器进行校准和检查，并保存相关记录。应特别注意校准的量程范围涵盖实际生产和检验的使用范围。 第九十二条 超出校准合格标准的衡器、量具、仪表、记录和控制的设备以及仪器不得使用。 第九十三条 如在生产、包装、仓储过程中使用自动或电子设备的，应按操作规程定期进行校准和检查，确保其操作功能正常。校准和检查应有相应的记录。,61,主要变化项目,第六节 制药用水 第九十九条 纯化水、注射用水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生，如注射用水可采用70以上保温循环。 第一百条 应按照书面规程消毒纯化水、注射用水管道和及必要时包含其他供水管道，并有相关记录。操作规程还应详细规定制药用水微生物污染的警戒限度、纠偏限度和应采取的措施。,62,设施设计实施方法分析,63,GMP厂房的特点,以微粒和微生物为环境控制对象 对进入洁净厂房的空气、人、物应有净化和消毒设施 厂房设施应具备耐腐蚀、防霉、防湿、便于清洗 应具备快速排出粉尘、有毒有害物质措施 应具备降低人为差错的措施,64,以微粒和微生物为环境控制对象,微粒控制的等级 A、B、C、D级 产品类型决定 微生物控制 存在范围广 生产速度快 生存能力强,65,对进入洁净厂房的空气、人、物应有净化和消毒设施,场址选择 总图布置 空气净化措施 人员净化措施 物料净化措施,66,67,68,厂房物流与结构设计,按照工艺流程和洁净等级合理布局 人流、物流遵循洁净等级由低向高方向，不同等级之间应设置 缓冲区域 厂房易大跨度设计 框架结构设计容易影响设备排放,69,70,71,72,73,74,厂房设施应具备耐腐蚀、防霉、防湿、便于清洗,材料的基本要求 发尘性/耐磨性/耐水性/耐腐蚀性/防霉性/防静电/耐湿性/光滑性/施工/经济性 材料使用的地点 吊顶 墙面 地面,75,76,77,78,防虫、防鼠措施,灭菌灯,粘鼠板,外窗密封,外门密封条,79,80,空气净化措施,空气净化系统的完善 不同等级的过滤器的组合 空气净化系统的型式要根据生产工艺要求/建