洪震抗癫痫药物专家共识与治疗指南的解读课件

抗癫痫药物专家共识与治疗指南的解读,复旦大学附属华山医院 洪 震,GUIDELINE,概 述,二十多年前，医生根据经验应用药物给患者治疗 如今存在一定风险 可用的治疗方法多样，掌握困难 相关文献越来越多，质量存在差异 将文献知识应用于临床实践较为困难 很难要求所有的医生都成为临床试验方法学专家 基于上述，以循证医学指南作为日常临床实践的参照,概 述,由一些资深专家通过对各种已发表的临床试验的筛选，总结出具有最佳指导作用并成为核心理论的指南 循证医学指南已然非常盛行，引用多，下载多 “指南”这个词，即有提供指向与帮助的意思,循证医学指南是否对临床实践有指导作用,方法学专家如何定义最佳临床试验 最佳证据的定义在各指南之间是不同的 最佳研究的数量极其有限 这些最佳证据是否能真正指导医生对患者的治疗 即使是最高级别的研究对于临床实践也并非是最理想的 临床试验提供的信息仅仅适用于其研究设计范畴内,问：“A药物用于新诊断癫痫患者的治疗是否优于、等于或差于B药物？” 答：“当A药物在如同本研究的方法应用时优于、等于或差于B药物，并且其治疗对象符合本研究入选标准以及应用了本研究中的终点指标”,癫痫治疗指南,美国神经病学会 （American Association of Neurology, AAN） 其他 国际抗癫痫联盟 （International League Against Epilepsy, ILAE）,AAN Practice Guidelines on Epilepsy Therapy,AAN 指南,研究人员 专门小组成员包括神经病学家、儿科神经病学家、癫痫病学家以及在AEDs药代动力学方面有经验的药物学医师 如果成员曾经是某AED制药公司的顾问或从该制药公司获得研究资助或在制药公司有经济利益（股票，所有权等），不能对这种AED进行评价 每种AED资料由3个专门小组成员回顾，并将每篇文献按证据分级标准进行分级，分级不一致时通过讨论或多数人意见作决定,AAN 指南证据等级,AAN推荐的分级水平定义,符合标准文献共1462篇,新型抗癫痫药物用于新诊断癫痫,a此适应证没被美国 FDA批准,新型抗癫痫药物用于难治性癫痫,癫痫治疗指南,美国神经病学会 （American Association of Neurology, AAN） 其他 国际抗癫痫联盟 （International League Against Epilepsy, ILAE）,地方性指南,英国国家卓越临床研究中心指南（UK National Institute for Clinical Excellence, NICE）2004 苏格兰地区学院间指南（Scottish Intercollegiate Guidelines, SIGN） 2003-2005 欧洲白皮书 European White Paper on Epilepsy（European Concerted Action and Research in Epilepsy, EUCARE ）2003 中国抗癫痫协会指南（China Association Against Epilepsy, CAAE）2007,NICE指南证据强度分级,NICE指南推荐级别,NICE,主要趋势（一）下列情况开始新药治疗 不能从传统抗癫痫治疗中获益 由于以下情况不适合传统抗癫痫药治疗 属于禁忌症范围 与患者正在服用的药物有相互作用（特别是避孕药等） 明显能判断该患者不能耐受传统抗癫痫的治疗 患者处于准备生育期,NICE,主要趋势（二）尽量单药治疗 第一次单药治疗失败，换一种药物仍然采取单药治疗（换药过程应谨慎进行） 在下列情况下才可考虑联合治疗 先后应用两种药物单药治疗仍没有达到发作消失 权衡疗效与安全性后，认为患者所受到的利益大于带给他的不利（例如副作用）,NICE,主要趋势（三）药物治疗应取得疗效与安全性的最佳平衡 Get the balance between effectiveness in reducing seizure frequency and tolerability of side effects,NICE,主要趋势（四）个体化治疗 儿童：认知功能，语言能力 处于生育年龄的妇女： 尽量选择新药治疗 考虑与口服避孕药的相互作用（目前的证据显示拉莫三嗪不影响口服避孕药的代谢） 考虑致畸性 尽量避免使用丙戊酸 老年人： 药物的相互作用 对认知功能的损害,NICE发作类型,NICE综合征类型,NICE综合征类型,EUCARE -European White Paper on Epilepsy,三大新趋势 癫痫患者的认知功能 一些患者的认知功能障碍比癫痫发作本身更严重，特别是对儿童和老年人来说 生活质量 评估癫痫的影响应超越发作本身，应从整体生活质量考虑 个体化的治疗 药物的选择（应权衡疗效与安全性，达到最佳的平衡） 药物的剂量应首选单药治疗（第一，二个药均应单药治疗）,癫痫治疗指南,美国神经病学会 （American Association of Neurology, AAN） 地方性指南 国际抗癫痫联盟 （International League Against Epilepsy, ILAE）,GUIDELINES,Evidence-based Analysis of Antiepileptic Drug Efficacy and Effectiveness as Initial Monotherapy for Epileptic Seizures and Syndromes ILAE, 2006,背 景,口服抗癫痫药物（AEDs）仍是大部分癫痫患者的主要治疗 传统和新型AEDs共有十几种，正确选药可使80新诊断的癫痫发作获得控制 抗癫痫药物的初始治疗大部分基于癫痫发作类型 一些传统抗癫痫药物缺乏足够的随机对照研究来验证其疗效、安全性与耐受性，如PB、PHT 如何选择安全、有效、个体化的AEDs治疗，是目前亟待解决的问题 1998年起，ILAE着力于发展将循证医学指南应用于临床实践的工作,名词解释 (定义),患者：成人（16-60岁）、儿童（2-16岁）和 老人（60岁） 未治疗者：误诊、拒绝和经济因素 长期：治疗观察期大于48周 效能：药物控制发作的能力（Seizure free） 耐受性：抗癫痫药物相关副作用的“发生率、严重度以及影响（Retention） 效果：效能和耐受性,介 绍,共10个专门委员会参与编写，包括世界各国成人和儿童癫痫学家，临床药理学家，临床实验学家及统计学家等 通过Medline, Current Contents and Cochrane Library收集自1940年2005年7月所有符合标准的文章（共129篇；关键词：Epilepsy/drug therapy, monotherapy. 限制: Randomized Controlled Trial, Human），按照循证医学的方法对其进行再评价,介 绍,研究对象： 儿童、成人、老年癫痫患者 新诊断的或未经治疗的患者 癫痫发作或癫痫综合征分类 按照1981年和1989年ILAE的分类标准进行 治疗持续时间： 48周,研究证据的最高等级标准,满足以下条件： 随机对照研究（RCT） 适当的治疗时间（ 48周） 被认可的且明确定义的有效/显效结果变量 24周无癫痫发作，维持48周 出现偏歧的最小可能，包含双盲研究设计 可检测的等效范围（ Detectable noninferiority boundary，DNIB）即在等效性研究中，要求达到一定的样本量，使得该研究具有足够的效力检验出研究药物与对照药物的疗效差异，在抗癫痫药物的等效性研究中，通常这个差异需达到20%以上才被认为是有意义的 恰当的统计分析,研究证据分级,等级 RCT研究，且满足6项关 键 标准 等级 RCT研究满足除以下条件外的全部标准 治疗时间48周（但24周） 可检测的非次级标准在21% 30% 等级 RCT研究，不满足等级或的标准 等级 非随机性研究或为专家报道,ILAE对AEDs的循证推荐等级,级别A 有超过1个等级的RCT研究 或有超过2个等级的RCT研究 级别B 有超过1个等级的RCT研究 或有超过3个等级的RCT研究 级别C 有超过2个等级的RCT研究,ILAE对AEDs的循证推荐等级,级别D： 1个等级， 或等级 的RCT研究或者专家意见 级别E 缺乏临床证据支持 级别F 存在无效的肯定证据 或有加重癫痫发作的显著危险性,推荐等级的意义,成人部分起源的癫痫 儿童部分起源的癫痫发作 老年人部分起源的癫痫发作 成人全身强直阵挛发作 儿童全身强直阵挛发作 儿童失神癫痫 儿童良性中央回-颞叶棘波灶癫痫(BECTS) 青少年肌阵挛癫痫,循证医学证据,关于成人部分起源的癫痫发作起始单药治疗总共有37项随机对照试验及5项meta分析 2项随机对照试验为I类 1项随机对照试验为II类 30项随机对照试验为III类 4项随机对照试验没有报道药物的有效性，未将其纳入,现有研究分类,效用证据,5种抗癫痫药物（CZP,GBP,LTG,OXC,TPM)有关于其治疗成人部分起源的癫痫发作疗效与耐受性的III类 DB RCT 6种抗癫痫药物（CBZ,PHT,PB,PRM,VPA和VGB) 有关于其治疗成人部分起源的癫痫发作疗效与耐受性的I类或II类证据,疗效证据,5种抗癫痫药物（CZP,GBP,LTG,OXC,TPM)有关于其治疗成人部分起源的癫痫发作疗效的III类 DB RCT 6种抗癫痫药物（CBZ,PHT,PB,PRM,VPA和VGB) 有关于其治疗成人部分起源的癫痫发作疗效的I类或II类证据,Meta分析,抗癫痫药物治疗成人部分起源的癫痫发作的有效性的meta分析 5项 -VPA和CBZ比较, PHT和 VPA比较 , CBZ和 PHT比较 , PHT 和 PB比较 , CBZ 和 PB比较 - 3个终点 撤药时间 12个月无癫痫发作的病人数 第一次癫痫再发时间,结 论,关于CBZ和PHT的论证比较充分 CBZ和PHT已被证实起始单药治疗成人新诊断的或是未经治疗的部分起源的癫痫发作有效（A级） VPA起始单药治疗成人新诊断的或是未经治疗的部分起源的癫痫发作很可能有效（B级）,结 论,GBP,LTG,OXC,PB,TPM和VGB起始单药治疗成人新诊断的或是未经治疗的部分起源的癫痫发作可能有效（C级） CZP和PRM起始单药治疗成人新诊断的或是未经治疗的部分起源的癫痫发作可能存在潜在的疗效（D级）,结 论,对于成人新诊断的或未经治疗的部分起源的癫痫发作，可选择CBZ(A级），PHT(A级）和VPA( B级）作为单药起始治疗的用药。,成人部分起源的癫痫 儿童部分起源的癫痫发作 老年人部分起源的癫痫发作 成人全身强直阵挛发作 儿童全身强直阵挛发作 儿童失神癫痫 儿童良性中央回-颞叶棘波灶癫痫(BECTS) 青少年肌阵挛癫痫,循证医学证据,关于儿童部分起源的癫痫发作起始单药治疗总共有25项随机对照试验，1项meta分析 1项随机对照试验为I类 没有II类随机对照试验 17项随机对照试验为III类,循证医学证据,1项随机对照试验因为对于试验设计的报道欠详而未被纳入 6项随机对照试验没有报道有效性或有效性与预后关系而未被纳入,现有研究分类,效用证据,2种抗癫痫药物（PHT和OXC)有I类证据证明其对于儿童部分起源癫痫发作疗效与耐受性好。 5种抗癫痫药物（CBZ,CLB,CZP,TPM和VPA)有III类 DB RCT 证明其对于儿童部分起源癫痫发作疗效与耐受性好。,疗效证据,2种抗癫痫药物（PHT和OXC)有I类证据证明其对于儿童部分起源癫痫发作有效。 5种抗癫痫药物（CBZ,CLB,CZP,TPM和VPA)有III类DB RCT 证明其对于儿童部分起源癫痫发作有效。,Meta分析,1项meta分析检验了OXC作为单药治疗儿童部分起源的癫痫发作的效果。 包括8项关于OXC的 随机对照试验 (包括出版的和未出版的） 其中5项是证据充分的（AWC),结 论,关于OXC的论证比较充分 OXC已被证实起始单药治疗儿童新诊断的或是未经治疗的部分起源的癫痫发作疗效与耐受性好（A级） OXC被证实更有效（相对于PHT 而言）,结 论,CBZ,PB,PHT,TPM和VPA起始单药治疗儿童新诊断的或是未经治疗的部分起源的癫痫发作可能有效（C级） LTG和VGB起始单药治疗儿童新诊断的或是未经治疗的部分起源的癫痫发作可能存在潜在的疗效（D级）,结 论,基于现有的关于药物有效性的证据，对于儿童新诊断的或未经治疗的部分起源的癫痫发作，可选择 OXC（A级）作为单药起始治疗的用药。,成人部分起源的癫痫 儿童部分起源的癫痫发作 老年人部分起源的癫痫发作 成人全身强直阵挛发作 儿童全身强直阵挛发作 儿童失神癫痫 儿童良性中央回-颞叶棘波灶癫痫(BECTS) 青少年肌阵挛癫痫,循证医学证据,关于老年人部分起源的癫痫发作起始单药治疗总共有30项随机对照试验 1项随机对照试验为I类 1项随机对照试验为II类 2项随机对照试验为III类,循证医学证据,25项随机对照试验虽然包括了老年人但未将其从成年人的队列中单独列出而未被纳入 1项随机对照试验没有报道有效性或有效性与预后关系而未被纳入,现有研究分类,效用证据,3种抗癫痫药物（CBZ,GBP,LTG)有I类或II类证据证明其对于老年人部分起源癫痫发作疗效与耐受性好。 2种抗癫痫药物（TPM和VPA)有III类 DB RCT 证明其对于老年人部分起源癫痫发作疗效与耐受性好。,疗效证据,3种抗癫痫药物（CBZ,GBP,LTG)有I类或II类证据证明其对于老年人部分起源癫痫发作有效。 4种抗癫痫药物中(CBZ,LTG,TPM和VPA)没有一种有III类 DB RCT 证明其对于老年人的部分起源癫痫发作有效。,结 论,关于LTG和GBP的论证比较充分 LTG和GBP已被证实起始单药治疗老年人新诊断的或是未经治疗的部分起源的癫痫发作有效（A级）,结 论,CBZ起始单药治疗老年人新诊断的或是未经治疗的部分起源的癫痫发作可能有效（C级） TPM和VPA起始单药治疗老年人新诊断的或是未经治疗的部分起源的癫痫发作可能存在潜在的疗效（D级）,结 论,基于现有的关于药物有效性的证据，对于老年人新诊断的或未经治疗的部分起源的癫痫发作，可选择 LTG(A级)和GBP(A级)作为单药起始治疗的用药。,成人部分起源的癫痫 儿童部分起源的癫痫发作 老年人部分起源的癫痫发作 成人全身强直阵挛发作 儿童全身强直阵挛发作 儿童失神癫痫 儿童良性中央回-颞叶棘波灶癫痫(BECTS) 青少年肌阵挛癫痫,循证医学证据,关于成人全身强直阵挛发作起始单药治疗总共有26项随机对照试验和5项meta分析 23项随机对照试验为III类 3项随机对照试验没有报道有效性或有效性与预后关系而未被纳入,现有研究分类,效用证据,没有AEDs有I类或II类证据证明其对于成人全身强直阵挛发作有效且耐受性好。 7种抗癫痫药物(CBZ,GBP,OXC,PHT,LTG和VPA)有III类 DB RCT 证明其对于成人全身强直阵挛发作有效。,疗效证据,没有AEDs有I类或II类证据证明其对于成人全身强直阵挛发作有效。 6种抗癫痫药物(CBZ,GBP,OXC,PHT,LTG,和VPA)有III类 DB RCT 证明其对于成人全身强直阵挛发作有效。,Meta分析,关于抗癫痫药物治疗成人全身强直阵挛发作的有效性的meta分析共有5项 VPA和CBZ比较, PHT和 VPA比较 , CBZ和 PHT比较 , PHT 和 PB比较 , CBZ 和 PB比较 3个终点 撤药时间 12个月无癫痫发作的病人数 第一次癫痫再发时间,结 论,没有一种抗癫痫药物的论证比较充分 CBZ,LTG,OXC,PB,PHT,TPM和VPA已被证实起始单药治疗成人新诊断的或是未经治疗的全身强直阵挛发作可能有效（C级） GPB和VGB起始单药治疗成人新诊断的或是未经治疗全身强直阵挛发作可能存在潜在的疗效（D级）,结 论,基于现有的关于药物有效性的证据，对于成人新诊断的或未经治疗的全身强直阵挛癫痫发作CBZ,LTG,OXC,PB,PHT,TPM和VPA（C级）作为单药起始治疗的用药可能有效。,成人部分起源的癫痫 儿童部分起源的癫痫发作 老年人部分起源的癫痫发作 成人全身强直阵挛发作 儿童全身强直阵挛发作 儿童失神癫痫 儿童良性中央回-颞叶棘波灶癫痫(BECTS) 青少年肌阵挛癫痫,循证医学证据,关于儿童全身强直阵挛发作起始单药治疗总共有20项随机对照试验 没有I类或II类的研究 14项随机对照试验为达到III类研究的标准,循证医学证据,1项随机对照试验仅为初步报道，对于试验设计的报道欠详而未被纳入进一步的分析 5项随机对照试验没有报道有效性或有效性与预后关系而未被纳入下一步分析,现有研究分类,结 论,没有一种AEDs达到较高的证据标准（A或B级） 没有一种AEDs的论证比较充分 CBZ, PB,PHT,TPM和VPA已被证实起始单药治疗儿童新诊断的或是未经治疗的全身强直阵挛发作可能有效（C级）,结 论,基于现有的关于药物有效性的证据，对于儿童新诊断的或未经治疗的全身强直阵挛癫痫发作 CBZ,PB,PHT,TPM和VPA（C级）作为单药起始治疗的用药可能有效。,成人部分起源的癫痫 儿童部分起源的癫痫发作 老年人部分起源的癫痫发作 成人全身强直阵挛发作 儿童全身强直阵挛发作 儿童失神癫痫 儿童良性中央回-颞叶棘波灶癫痫(BECTS) 青少年肌阵挛癫痫,循证医学证据,关于儿童全身强直阵挛发作起始单药治疗总共有6项随机对照试验和1项meta分析。 没有I类或II类的研究 6项随机对照试验均为III类研究并被纳入分析,现有研究分类,Meta分析,关于抗癫痫药物治疗儿童失神癫痫的有效性的meta分析共有1项 比较了ESM,VPA和LTG 4个终点 随机化分组后1个月末，6个月末，18个月末没有癫痫发作的儿童比例 发作频率减少50% 脑电图正常 产生副作用,结 论,没有一种AEDs达到较高的证据标准（A或B级） 没有一种AEDs的论证比较充分 ESM,LTG和VPA已被证实起始单药治疗儿童新诊断的或是未经治疗的全身强直阵挛发作可能有效（C级）,结 论,基于一些报道（IV类），以下抗癫痫药物可能会加重失神癫痫发作：CBZ,OXC,PB,PHT,TGB和VGB,结 论,基于现有的关于药物有效性的证据，对于儿童新诊断的或未经治疗的失神癫痫发作，ESM,LTG和VPA可作为单药起始治疗用药。,成人部分起源的癫痫 儿童部分起源的癫痫发作 老年人部分起源的癫痫发作 成人全身强直阵挛发作 儿童全身强直阵挛发作 儿童失神癫痫 儿童良性中央回-颞叶棘波灶癫痫(BECTS) 青少年肌阵挛癫痫,循证医学证据,BECTS的随机对照研究 关于良性中央回-颞叶棘波灶癫痫起始单药治疗总共有6项随机对照试验和1项meta分析。 没有I类或II类的研究 其他随机对照试验没有报道有效性或有效性与预后关系而未被纳入,循证医学证据,至少有1项关于抗癫痫药物治疗BECTS的研究 抗癫痫药物在治疗部分起源的癫痫发作中至少有C级甚至更高的证据等级。,效用证据,2种抗癫痫药物(STM和GBP)有III类 DB RCT 证明其对于儿童良性中央回-颞叶棘波灶癫痫有效,疗效证据,没有关于儿童良性中央回-颞叶棘波灶癫痫 的III类研究,相关的部分起源的癫痫发作的研究,6种抗癫痫药物（OXC,CBZ,PB,PHT,TPM和VPA)在治疗部分起源的癫痫发作上有C级甚至更高的证据等级 CBZ和VPA 做过与BECTS相关的临床研究,结 论,没有一种抗癫痫药物在治疗BECTS上有较高等级的证据（A或B级） 没有一种药物论证比较充分 CBZ和VPA在在治疗BECTS时作为起始单药治疗可能有效（C级）,结 论,GPB和STM起始单药治疗儿童良性中央回-颞叶棘波灶癫痫可能存在潜在的疗效（D级） 有些儿童良性中央回-颞叶棘波灶癫痫可能不需要抗癫痫药物治疗,结 论,基于现有的关于药物有效性的证据，对于儿童良性中央回-颞叶棘波灶癫痫，CBZ和VPA可作为单药起始治疗用药。,成人部分起源的癫痫 儿童部分起源的癫痫发作 老年人部分起源的癫痫发作 成人全身强直阵挛发作 儿童全身强直阵挛发作 儿童失神癫痫 儿童良性中央回-颞叶棘波灶癫痫(BECTS) 青少年肌阵挛癫痫,循证医学证据,目前还没有关于青少年肌阵挛癫痫起始单药治疗的随机对照试验 2项包括青少年肌阵挛癫痫的临床试验由于没有报道药物治疗的有效性而未被纳入 IV类研究（包括起始单药治疗和添加治疗 ）被纳入,效用证据,没有关于有效性的I,II,III,IV类研究。,疗效证据,没有关于有效性的I,II,III类研究 IV类研究显示CZP, LTG, LEV, TPM, VPA, 和ZNS单药或是添加治疗青少年肌阵挛癫痫有效,结 论,没有一种抗癫痫药物在治疗JME上有较高等级的证据（A,B或C级） 没有一种药物论证比较充分 CZP,LTG,LEV, TPM,VPA 和ZNS对于新诊断的JME可能有效 CBZ, GBP, OXC,PHT, TGB 和 VGB可能加重JME 或失神癫痫,小 结,专家共识,Steven Karceski, Martha J. Morrell, et al. Treatment of epilepsy in adults: expert opinion, 2005. Epilepsy & Behavior, 2005,S1-S64,方法学介绍,综合癫痫领域的顶尖专家的意见，达成的对癫痫治疗的选择的共识 形式：研讨会，圆桌会议，问卷调查 优点：及时，贴近临床实际 缺点：有时会带有专家的一些偏见，人数带有一定的 局限性 如何克服缺点： 尽量选择不记名式的问卷调查， 样本尽量大（考虑