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第八章 细胞信号传递,CELL COMMUNICATION,湖南农业大学生物科学技术学院陈智勇,一、细胞通讯 二、信号转导系统及其特性,第一节 概述,湖南农业大学生物科学技术学院陈智勇,一、细胞通讯 （一）胞间通信的主要类型,湖南农业大学生物科学技术学院陈智勇,1. 细胞间隙连接 两个相邻的细胞以连接子（connexon）相联系。连接子中央为直径1.5nm的亲水性孔道。允许小分子物质如Ca2+、cAMP通过，有助于相邻同型细胞对外界信号的协同反应，如可兴奋细胞的电耦联现象（电紧张突触）。,湖南农业大学生物科学技术学院陈智勇,connexon,湖南农业大学生物科学技术学院陈智勇,2. 膜表面分子接触通讯,即细胞识别（cell recognition）。如：精子和卵子之间的识别，T与B淋巴细胞间的识别。,湖南农业大学生物科学技术学院陈智勇,3. 化学通讯,细胞分泌一些化学物质（如激素）至细胞外，作为信号分子作用于靶细胞，调节其功能，可分为4类。,湖南农业大学生物科学技术学院陈智勇,内分泌（endocrine）：内分泌激素随血液循环输至全身，作用于靶细胞。特点：低浓度10-8-10-12M ，全身性，长时效。 旁分泌（paracrine）：信号分子通过扩散作用于邻近的细胞。包括：各类细胞因子（如表皮生长因子）；气体信号分子（如：NO）。 突触信号发放(synapic)：神经递质经突触作用于特定的靶细胞。 自分泌（autocrine）：信号发放细胞和靶细胞为同类或同一细胞，常见于癌变细胞。,湖南农业大学生物科学技术学院陈智勇,湖南农业大学生物科学技术学院陈智勇,二、信号转导系统及其特性 （一）细胞信号分子,湖南农业大学生物科学技术学院陈智勇,（二）受体（receptor）,能够识别和选择性结合某种配体（信号分子）的大分子物质，多为糖蛋白，至少包括两个功能区域：配体结合区域和产生效应的区域。 受体的特征：特异性；饱和性；高度的亲和力。 分为：细胞内受体（intracellular receptor）、细胞表面受体（cell surface receptor）。,湖南农业大学生物科学技术学院陈智勇,第一信使：细胞外信号分子。 第二信使(Second massenger) ：第一信使与受体作用 后在细胞内最早产生的信号分子。包括cAMP、cGMP、 三磷酸肌醇(IP3)、二酰基甘油(DG)等。 功能:启动和协助细胞内信号的逐级放大。,第二信使与分子开关,湖南农业大学生物科学技术学院陈智勇,（三）蛋白激酶,是一类磷酸转移酶，能将 ATP 的 磷酸基转移到底物特定的氨基酸残基上，使蛋白质磷酸化。 作用： 通过磷酸化调节蛋白质的活性； 通过蛋白质的逐级磷酸化，使信号逐级放大，引起细胞反应。,湖南农业大学生物科学技术学院陈智勇,第二节 细胞内受体介导的信号传递,一、细胞内核受体及其对基因表达得调节 细胞内受体的本质是激素激活的基因调控蛋白。 细胞内受体与抑制性蛋白（如Hsp90）结合形成复合物，处于非活化状态。配体（如皮质醇）与受体结合，导致抑制性蛋白从复合物上解离下来，从而受体通过暴露它的DNA结合位点而被激活。 受体结合的DNA序列是的转录增强子。,湖南农业大学生物科学技术学院陈智勇,NO的作用机理： 乙酰胆碱血管内皮Ca2+浓度升高一氧化氮合酶NO平滑肌细胞鸟苷酸环化酶cGMP血管平滑肌细胞的Ca2+离子浓度下降平滑肌舒张血管扩张、血流通畅。 硝酸甘油治疗心绞痛具有百年的历史，其作用机理是在体内转化为NO，可舒张血管，减轻心脏负荷和心肌的需氧量。,二. NO作为气体信号分子进入靶细胞 直接与酶结合,湖南农业大学生物科学技术学院陈智勇,第三节 G蛋白耦联受体介导的信号转导,膜表面受体主要有三类： 离子通道型受体（ion-channel-linked receptor）； G蛋白耦联型受体（G-protein-linked receptor）； 酶耦联的受体（enzyme-linked receptor）。,湖南农业大学生物科学技术学院陈智勇,Cell surface receptors,湖南农业大学生物科学技术学院陈智勇,1. 受体本身为离子通道，即配体门通道（ligand-gated channel）。主要存在于神经、肌肉等可兴奋细胞，其信号分子为神经递质。 2. 分为： 阳离子通道，如乙酰胆碱、谷氨酸和五羟色胺的受体； 阴离子通道，如甘氨酸和氨基丁酸的受体。,一、离子通道型受体,湖南农业大学生物科学技术学院陈智勇,G蛋白（trimeric GTP-binding regulatory protein） 组成：三个亚基， 和亚基属于脂锚定蛋白。 作用：分子开关，亚基结合GDP处于关闭状态，结合GTP处于开启状态，亚基具有GTP酶活性。,二、G蛋白耦联型受体的结构与激活,湖南农业大学生物科学技术学院陈智勇,G蛋白耦联型受体： 7次跨膜蛋白，胞外结构域识别信号分子，胞内结构域与G蛋白耦联，调节相关酶活性，在细胞内产生第二信使。 类型：多种神经递质、肽类激素和趋化因子的受体，味觉、视觉和嗅觉感受器。,湖南农业大学生物科学技术学院陈智勇,GTP-binding regulatory protein,三、 G蛋白耦联型受体相关信号途径： cAMP途径、磷脂酰肌醇途径,（一）cAMP信号途径,通过调节cAMP的浓度，将细胞外信号转变为细胞内信号。 主要组分： 激活型受体（Rs）或抑制型受体（Ri）； 活化型调节蛋白（Gs）或抑制型调节蛋白（Gi）； 腺苷酸环化酶：催化ATP生成cAMP 蛋白激酶A（Protein Kinase A，PKA）cAMP与调节亚基结合，激活蛋白激酶A的活性。 环腺苷酸磷酸二酯酶（cAMP phosphodiesterase, PDE）：降解cAMP生成5-AMP，起终止信号的作用。,湖南农业大学生物科学技术学院陈智勇,Gs调节模型: a. 配体（激素）与Rs结合，Rs构象改变，与Gs结合 b. Gs的亚基排斥GDP，结合GTP而活化，Gs解离出和 c. 亚基活化腺苷酸环化酶，将ATP转化为cAMP d. 亚基复合物也可直接激活某些胞内靶分子 霍乱毒素能催化ADP核糖基共价结合到Gs的亚基上，使亚基丧失GTP酶的活性，处于持续活化状态。导致霍乱病患者细胞内Na+和水持续外流，产生严重腹泻而脱水。,湖南农业大学生物科学技术学院陈智勇,cAMP信号途径可表示为： 激素 G蛋白耦联受体G蛋白腺苷酸环化酶cAMP 依赖cAMP的蛋白激酶A基因调控蛋白磷酸化基因转录。 不同细胞对cAMP信号途径的反应速度不同： 在肌肉细胞，1秒钟内可启动糖原降解为葡糖1-磷酸，而抑制糖原合成。 在某些分泌细胞，需要几个小时， 激活的PKA 进入细胞核，将CRE结合蛋白磷酸化，调节相关基因的表达。CRE（cAMP response element ）是DNA上的调节区域。,湖南农业大学生物科学技术学院陈智勇,胞外信号分子与细胞表面G蛋白耦联受体结合，激活质膜上的磷脂酶C（PLC-），使质膜上4，5-二磷酸磷脂酰肌醇（PIP2）水解成1，4，5-三磷酸肌醇（IP3）和二酰基甘油（diacylglycerol, DAG）。 DG激活蛋白激酶C（PKC）： IP3开启胞内IP3门控钙通道，Ca2+浓度升高，激活钙调蛋白。,（二）磷脂酰肌醇途径,湖南农业大学生物科学技术学院陈智勇,Inositol phospholipid signaling,Mimicked by ionomycin,湖南农业大学生物科学技术学院陈智勇,钙调蛋白（calmodulin，CaM）可结合钙离子将靶蛋白（如：CaM-Kinase）活化。 蛋白激酶C位于细胞质，Ca2+浓度升高时，PKC转位到质膜内表面，被DG活化，PKC属蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶。 IP3信号的终止是通过去磷酸化形成IP2、或磷酸化为IP4 。Ca2+被质膜上的钙泵和Na+- Ca2+交换器抽出细胞，或被内质网膜上的钙泵抽回内质网。 DG通过两种途径终止其信使作用：一是被DG激酶磷酸化成为磷脂酸，进入磷脂酰肌醇循环；二是被DG酯酶水解成单酯酰甘油。,湖南农业大学生物科学技术学院陈智勇,分为两种情况： 本身具有激酶活性，如EGF，PDGF，CSF等的受体； 本身没有酶活性，但可以连接非受体酪氨酸激酶，如细胞因子受体超家族。 已知六类：受体酪氨酸激酶、受体丝氨酸/苏氨酸激酶、受体酪氨酸磷脂酶、 酪氨酸激酶连接的受体、 受体鸟苷酸环化酶、 组氨酸激酶连接的受体（与细菌的趋化性有关）。,第四节 酶耦联型受体 enzyme linked receptor,酶偶联型受体的共同点： 单次跨膜蛋白； 接受配体后发生二聚化，起动下游信号转导。,湖南农业大学生物科学技术学院陈智勇,第五节 信号的整合与控制,细胞的信号传递是多通路、多环节、多层次 和高度复杂的过程。其最重要的特征之一是 构成一个复杂的信号网络系统。,湖南农业大学生物科学技术学院陈智勇,湖南农业