正性肌力药物在心衰治疗策略中的临床应用及地位.ppt

正性肌力药物在心衰治疗策略中的临床应用及地位,1.急性心衰的诊断治疗指南治疗策略,随年龄增加心力衰竭的患病率和发生率, AHF一般是指发作时间急而与病情严重程度无关 AHF应当区别于严重心力衰竭以及失代偿心力衰竭 80%心力衰竭住院属于慢性心力衰竭失代偿状态,2008年ESC建议使用新的心力衰竭分类,2008年ESC心力衰竭指南,2008 ESC Guidelines (EHJ),急性心力衰竭的治疗流程,即刻对症治疗,患者焦虑或疼痛,肺水肿,动脉氧饱和度95%,正常心率和心律,镇静、止痛,利尿剂/血管扩张剂药物,增加FiO2 考虑CPAP、NIPPV 机械通气,起搏 抗心律失常 电复律,是,是,是,否,2008 ESC Guidelines (EHJ),反应良好 病情稳定，开始利尿剂、 ACEi/ARB，B阻滞剂,扩容改善前负荷 正性肌力药（多巴胺）,血管扩张剂 正性肌力药物 （多巴胺、米力农、 左西孟旦）,血管扩张剂（硝酸酯 、硝普钠、脑钠素） 左西孟旦,SBP90mmHg,SBP90-100mmHg,SBP100mmHg,反应不好 正性肌力药物 血管加压素 机械支持 考虑肺动脉导管(PAC),吸氧NIV呼吸机 袢利尿剂/扩血管 临床评估,根据收缩压决定急性心力衰治疗策略,2009ACC/AHA心力衰竭指南,正性肌力药物的种类,一、洋地黄毒甙类 ACC/AHA2005年指南建议级别 I类-IIA类 二、非洋地黄毒甙类 肾上腺素.去甲肾上腺素.异丙肾上腺素. 多巴酚丁胺（多巴胺） 磷酸二酯酶抑制剂 米力农 氨力农 钙增敏剂 Levosimendan,Copyright 2003 American Heart Association,Stevenson, L. W. Circulation 2003;108:492-497,Effects of inotropic therapy on intracellular calcium handling in cardiac myocytes,2.正性肌力药物的治疗指南治疗策略,2005 ACC/AHA、ESC 慢性心力衰竭指南,正性肌力药物反复或长期口服治疗心力衰竭可 增加死亡率，不推荐在慢性心衰中应用 Class Level A（PROMICE TEST 、级重度心衰）,2005 ESC 急性心衰指南,急性失代偿心衰，其症状、临床过程、预后与血流动力学障碍密切相关，纠正血流动力学障碍是针对治疗的目标，正性肌力药物是挽救生命的有用药物 对最初治疗无反应的病人，应根据其临床和血流动力学特征进行进一步的特殊治疗。这包括在严重的心衰失代偿时使用正性肌力药或钙增敏剂，或心源性休克时使用正性肌力药 Class a Level C （流程图）,2005-欧洲心脏学会急性心衰指南,多巴酚丁胺 否 2-20g/kg/min（+）,多巴胺 否 3g/kg/min:肾脏作用（+）,3-5g/kg/min：正性肌力作用（+）,5g/kg/min：（+），血管升压剂,米力农 25-75g/kg/min，10-20min 0.375-0.75g/kg/min,Enoximone 0.25-0.75g/kg 1.25-7.5g/kg/min,Levosimendan 12g/kg/mina 10min 0.1g/kg/min，最低为0.5g/kg/min,最高为2g/kg/min,去甲肾上腺素 否 0.2-1.0g/kg/min,肾上腺素 苏醒时可静注1mg,3-5min 0.05-0.5g/kg/min,后可重复，气管内给药不鼓励,Eur Heart J 2005;26:384-416,2007年中国慢性心力衰竭诊断治疗指南,1.能够改善预后的药物: ACEI 受体阻滞剂 ARB Aldo 2.能够改善症状的药物: 利尿剂 地高辛 儿茶酚胺类 磷酸二酯酶抑制剂 硝酸酯类 硝普钠 二氢吡啶类钙拮抗剂,2008年ESC心衰指南推荐的正性肌力药物剂量,4.5.2.3 正性肌力药物 当患者主要表现为低心排综合征或同时存在充血和低心排量时，可考虑使用静脉正性肌力药物（如多巴胺、多巴酚丁胺和米力农）。这些药物有助于缓解重度收缩性心功能不全和扩张型心肌病患者由灌注不良导致的症状，并保护终末器官功能。 正性肌力药物对于血压相对较低以及对血管扩张剂和利尿剂治疗不耐受或无效的患者最有价值。 对伴低心输出量或低灌注表现的血压下降考虑进行更积极的静脉治疗。多巴酚丁胺需要- 受体以发挥其正性肌力作用，而米力农不需要。因此，对业已接受- 受体阻滞剂维持治疗的患者应慎重考虑。而且，米力农对体循环和肺循环血管均有扩张效应。,2010年中国急性心力衰竭诊断和治疗指南,应用指征： 1.低心排综合征（伴症状性低血压或CO降低，伴有循环淤血的患者） 2.血压较低和对血管扩张药物及利尿剂不耐受或反应不佳的患者尤为有效 选择药物： 洋地黄类、多巴胺、多巴酚丁胺（a类，C级） 磷酸二酯酶抑制剂（b类，C级） 左西孟旦（a类，B级） 正在应用受体阻滞剂的患者不推荐应用多巴胺和多巴酚丁胺,中华心血管病杂志 2010年3月第38卷第3期,3.磷酸二酯酶抑制剂(PDEI）同功酶的研究,磷酸二酯酶抑制剂(PDEI）同功酶的研究,磷酸二酯酶抑制剂(PDEI)茶碱-治疗哮喘和慢性阻塞性肺病(50年) 其作用机制包括:PDE抑制,拮抗腺苷受体,刺激儿茶酚胺分泌,抑制炎性介质,诱导B淋巴细胞(BC)凋亡,增加抑制性T淋巴细胞(TC)的数量和活性等, 表现为舒张气道平滑肌,强心,利尿,增强膈肌张力和增强免疫功能等， 茶碱治疗哮喘的作用是确切的,但因缺乏选择性,对胃肠、中枢神经系统和心血管的副作用较大. 随着对PDE同功酶的研究深入,同功酶选择性抑制剂逐步被开发并用于临床,产生了更好的治疗效果,而且副作用明显减少。,PDE同功酶及作用,目前,了解PDE最多的同功酶是PDEIA、PDEIB、PDEII、PDEIII、PDEIV和PDEV，它们的作用是: 1.PDEIA对环磷酸鸟苷(cGMP)的亲和力远高于环磷酸腺苷(cAMP),对cGMP水解作用强; 2.PDEIB对cAMP和cGMP亲和力相同; 3.PDEII与cAMP和cGMP亲和力均较低,此酶水解cAMP的活性被高浓度的cGMP激活; 4.PDEIII与PDEII正相反; 5.PDEIV因对cAMP亲和力远高于cGMP,而被称为cAMP特异性PDE; 6.PDEV因对cAMP亲和力远低于cGMP,而被称为cGMP特异性PDE， 有人预测,在将来可能分离出20-30种PDE同功酶,每一种同功酶抑制剂可以通过特异性抑制不同组织和细胞的同功酶,以发挥特异性的调节机制,达到不同的治疗作用,目前已经证明选择性PDE和PDE,PDE/抑制剂具有扩张支气管、抗炎和抗过敏的作用，其中PDEIII抑制剂的强心作用最强,临床研究及应用最广泛。,PDE同功酶选择性PDE种类,表、 PDE同功酶及选择性PDEI PDE同功酶 选择性PDEI I KS505a,Vinpocelin II EMP-1 III SK&F94120、SK&F94836、(siguazodan)、 Org9935、CI-930.amrinone.mirinone.cliastamine. motapizone.enoxamine IV RP73401.RO20-1742.roplipram.denbufylline V SK&F95654.zaprinast ,PDE同功酶在不同种系气道平滑肌分布,表、 PDE同功酶在不同种系气道平滑肌分布 种系 组织平滑肌 PDE同功酶 犬 气管 IV 牛 气管 I、III 、IV 豚鼠 气管 III 、IV 人 气管 IV 人 支气管 III、 IV 、V ,4.第二代双吡啶酮类的正性肌力药米力农,米力农研发历史,最早由美国Sterling公司研制开发 1987年首次在美国上市 2000年，法国赛诺非-圣德拉堡公司米力农销售额达1.8亿欧元（约18亿人民币） 目前在美国等发达国家，静脉注射米力农已被广泛用于改善心力衰竭病人的心脏功能,商品名：鲁南力康 通用名：米力农注射液 规 格：5ml：5mg SFDA最早批准，国家二类新药 国内独家生产 专利保护,2004年国家科技进步二等奖,米力农-Milrinone- 甲晴吡啶酮,国产商品名鲁南力康 高效,低毒的第二代双吡啶酮类的正性肌力药 新型非甙类,非儿茶酚胺类的正性肌力药 具有选择性抑制磷酸二酯酶的作用 在血流动力学方面,介于纯粹的血管扩张剂硝普钠和正性肌力药多巴酚丁胺之间的药物,米力农的药理学（一）,cAMP（心肌）： cAMP通过以下途径调节蛋白激酶被激活: (1)肌膜慢钙通道的磷酸化,促进Ca2+跨膜内流增加;使细胞膜电压依赖性Ca2+通道呈爆发式激活中的每个单个通道开放能力增加. (2)收缩蛋白的磷酸化,特别是肌钙蛋白和肌球蛋白的磷酸化,使肌纤维收缩加强,收缩功能改善 (3)肌浆网有关蛋白质的磷酸化激活Ca2+-ATP酶,使肌浆网摄取和释放Ca2+增加; dPdt负高峰增加,平均主动脉压下降,左室高峰充盈率增加及左室舒张末期压下降,心肌舒张速度提高,舒张间期缩短,舒张功能改善,米力农的药理学（二）,血管平滑肌,支气管平滑肌： 1.cGMP:米力农作为 供体,使cGMP, 2.cAMP: 1)激活cAMP依赖性蛋白激酶,使膜Ca离子泵激活,从而使细胞内Ca离子减少;2)激活膜上Na-K-ATP酶,通过Na-Ca交换使细胞内Ca离子浓度降低. Ca离子通道关闭，促进肌浆蛋白磷酸激酶磷酸化，抑制肌动蛋白和肌浆蛋白的偶联，使平滑肌松弛，血管扩张支气管扩张、阻力减少,氧和指数改善. 1.外周小动脉扩张,使左心室后负荷减少; 2.肺动脉扩张,降低了肺动脉压和肺毛细血管楔压。 3.外周容量血管扩张,回心血量减少,心脏前负荷降低,对右心功能的有益影响更大。,米力农的药理学（3）,3 利尿作用 PDEI的利尿作用包括两个方面： 1、直接作用,通过扩张肾脏入球小动脉增加肾小球滤过率,增强利尿作用; 2、间接作用,通过增强心功能,增加肾脏有效循环血量,增强利尿作用; 4 对神经内分泌的影响 经过小剂量米力农治疗 1周 后,肾素 、血管紧张素 、醛固酮 、有统计学意义，认为PDE抑制剂通过扩张血管、减轻心脏负荷 、降低外周血管阻力 、肾脏血流,而抑制了RAAS系统活性使HF的病理生理改变向良性循环转化。,米力农的药代/药动学,在正常人静脉注射，血浆平均 消除半衰期为0.3小时.而心衰患者 静脉注射，血浆平均消除半衰期为 2.3小时 静脉注射后2分钟开始出现血液动力学效应,5分钟达峰值,2小时后逐渐恢复接近基础水平,在一定范围内,疗效与给药剂量呈依赖关系.小剂量主要为正性肌力作用，大剂量（0.5ug/kg.min)扩张外周血管逐渐增加。 主要经肝脏代谢，代谢产物70经肾脏排出。个体 差异不大,肾功能不全者需减少用量，每日最大1.13mg/kg。,基础和临床试验结果,急性和慢性毒性试验证实,血常规和肝肾功能,组织学检查均无明显影响 特殊毒理试验结果:Ames试验(-). 微核试验(-)致畸试验显示米力农不具”母体毒性”和胚胎毒性. 米力农对心肌电生理的影响较小,仅轻微缩短房室结传导时间,小剂量很少引起心律失常,研究发现,米力农引起的心律失常包括室性期前收缩和非持续性室性心动过速,室上性心律失常的发生率较低,且室性心律失常持续时间较短,无需抗心律失常药物治疗. II期,III期临床试验研究表明,国人较适应剂量50ug/kg,对血尿常规,肾功能,电解质均无影响,个别患者出现一过性GPT升高,血小板下降,轻微的致心律失常.,米力农的内科适应症(一),心衰合并窦房结和房室结功能障碍,存在缓慢性心律失常者 急性心肌梗塞并发泵衰竭者 心衰时洋地黄过量或中毒者 晚期或难治性心衰，出现心影明显增大 老年高龄患者出现急性心功能障碍者 常规强心,利尿,扩血管效果不佳的中重度心衰者 慢性充血性心力衰竭患者合并肺动脉高压者 慢性阻塞性肺病合并肺心病心衰加重者,米力农心血管外科适应症,体外循环后:心功能辅助 围手术期小剂量应用有抗炎症反应 CABG术后血管痉挛 硝酸甘油 米力农 罂粟碱 心脏原位移植术后心功能 基础用药改善搭桥术后患者的内脏血流灌注 防治心脏手术后右心功能不全 合并肺动脉高压患者-首选 瓣膜病心功能辅助,心脏病合并肺动脉高压,肺动脉扩张 NO 米力农 硝酸甘油 先天性心脏 肺高压危象是造成手术病死率升高的重要原因 预防先天性心脏病术后肺动脉高压危象的 降低后负荷维护右心功能 瓣膜病 对于左向右分流先心病外科手术极危险的两个并发症：低心排综合征和肺动脉高压危象同时具有治疗和预防作用。,氨茶碱与米力农相比较,氨茶碱 米力农,PDEI 广谱 窄谱 治疗心衰 辅助 基础 负荷量 4-5mg/kg 37.5ug/kg-50ug/kg 24h维持量 0.5-0.7mg/kg.h 0.375ug-0.75ug/kg/min 抗炎 + + 调节免疫 + + 抗哮喘 + + 副作用 大 小 血药浓度 窄 宽 安全范围 小 大,多巴酚丁胺与米力农相比较,多巴酚丁胺 米力农 HR 加快 减慢 SVR 少 多 MVO2 增加 不增加 诱发心绞痛 + 心律失常 多 少 受体下调 24-48h出现耐药 直接作用 EF/MAP 提高 提高 周围血管 痉挛 扩张 维持微循环功能 弱 强 心脏舒张功能 +,米力农与氨力农相比较,米力农 氨力农 血流动力学作用 相似 相似 化合物 第二代 第一代 正性肌力 1030倍 1倍 扩张血管作用 1030倍 1倍 不良反应 ： 血小板 极少 15%老人儿童 肝功能损害 极少 较多 心律失常 极少 较多,米力农治疗后客观指标的改善情况,临床症状改善 运动耐量 血液动力学指标改善 心脏B超 SWAN-GANz导管 PICCO CO（心输出量） Cl（心脏指数） SV（每搏量） RAP（右房压） PAP（肺动脉压） PCWP（肺毛细血管楔压） SVR(外周血管阻力) EF（射血分数） E/A 比值 LVDD/RVDD ,米力农的有益的治疗作用国外文献证实,加强心肌收缩力，改善心室舒张功能 降低体循环和肺循环阻力，使心脏的前，后负荷降低 抑制肾素血管紧张素醛固酮系统的激活 加强呼吸肌力作用,改善呼吸顺应性,使通气量增加 增加冠状动脉血流,降低冠状动脉阻力, 提高冠状静脉窦血氧含量不增加心肌氧耗 抑制免疫细胞产生细胞因子,抑制白介素等炎性因子 具有抗炎症反应的作用 促进持续性心室颤动复苏,并能够减轻复苏后左心室功能损伤 抑制钙离子代谢,抑制黏附分子的表达,具有较强的抗血栓作用,可能出现的不良反应,极少数出现低血压(大剂量后的扩血管效应) 心律失常（窦速，室早）的发生率极低 罕见的血小板减少 个别肝功轻度异常(长期使用? 淤血肝有关?) 少数出现头痛，头晕等(推注速度相关),监测:血压、心率、心律、血小板计数、肝功,禁用或慎用疾病,严重阻塞性主动脉瓣、肺动脉瓣疾病 肥厚性心肌病（可能加重流出道梗阻） 室速（增加房室传导） 心室率过快的房颤房扑 肝.肾功能严重损害者减量用 孕妇，哺乳期妇女及儿童使用时需权衡 利弊,米力农用法与用量(一),1.静脉负荷量：应先按37.5ug/kg50ug/kg（1.875mg2.5mg/50kg）计算，缓慢静脉注射10分钟。欧美指南是25ug/kg75ug/kg(1.25mg2.5mg3.75mg/50kg) 2.静脉维持量：每天静脉持续滴注或24小时静脉泵入，以0.25ug375ug0.75ug/kg/min静脉滴注，剂量为（20-54mg/50kg），7至14天 关于米力农稳定性的研究证实,米力农治疗心力衰竭有较好的改善血流动力学的效应,用药3日病情即可明显改善,5-7日达最大疗效.,最简单的静脉使用方法: (双支增加法) 体重在50公斤以上的患者： 1.静脉负荷量：溶于5%G.S至10ml中米力农半支(2.5mg50ug/50kg),缓慢静推,10分钟以上； 2.静脉维持量： 1）微量泵法：在5%葡萄糖液至50ml加入米力农4支（0.278ug/kg/min）-10支(0.694ug/kg/min)持续24小时泵入(2.1毫升/小时) 2）普通输液泵法：在5%葡萄糖液至100ml加入米力农4支10支持续24小时泵入(4.2毫升/小时) 3）输液调节器法：在5%葡萄糖液至250ml加入米力农4支10支，以10毫升/小时持续24小时静滴,.,米力农用法与用量(二),静脉微量泵的使用方法,体重在50公斤以上的，体重每增加10公斤，24h总用量增加两支。 一天最小用量20mg(4支)，最大用量为1.13mg/kg。,用药时的注意事项(一),用药期间应监测心电图，心率及血压，可随时调整剂量 因本药有较强的血管扩张作用，严重低血压和血容量不足者减量使用 合并用强利尿剂(托拉塞米)时，应注意纠正血容量不足与保持电解质平衡 因其肾脏排泄,与血液滤过和血液透析同时应用时要考虑适当增加剂量或调整时间.,用药时的注意事项(二),与常用强心药，利尿药，血管扩张药合用时，临床未见药物不良的相互影响 与洋地黄.多巴胺，多巴酚丁胺，氨茶碱,去甲肾上腺素,硝酸酯类等合用时有协同作用 与受体阻滞剂,可达龙等合用,血流动力学效应不减弱,同时可对抗其负性肌力作用,5.心衰患者静脉应用米力农的临床研究,Rump AF , J Arzneimittelforschung , 1993 , 43 : 1262 -1266 -连续静脉注射米力农可减小离体兔心肌损伤和梗死的面积7。 Feneck ,J Am Heart ,1991 ,121 :1995 -1999 -单次静脉注射可改善体外循环后顿抑心肌的心室功能8。 Monrad ES , et al. Circulation , 1986, 73 (3Pt2):III168 -174 米力农可通过增强心肌收缩、舒张和扩张血管而增强心肌的能量利用9 ,从而使低能量代谢状态的顿抑心肌得到保护 ,并可改善顿抑心肌的血流动力学参数。,心衰患者静脉应用米力农的研究,田剑,秦明照(首都医科大学附属北京同仁医院心内科) 检索1991年2000年国外有关静脉使用米力农,尤其是院外间断使用的文献,进行归纳、整理、分析，通过对文献的复习发现,对晚期心衰患者院外间断使用米力农是安全可靠的,虽然不能根本改善患者的预后,但可以减少患者住院时间及医疗费用,并使患者有机会接受其它治疗。 中国药学杂志2001年3月第36卷第3期,严重充血性心衰患者间歇米力农治疗的长期血流动力学观察,Hatz选择扩张性心肌病心功能IIIIV级的患者36例，平均年龄65.5+8.2岁，每次72h，间隔20天，共4次，负荷量50ug/kg,10min,0.5ug/kg/min,72h静脉持续输入，结果显示，严重充血性心衰患者米力农间歇治疗的血流动力学的有效改善至少可维持在停药后4个月以上，这个令人鼓舞的结果对于终末期心衰患者有着重要意义。 - TIME PAP PCWP SVR PVR CI - Before 38+12 28+6 1555+354 222+112 2.05+0.5 After72h 29+8* 21+5* 1333+132* 142+47* 2.50+0.6* After4months 31.5+5* 23+7* 1351+146* 148+65* 2.40+0.5* *p0.01,米力农对心肌损伤病人血流动力学和氧动力学的影响,单红卫等对12例胸部外伤致心肌损伤病人放置Swan-Ganz导管,按0.45ug/kg/min持续静脉滴注米力农,分别在滴注前和滴注后6,12, 24,48,72h测定血流动力学和氧动力学指标,结果 发现心脏指数(CI) 自滴注6h后即有明显升高(P0101),平均动脉压(MAP)从12h开始有 显著提高(P0.05),全身血管阻力指数(SVRI)和肺血管阻力指数(PVRI) 在6h后均呈显著下降(P0101),心率(HR)在测定过程中无明显变化; 全身氧供给(DO2)在滴注6h后有明显升高(P0.01),同时伴氧摄取率 (ExtrO2)显著降低,全身氧消耗(VO2)则在测定过程中保持相对稳定, 结论 米力农能明显提高心肌损伤病人的心肌收缩力,降低全身和肺 血管阻力,增加全身组织的氧供给,有利于维持微循环的稳定. 中国急救医学2002年3月第22卷第3期,雾化吸入米力农对小儿先天性心脏病 合并肺动脉高压血流动力学的影响,杜杰等 用空气压缩泵雾化米力农（ 次） 。监测患儿体动脉压、心率， 于首次吸入米力农前、首次吸入后 、首次吸入后 及首次吸入 应用多普勒超声心动图测量左室射血分数、右室射血前期 、加速时间 、右室射血时间 、三尖瓣跨瓣压差的变化， 并计算 、肺动脉收缩压和肺动脉平均压，比较雾化吸入米力农前后患儿血流动力学的变化。 结果 研究中患儿均无不良反应， 雾化吸入米力农对心率、血压无明显影响， 有所提高， 但差异无统计学意义（ ） 。 结论 雾化吸入作为米力农一种新的给药途径小儿 合并 的治疗是一种重要的、可选择的、安全有效的方法。 米力农在小儿体内有更大的分布容积， 而用雾化方法作为新的给药途径通过呼吸道局部的弥散作用可使米力农在局部肺组织的浓度显著提高， 局部肺循环中的高浓度米力农选择性作用于肺血管。 中国医师进修杂志 年 月 日第 卷第 期综合版,负荷量注射后对血浆激素水平的影响,表明米力农具有强心和扩血管作用。同时可降低血管紧张素、内皮素、心钠素水平。其机理可能是随着心衰和血液动力学改善而改变。,The Effect of Milrinone on Platelet Activation as Determined by TEG Platelet Mapping,2009 International Anesthesia Research Society Vol. 108, No. 5, May 2009,CONCLUSIONS: Therapeutic blood concentrations of milrinone exhibit a significant inhibitory effect on ADP and AA-induced platelet activation as determined by TEG Platelet Mapping, without affecting the conventional kaolin-activated TEG. We suggest that TEG Platelet Mapping results be interpreted with caution in patients being treated with milrinone, and other drugs that modify platelet cyclic nucleotide concentrations.,Milrinone for the Treatment of Cerebral Vasospasm After Aneurysmal Subarachnoid Hemorrhage,Stroke. 2008;39:893-898,MethodsTwenty-two consecutive patients with angiographically-proven CVS (arterial diameter reduction 40%). Intraarterial milrinone was infused in the cerebral territory(ies) involved and followed by continuous intravenous infusion until Day 14 after initial bleeding. We evaluated angiographic reversal of CVS, hemodynamic tolerance, and neurological outcome 1 year after aSAH. ConclusionThis study suggests that milrinone is effective and safe for reversal of CVS after aSAH,Constitutive Phosphodiesterase Activity Restricts Spontaneous Beating Rate of Cardiac Pacemaker Cells by Suppressing Local Ca2+ Releases,Circ Res. 2008 Apr 11;102(7):761-9.,Figure 1. Suppression of PDE activity in SANCs dramatically increases cAMP and spontaneous beating rate.,Figure 2. A comparison of relative changes in the spontaneous SANC beating rate produced by specific inhibitors of different PDE subtypes.,Figure 3. Effects of the specific PDE3 inhibitor milrinone or a broad-spectrum PDE inhibitor, IBMX, on the firing rate of SANCs with normal and inhibited RyR function.,Figure 4. PDE inhibitioninduced potentiation of L-type Ca2+ current amplitude is not affected by ryanodine.,Figure 5. PDE3 inhibition increases the frequency and changes spatiotemporal properties of LCRs in intact SANCs.,Milrinone enhances relaxation to prostacyclin and iloprost in pulmon