单克隆抗体Gazyva(obinutuzumab)注射液使用说明书.docx

单克隆抗体Gazyva(obinutuzumab)注射液使用说明书2013年第一版Gazyva(obinutuzumab)注射液使用说明书2013年第一版新生物制品批准日期：2013年11月1日；公司：Genentech药物是第一个具有突破性的治疗指定获得FDA批准Gazyva是具有突破性的治疗指定获得FDA批准第一个药物。这个指定被承办单位请求和在递交给FDA支持上市批准的生物制品许可申请后很快被授权。在承办单位请求时如果初步临床证据表明药物可能对有严重或危及生命疾病患者可能提供超过可得到治疗重大改善时，FDA可以指定某个药物是突破性治疗。优先审评，孤儿产品指定FDA的药物评价和研究中心血液学和肿瘤学产品室主任Richard Pazdur，M.D.说：“今天的批准代表对有CLL患者一个重要的新添加治疗”“这个批准反映对突破性治疗指定程序的承诺，允许我们与公司合作加快发展，审查和提供重要的新药物。”。/drugsatfda_docs/label/2013/125486s000lbl.pdf处方资料重点这些重点不包括安全和有效使用GAZYVA所需所有资料。请参阅GAZYVA完整处方资料。GAZYVA(obinutuzumab)注射剂，为静脉输注美国初次批准：2013适应证和用途GAZYVA(obinutuzumab)是一种针对CD20溶细胞抗体和适用于与苯丁酸氮芥chlorambucil联用，为有既往未治疗过慢性淋巴性白血病患者的治疗。(1，14)剂量和给药方法（1）用糖皮质激素，对乙酰氨基酚acetaminophen和抗组织胺预先给药。(2.2)（2）为静脉输注稀释和给药。不要静脉推注或丸注。(2.1)（3）对6个疗程推荐剂量(28天疗程)：1）在疗程1第1天100 mg2）在疗程1第2天900 mg3）在疗程1第8和15天1000 mg4）在疗程2-6第1天1000 mg (2.1)剂型和规格1000 mg/40mL (25 mg/mL)单次使用小瓶. (3)禁忌证无。警告和注意事项（1）输注反应：患者用糖皮质激素，对乙酰氨基酚和抗组织胺预先给药。输注期间严密监视. 对反应中断或终止输注。(2.2，5.3)（2）肿瘤溶解综合征：预料肿瘤溶解综合征;用抗高尿酸血症药物预先给药和充分水化尤其是对有高肿瘤负荷和/或高循环淋巴细胞计数患者。纠正电解质异常，提供支持性医护和监视 肾功能和液体平衡。(5.4)（3）中性粒细胞减少：对感染监视。 (5.6)（4）血小板减少：监视血细胞计数和出血。出血的处理可能需要血液制品支持。(5.7)（5）免疫接种：不要给活病毒疫苗GAZYVA给予前或期间。(5.8)不良事件最常见不良事件(发生率 10%)是：输注反应，中性粒细胞减少，血小板减少，贫血，发热，咳嗽，和肌肉骨骼疾病。(6)完整处方资料1 适应证和用途GAZYVA，与苯丁酸氮芥联用，适用为有既往未治疗过慢性淋巴性白血病(CLL)患者的治疗见临床研究(14.1).2 剂量和给药方法2.1 推荐给药方案 每次输注前预先给药见剂量和给药方法(2.2)。 只通过专用管线静脉输注给予见剂量和给药方法(2.5)。 不要静脉推注或丸注。 在定期间隔监视血细胞计数。 GAZYVA只应由卫生保健专业人员给予与适当医学支持处理如发生可能致命性严重输注反应见警告和注意事项(5.3)。推荐剂量：GAZYVA的每次剂量是静脉给予1000 mg，除第1疗程首次注射例外，是在第1天(100 mg)和第2天(900 mg)。如GAZYVA的一次计划给药被丢失，尽可能尽快给予丢失剂量和相应调整给药时间表，如果适当，患者没有完成第疗程第1天给药可进至第1疗程第天剂量。如果1例患者输注期间经受任何疾病输注反应，调整输注如下见警告和注意事项(5.3)： 4级(危及生命)：立即停止输注和永久地终止GAZYVA治疗。 3级(严重)：中断输注和处理症状。症状解决，考虑在不超过以前速率一半再开始GAZYVA输注(输注反应发生时所用速率)和，如患者不经历任何进一步输注反应症状，可能在增量和间隔对治疗疗程给药适当恢复输注速率递增。如在再挑战时患者经受3级输注相关症状永久终止治疗。 1-2级(轻至中度：减低输注速率或中断输注和治疗症状。症状解决时，继续或恢复输注和，如患者不经历任何进一步输注反应症状，可能在对治疗疗程给药适当的增量和间隔输注速率递增恢复。2.2 推荐预先给药在表2中概述推荐减低输注反应风险的预先给药见警告和注意事项(5.3)。GAZYVA静脉输注期间可能发生低血压。每次GAZYVA输注前12小时和自始至终和对给药后头1小时考虑不给抗高血压治疗见警告和注意事项(5.3)。对患者有高肿瘤负荷和/或高循环绝对淋巴细胞计数(大于 25 109/L)，为肿瘤溶解综合征的预防治疗开始前12-24小时预先给药抗高尿酸血症药物(如，别嘌呤醇allopurinol)和确保充分水化见警告和注意事项(5.4)。2.3 预先给药对抗-微生物预防强烈建议中性粒细胞减少患者治疗期自始至终接受抗微生物预防。应考虑抗病毒和真菌预防。2.4 对毒性中断治疗如患者经受感染，3或4级全血细胞减少，或 2级非血液学毒性考虑中断治疗。2.5 配制和给药配制用无菌术准备为输注溶液如下： 给药前肉眼观察有无颗粒物质和变色。 稀释入一个0.9%氯化钠PVC或非-PVC聚烯烃输注袋，不要使用其他稀释剂例如葡萄糖(5%)。为第1疗程准备在第1天(100 mg)和第2天(900 mg)输注溶液： 从小瓶抽吸40 mL GAZYVA溶液。 为立即给药稀释4 mL GAZYVA(100 mg)入100 mL0.9%氯化钠输注袋。 在相同时间稀释剩余的36 mL(900 mg)入250 mL 0.9%氯化钠输注袋为第2天使用和贮存在2C至8C(36F至46F)共24小时。在允许稀释袋在室温放置至室温，立即使用。 清楚地标记每个输注袋。 准备为疗程1第8和15天和疗程26第1天输注溶液： 从小瓶抽吸40 mL的GAZYVA溶液 稀释40 mL(1000 mg)入250 mL 0.9%氯化钠输注袋。 通过轻轻倒置混合稀释液。不要摇动或冻结。 对微生物稳定性，稀释后GAZYVA输注溶液应立即使用。在适当无菌条件下稀释。如果不立即使用，溶液可用前贮存在冰箱在2C至8C(36F至46F)直至24小时。产品可在最终浓度0.4 mg/mL至4 mg/mL给药。给药 只为静脉输注给药。 不要静脉推注或丸注。 GAZYVA不要与其他药物混合。 未观察到GAZYVA和聚氯乙烯(PVC)或非-PVC聚烯烃袋和给药组件间不兼容性见如何供应/贮存和处置(16.1)。3 剂型和规格1000 mg/40mL(25 mg/mL)单次使用小瓶.4 禁忌证无。5 警告和注意事项5.1 乙型肝炎病毒 再激活用抗-CD20抗体例如GAZYVA治疗患者可能发生乙型肝炎病毒(HBV)再激活，在某些病例中导致暴发性肝炎，肝衰竭和死亡。曾报道在患者是乙型肝炎表面抗原(HBsAg)阳性和还有在患者是HBsAg阴性但是乙型肝炎核心抗体(抗-HBc)阳性中再激活HBV。也还在再激活似乎已解决乙型肝炎感染患者(即，HBsAg阴性，抗-HBc 阳性，和乙型肝炎表面抗体抗-HBs阳性)。HBV再激活被定义为HBV复制突然增加表现为血清HBV DNA水平迅速增加或既往HBsAg阴性和抗-HBc阳性人们中检测到HBsAg。HBV复制的再激活常常接着肝炎，即，转氨酶水平增高和，在严重病例，胆红素水平增加，肝衰竭，和死亡。开始用GAZYVA治疗前通过测定HBsAg和抗-HBc为HBV感染筛选所有患者。对显示乙型肝炎感染证据的患者(HBsAg阳性不管抗体状态或HBsAg阴性但抗-HBc阳性)，咨询在处理乙型肝炎有经验的医生关于监视和对HBV抗病毒治疗考虑。用GAZYVA治疗期间和后几个月监视当前或以前HBV感染证据患者对临床和肝炎或HBV再激活的实验室征象。对其他针对CD20溶细胞抗体治疗完成后曾报道HBV再激活。当接受GAZYVA患者发生HBV再激活时，立即终止GAZYVA和任何同时化疗，和开始适当治疗。HBV再激活解决患者GAZYVA的再恢复应与处理乙型肝炎有经验医生讨论。有关发生HBV再激活患者中恢复GAZYVA安全性存在数据不充分。5.2 进行性多灶性白质脑病在用GAZYVA治疗患者中观察到JC病毒感染导致进行性多灶性白质脑病(PML)，可能致命性。在任何患者存在新发病或与现存在神经学表现变化考虑PML的诊断。PML的评价包括，但不限于，咨询神经学家，脑MRI，和腰穿。发生PML患者中终止GAZYVA治疗和考虑终止或减低任何同时化疗或免疫抑制治疗。5.3 输注反应GAZYVA可能致严重和危及生命输注反应。对首次1000 mgGAZYVA输注，2/3患者经受输注反应。随后输注也可能发生输注反应。症状可能包括低血压，心动过速，呼吸困难，和呼吸症状(如，支气管痉挛，喉和喉咙刺激，喘息，喉头水肿)。其他常见症状包括恶心，呕吐，腹泻，高血压，潮红，头痛，发热，和畏寒见不良事件(6.1)。对输注反应当需要患者用对乙酰氨基酚，抗组织胺和糖皮质激素预先给药，开始医学处理(如，糖皮质激素，肾上腺素，支气管扩张剂，和/或氧)。整个输注期间密切监视患者。接受GAZYVA24小时内曾发生输注反应见剂量和给药方法(2)。对有任何4级输注反应患者，包括但不限于过敏性反应，急性危及生命呼吸症状，或其他危及生命输注反应：停止 GAZYVA输注。永久终止GAZYVA治疗。对有1，2或3级输注反应患者：对3级反应中断GAZYVA直至症状解决。对1或2级反应中断或减低输注速率和处理症状见剂量和给药方法(2)。对预先存在心或肺情况患者，输注和输注后阶段始终更频监视引为他们可能处在经受更严重反应风险。低血压可能输注反应作为一部分。每次GAZYVA输注期间前考虑不给抗高血压治疗12小时，和给药后头1小时直至血压稳定。对处在高血压危象风险增加患者，考虑获益相比在此提示的不给其高血压药物风险。5.4 肿瘤溶解综合征急性肾衰竭，高钾血症，低钙血症，高尿酸血症，和/或高磷血症来自首次输注后12-24小时内可能发生的肿瘤溶解综合征(TLS)。有高肿瘤负荷和/或高循环淋巴细胞计数( 25 109/L)患者 是处在TLS更大风险和GAZYVA前12-24小时开始应接受用抗高尿酸血症药适当预防(如，别嘌呤醇)和水化见剂量和给药方法(2.2)。对TLS的治疗，纠正电解质异常，监视肾功能和液体平衡，和给予支持性医护，包括透析如指示。5.5感染GAZYVA治疗期间和后可能发生严重细菌性，真菌，和新发病或再激活病毒感染。有活动性感染患者不要给予GAZYVA。有复发史或慢性感染患者可能处在感染风险增加。5.6 中性粒细胞减少在试验中，GAZYVA与苯丁酸氮芥联用患者34%致3或4级中性粒细胞减少。有3至4级中性粒细胞减少患者应用定期实验室测试监视直至解决。预测，评价，和治疗发生感染任何症状或体征。中性粒细胞减少也可能晚发病(在完成治疗后28天以上发生)和/或延长(持续长于28天)。强烈建议有中性粒细胞减少患者在治疗阶段始终接受抗微生物预防。应考虑抗病毒和抗真菌预防。5.7 血小板减少在试验中，GAZYVA与苯丁酸氮芥联用患者12%致3或4级血小板减少。5%患者在GAZYVA输注后GAZYVA24小时内致急性血小板减少。对有3或4级血小板减少患者，更频地监视血细胞计数直至解决。可能需要输注血液产品(即，输注血小板)。5.8 免疫接种尚未研究GAZYVA治疗期间或后免疫接种活或减毒病毒疫苗的安全性和疗效。治疗期间和直至B-细胞恢复建议不用活病毒疫苗免疫接种。6 不良事件在说明书其他节中更详细讨论以下不良事件： 乙型肝炎再激活见警告和注意事项(5.1) 进行性多灶性白质脑病见警告和注意事项(5.2) 输注反应见警告和注意事项(5.3) 肿瘤溶解综合征见警告和注意事项(5.4) 感染见警告和注意事项(5.5) 中性粒细胞减少见警告和注意事项(5.6) 血小板减少见警告和注意事项(5.7)最常见不良事件(发生率 10%)是：输注反应，中性粒细胞减少，血小板减少，贫血，发热，咳嗽和肌肉骨骼疾病。6.1 临床试验经验因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。下面表3和4中描述是根据总共356例既往未治疗过CLL患者用GAZYVA与苯丁酸氮芥联用治疗或单用苯丁酸氮芥的数据。患者在第一个疗程接受三次1000 mg剂量GAZYVA和另外5个与苯丁酸氮芥联用疗程每28天1次单剂量1000 mg(总共6个疗程各28天)。在最后被纳入的45例患者，首次剂量GAZYVA 被分开为第1天(100 mg)和第2天(900 mg)见剂量和给药方法(2.1)。总共，81%患者接受所有基于GAZYVA治疗的6个疗程(各28天)。输注反应：用首次输注GAZYVA输注反应的发生率为69%。3或4级输注反应的发生率为21% 有8%患者终止治疗。与随后用二个1000 mg输注反应的发生率为3%和其后1%。超出首次1000 mg输注，未报道3或4级输注反应。在试验头53例接受GAZYVA患者中，47 (89%)经受输注反应，此后对研究方案修饰要求用一种皮质甾醇，抗组织胺和对乙酰氨基酚预先给药。首次剂量还每分成两次输注(第1天100 mg和第2天900 mg)。对45例实施这些缓解措施，21例患者(47%)用首次1000 mg经受反应和2% 其后见剂量和给药方法(2)。中性粒细胞减少：GAZYVA治疗组中报道作为不良反应的中性粒细胞减少发生率为40%和单独苯丁酸氮芥组中18%，严重不良事件发生率分别为1%和0%(表3)。GAZYVA治疗组中晚发病中性粒细胞减少病例(治疗完成后28天或更后发生)为16%和单独苯丁酸氮芥组12%。感染：组间感染的发生率相似。GAZYVA治疗组38%患者经受感染，9%是3-4级和无致命性。血小板减少：GAZYVA治疗组报道为不良反应血小板减少的发生率为15%和单独苯丁酸氮芥组7%(表3)。GAZYVA治疗组5%患者经受急性血小板减少(发生在GAZYVA输注后24小时内)。肿瘤溶解综合征：GAZYVA治疗组3或4级肿瘤溶解综合征发生率为2%相比苯丁酸氮芥组0%。肌肉骨骼疾病：用GAZYVA曾报道与肌肉骨骼疾病相关不良事件，包括疼痛(系统器官类别) 比对比组有较高发生率(17%相比13%)。6.2 免疫原性治疗期间和后测试对GAZYVA抗体的血清样品来自有既往未治疗过CLL患者。约13%(9/70)的GAZYVA治疗患者在12个月随访期期间1个或更多时间点对抗-GAZYVA抗体测试阳性。 没有评估抗-GAZYVA抗体的中和活性。免疫原性数据是高度依赖于所用测试方法的灵敏度特异性。此外，在一种测试方法阳性结果观察到的发生率可能受几种因素影响，包括样品处置，采样时间，药物干预，同时用药和所患疾病。因此，比较对GAZYVA抗体的发生率与其他产品抗体的发生率可能是误导。不知道抗-GAZYVA抗体的临床意义。6.3 附加临床试验经验进行性多灶性白质脑病：用GAZYVA曾报道PML 见警告和注意事项(5.2).预先存在心脏情况的恶化：在用GAZYVA治疗患者中曾报道致命性心脏事件。乙型肝炎再激活：用GAZYVA曾报道乙型肝炎病毒再激活见警告和注意事项(5.1).7 药物相互作用未曾用GAZYVA进行正式药物相互作用研究。8 在特殊人群中使用8.1 妊娠妊娠类别C风险总结在妊娠妇女中没有GAZYVA的适当和对照良好研究。有生育能力妇女当接受GAZYVA应使用有效避孕和对治疗后12个月。只有潜在获益胜过对胎儿潜在风险时才应使用GAZYVA。动物数据在一项围产期发育研究，妊娠食蟹猴从妊娠第20天至分娩每周接受静脉剂量25或50 mg/kg obinutuzumab。在动物中没有致畸形影响。高剂量导致暴露(AUC)是有CLL患者在说明书剂量暴露的2.4倍。当产后28天首次测量，在子代中检测到obinutuzumab和B细胞被完全耗竭。在出生后6个月内B-细胞计数恢复正常水平，和免疫功能恢复。8.3 哺乳母亲不知道obinutuzumab是否排泄在人乳汁。但是，obinutuzumab被排泄在哺乳食蟹猴的乳汁和已知人IgG 被排泄在人乳汁。引为许多药物被排泄在人乳汁和因为哺乳婴儿来自GAZYVA潜在严重不良事件，应做出决策是否终止哺乳，或终止药物，考虑药物对母亲的重要性。8.4 儿童使用未曾在儿童患者中确定GAZYVA的安全性和有效性。8.5 老年人使用在240例既往未治疗过CLL患者接受GAZYVA与苯丁酸氮芥联用中，196例患者(82%)是 65 岁和109例患者(45%)是 75岁。中位年龄为74岁。其中109例 75岁患者，49 (45%)经受严重不良事件和5例(5%)经受不良事件导致死亡。对131例 75岁患者，39例(30%)经受严重不良事件和3例(2%)不良事件导致死亡。在比较组中观察到相似率。75岁患者和30mL/min不影响GAZYVA的药代动力学。在有基线CLcr 30mL/min患者中未曾研究GAZYVA见临床药理学(12.3)。8.7 肝受损未曾在有肝受损患者中研究GAZYVA。10 药物过量在人临床试验中没有过量的临床经验。在临床试验中曾给予剂量范围从50 mg直至和包括2000 mg每输注。对经受患者过量，治疗应由立即中断或GAZYVA的减低和支持性治疗组成。11 一般描述GAZYVA(obinutuzumab)是一种IgG1亚类的人源化抗-CD20单克隆抗体。它识别在B-细胞上发现的特异性抗原表位CD20分子。抗体的分子质量约150 kDa。GAZYVA是通过哺乳细胞(CHO)悬浮培养生产。GAZYVA是一种无菌，透明，无色至略带棕色，无防腐剂液体浓缩物为静脉给药。GAZYVA在1000 mg单次使用小瓶中25 mg/mL浓度供应。产品在20 mM L-组氨酸/L-组氨酸盐酸盐，240 mM海藻糖，0.02 %泊洛沙姆188中制剂化。pH为6.0。12 临床药理学12.1 作用机制Obinutuzumab是一种单克隆抗体靶向前B-和成熟B-淋巴细胞的表面上表达的CD20抗原。Upon 结合至CD20，obinutuzumab介导B-细胞溶解通过(1) 参与免疫效应细胞，(2)通过直接地激活细胞内死亡信号通路和/或(3)激活补体级联反应。免疫效应细胞机制包括抗体-依赖细胞毒性和抗体-依赖细胞吞噬作用。12.2 药效动力学在临床试验中在有CLL患者中，GAZYVA致CD19 B-细胞耗竭(被定义为CD19 B-细胞计数 30mL/min不影响GAZYVA的药代动力学。尚未在有基线CLcr 30mL/min患者中研究GAZYVA。肝受损：尚未在有肝受损患者中研究。13 非临床毒理学13.1 癌发生，突变发生，生育能力受损未用obinutuzumab进行致癌性或遗传毒性研究。未进行专门研究评价对生育能力的潜在影响；但是，在食蟹猴26-周重复给药毒性研究观察到对雄性和雌性生殖器官无不良影响。14 临床研究14.1 慢性淋巴性白血病在三组，开放，阳性对照，随机化，多中心试验(研究1)在既往未治疗过CD20+慢性淋巴性白血病需要治疗和有共存的医疗情况或用肌酐清除率测量(CrCl) 70 mL/min减低肾功能的患者中评价GAZYVA。试验排除有CrCl 30 mL/min，活动性感染，阳性乙型肝炎(HBsAg或抗-HBc阳性患者，如乙型肝炎病毒DNA没有检测到阳性对抗-HBc患者可能被包括)和随机化前28天内丙型肝炎血清学，或用活病毒疫苗免疫接种。患者用苯丁酸氮芥对照治疗(组1)，GAZYVA与苯丁酸氮芥联用(组2)或利妥昔单抗rituximab与苯丁酸氮芥联用(组3)。在356例患者中组1与组2的比较评价GAZYVA的安全性和疗效。在这个时候不能得到组2与组3比较的数据。在第一疗程的第1，8和15天大多数患者接受1000 mg的GAZYVA，接着在5个随后疗程的第1天治疗(总共6疗程，各28天)。GAZYVA的首次剂量分分成第1天(100 mg)和第2天(900 mg)见剂量和给药方法(2.1)，在45例患者中实施。在所有治疗疗程(1至6)的第1和15天口服给予苯丁酸氮芥0.5 mg/kg。在研究1，中位年龄为73岁，60%为男性，和95%是高加索人。64%有CrCl 70 mL/min和76%有多种并存医疗情况。22%患者为Binet阶段A，42%为阶段B和36%为阶段C。CrCl中位估算值为61 mL/min。GAZYVA与苯丁酸氮芥联用治疗接受全