一份参照国际规范制定的新药临床试验标准操作规程.doc

一份参照国际规范制定的新药临床试验标准操作规程( SOP)临床试验与生物统计编者按 我国药品临床试验管理规范( GCP) 第七条规定:“临床试验开始前,研究者和申办者应就试验方案、试验的监查、稽查和标准操作规程等达成书面协议”。第四十六条规定:“监查员应遵循标准操作规程”。又在第十一章第五十八条规定:“申办者及研究者均应采用标准操作规程,以保证临床试验的质量控制和质量保证系统的实施”,并且在附录二中说明:“标准操作规程(Standard Operating Procedure ,SOP) 为有效地实施和完成某一临床试验中每项工作所拟定的标准和详细的书面规程”。可见,落实SOP 是切实贯彻GCP 的一个重要环节。为此,本刊于2001 年第1 ,4 ,7 期临床试验与生物统计专栏,刊出了国际制药业统计学家协会( PSI) 编制的标准操作规程指南( GSOP) ,该指南旨在对SOP 的制定提供指导,以便保证在新药临床试验的资料收集、管理、分析和报告等方面都能满足GCP 的要求,并且与国际协调会议( ICH) 所制定的一系列指导性文件保持一致。现在刊出的这份SOP ,是由新药临床试验的申办者结合具体药物,参照GSOP 编制并实际执行过的,希望能够引起大家的关注、参与和讨论。一份参照国际规范制定的新药临床试验标准操作规程( SOP)崔云龙1 ,万阜昌2 ,汤旦林3 ,曹彩4(1 北京东方百信生物技术有限公司,北京100037;2 北京天施康医药科技发展有限公司,北京100037;3 中日友好医院,北京100029;4 国家药品监督管理局药品认证管理中心,北京100061)关键词 新药临床试验;标准操作规程(SOP) ;国际规范中图分类号 R969. 4 文献标识码 B 文章编号 1003 - 3734 (2003) 02 - 0119 - 06全球制药业的竞争越来越有赖于新药开发,而新药开发中的技术含量日益增加,对临床试验设计和实际操作的要求也更加严格,这些都加剧了竞争。我国现已加入世界贸易组织,这给我国制药业带来了前所未有的机遇和挑战。如果我们能抓住机遇,就能打开通向世界市场的大门;反之,就有可能在激烈的竞争中败北。由于世界人口年龄老化,肠胃炎、关节炎、心血管病、糖尿病等疾病的患者越来越多。社会对治疗手段及效果提出更高的要求,将需要更有效的、不良反应更小的、治愈率更高的药物。全球处方药市场在过去5 年中自1996 年的1 800 亿美元增长到2000 年的3 080 亿美元,平均年增长达14 %强。最大的市场是美国,2000 年的销售额为1 600 亿美元,占全球市场的52 %。其次为西欧与日本,2000 年销售额分别为730 亿美元和440 亿美元。发展中国家对处方药的需求也迅速增长。例如,2000 年巴西销售额为62 亿美元。专家预计在今后20 年内药物市场仍将按此速度增长。为了跟上我国加入WTO 这一新的形势,严格地贯彻执行GCP 的精神,切实组织好每一次新药临床试验,有关单位有必要参照国际规范15 ,结合国情和实际存在的问题与特定条件,编制具体的新药临床试验准操作规程(SOP) 。与国际接轨的过程始于足下,从我做起。现将北京东方百信生物技术有限公司和北京天施康医药科技发展有限公司,在申报生物制品类新药口服酪酸梭菌、双歧杆菌二联活菌散剂与胶囊(新药证书号:S20010054 ; S20010055 ) 的过程中,实际执行并经过修订的临床试验SOP 公之于众,以期抛砖引玉,相互促进。1 参加临床试验的单位和人员的选定1 1. 1 临床试验单位的入选标准应选属国家药品监督管理局指定的国家药品临床研究基地(含所属专业) ,个别不属于药品临床研究基地(如304 医院) 又需要入选者,则需写专门报告和填写申请表,阐明理由上报。本品期临床试验选定解放军第304 医院和山东省立医院(消化专业) ; 期临床试验选定山东省立医院、北京天坛医院等5 家医院(5 个中心) ; 期临床试验增加解放军总医院等3 家医院(8 个中心) ,并指明临床试验负责单位(山东省立医院) ,然后向国家药品监督管理局注册司书面报告,批准后执行。1. 2 试验人员(研究者、监督员、统计人员) 的入选标准临床试验负责人员:应具备副主任医师(包括相当职称) 以上职称,并对新药研究和某病诊治有一定造诣,经过GCP 培训和熟悉GCP 内容者;一般试验人员应为主治医师或具有2 年以上临床实践经验的住院医师。参加本试验的临床试验负责人均为主任医师或副主任医师,总负责人为山东省立医院消化科傅丽娜主任医师。统计分析人员:应具有副高级以上职称,熟悉医药与生物统计学,能操作电脑者。本试验统计分析由中日友好医院孙瑞华副研究员完成,汤旦林教授进行指导。监查员:应具备大专以上文化,有35 年临床医药学实践经验,经过GCP 培训有一定公关能力者,本次试验监查员由本公司万阜昌教授担任。2 试验用药的准备1 2. 1 期临床试验试验例数2030 例,试验药按11. 2 供药。2. 2 期临床试验试验病例数:试验药和对照药所需的病例数均在100 例以上,双盲法观察时,试药与对照药的外观(形状、大小、颜色等) 、剂型、用法、标签、包装等应均一致,按11. 5 供药。2. 3 期临床试验开放对照观察,试验药组病例在300 例以上,对照药100 例以上,按11. 5 供药。所供试药经中国药品生物制品检定所检定合格,供药时,标明药物系专供临床试验用。3 试验方案、病例报告表( CRF) 等的设计和准备申办者与临床试验负责单位的试验负责人及生物医学统计学者,共同制定或修改原已申报的临床试验方案,并经临床试验多中心协作会讨论、修改后确定,再送临床试验负责单位伦理委员会审批。临床试验方案的主要内容包括以下方面。3. 1 试验项目概述包括项目名称、题目和立题理由,试验目的和目标。3. 2 试验例数病例数安排应符合统计学要求,根据新药审批方法中有关规定: 期临床试验,试验例数为30例。期临床试验,病例数200 例,其中试验药组 100 例,对照药组 100 例。期临床试验,病例数400 例,其中试验药组 300 例,对照药组 100例。比预计例数增加10 %。3. 3 期临床试验受试者选择3. 3. 1 入选标准健康志愿受试者,年龄1850岁,男女均可。3. 3. 2 排除标准 有慢性胃肠道疾病史。30d 内患有其他任何急性胃肠道疾病。 患有其他疾病目前正在进行治疗。 妊娠、哺乳期妇女。对微生态制剂过敏或近期用过或正在使用抗生素药物。嗜酒和吸烟者。3. 4 , 期临床试验受试者选择3. 4. 1 急性腹泻患者入选标准发病在24h 内的急性腹泻患者。排便次数每天3 次以上,多呈黄色水样便或稀糊便,可带泡沫或少量黏液、脓血;可伴有腹痛、食欲不振、恶心、呕吐等症状。 体温 38. 5 。 血常规白细胞计数 15. 0 109L 。高倍显微镜下大便常规白细胞计数 2 周2 个月以上。 排便次数每天3 次以上,大便不成形、糊状、稀糊状(按Bristol分类为57 型) ,可带泡沫、黏液;可伴腹痛、腹部不适、腹胀、排便不畅感等症状。 高倍显微镜下大便常规白细胞计数 15 。 3 月内钡灌肠或肠镜检查除外肿瘤、炎性肠病、肠结核等。入选前3d停用止泻药、抗生素及其他肠道微生态制剂。3. 4. 3 排除标准试验前30d 内进行过外科腹部手术而引起并发症。 患有肠炎以外的其他疾病,正在药物治疗,且有可能影响试验药物观察者。胰腺功能不全所致消化不良。结肠器质性疾病(如溃疡性结肠炎等) 和小肠疾病(如克罗恩病等) 。晚期肿瘤。 严重的心、肝、肾功能不全者。妊娠、哺乳期妇女。 对微生态制剂有过敏史、无能力表达主诉者,如精神病患者等。 体温超过39 或有中毒症状者。3. 4. 4 剔除标准入选后发现不符合入选标准的病例,需予剔除。3. 4. 5 中止试验 服药后出现严重的不良反应,应中止试验,但应纳入不良事件评价。 服药过程中因出现其他疾病影响药效观察,应中止试验,记入无效病例。 因无疗效要求停药或换药的病例,亦应中止试验,并按无效病例计。对发生严重不良事件,经随访最后判定与试验药物(破盲病例) 有关者必须通知申办者。3. 4. 6 病例脱落填写了知情同意书并经筛选合格进入试验的患者,凡未能完成临床试验方案所规范的治疗、观察,中途退出/ 失访,且疗效不明,均视为脱落病例。对脱落病例,研究者必须在CRF 中填写脱落原因,并在总结中加以说明。脱落病例, 应控制在10 %以内。3. 5 试验方法3. 5. 1 期临床试验口服酪酸梭菌活菌散剂,设1. 0 ,2. 0 ,4. 0gd - 1三个剂量组,志愿受试者按分层随机法分组,每组10 例。po ,bid ,连用10d。3. 5. 2 期临床试验采用多中心随机双盲双模拟平行对照试验。220 例分5 个中心,每个中心22对(44 例) ,由统计学者将44 例受试者的代号(序号) 随机分为2 组,即先在随机数字表上查出数码,使其与受试者的入选序号一一对应,再将对应奇数随机数码者分到A 组,对应偶数随机数码者分到B组。患者序号: 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 随机数码: 7 9 4 3 9 4 9 5 4 4 组别(盲底) : A A B A A B A A B B 设盲编码: 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 表中最后一行,设盲编码前面的“1”为第1 个医院的编号,后面2 个数字为患者序号。1 号医院的01 ,02 号患者对应的编码为101 ,102 ,属A 组(见表中第3 行) ,服试验药;03 号患者的编码为103 ,属B 组,服对照药。以此类推。各患者所用药物分别逐例进行包装、编码。属A 组者,服酪酸梭菌活菌散剂号+ 米雅(模拟) 号片;属B 组者,服米雅片号+ 酪酸梭菌活菌(模_拟) 号散剂。包装外面只标明编码,不得标注组别A/ B。然后按编码将分装好的药物发往各临床试验中心。要做到受试者所用药物的外观、用量、用法完全一致,使研究者与受试者都不知道具体患者的组别。盲底装入信封,封口处盖章,封皮写明“设盲编码和临床试验应急信件”,由药品临床研究基地专人保存。如遇紧急事件必需破盲时,由事先指定的专人拆封,破盲时需要有见证人在场,在病例报告表上阐明理由并签名。事后要通知申办者。若发生严重不良事件,应按GCP 的要求在规定时间内分别报告国家药品监督管理局药品注册司和安全监督司。3. 5. 3 期临床试验采用多中心开放随机对照试验,随机分组方法和药物编码方法与期临床试验类似,但不设盲码。给药方法(口服) 、剂量(试验药1. 5g ,bid) 、疗程(急性腹泻37d ,慢性腹泻1421d) 、药品包装、分发及保管,药品分发保管应有专人负责,建立领用手续。治疗中只能使用试验药和对照药(对照药与试验药应具有可比性,为公认的有效药,本试验中对照药为日本进口米雅片1. 05g ,bid) 。若为安慰剂(模拟药) 应符合伦理道德要求,治疗中如果有辅助用药或合并治疗,必须事先规定和注明。本品临床试验中规定有重度脱水者,可补液。3. 6 疗效评价指标应采用现行公认标准,主要有症状、体征和实验室检查,项目应定量化或半定量化;本品疗效判定标准分痊愈、显效、进步、无效4 级(具体分级略) ,痊愈加显效合计为有效,据此计算有效率。3. 7 安全性评价3. 7. 1 不良事件的定义自患者签署知情同意书并入选试验开始至最后一次随访之间,发生的任何不利医疗事件,无论与试验药物是否有因果关系,均判定为不良事件。3. 7. 2 临床不良事件的观察与评估通过患者自发报告或医师直接观察的不良事件评价临床安全性。另外,在每次随诊时,将通过非诱导的方式询问患者有关不良事件情况,或进行检验时发现。3. 7. 3 实验室安全性评估用下列实验室指标进行评估: 血常规(红血胞计数、血红蛋白、白细胞计数及分类、血小板计数) 。 尿常规检查。肝、肾功能(AL T ,AST ,总胆红素,尿素) 。 实验室检查将在各研究医院进行,任何超过正常值范围的数值都将提请研究医生注意是否有临床意义。如果异常发生在用药后的不同阶段,请在不良事件表中记录,并判断与本试验药物的关系。3. 7. 4 不良事件记录试验期间应如实填写不良事件记录表。记录不良事件的发生时间、严重程度、持续时间、采取的措施和转归。不良事件应记录在指定的CRF 不良事件表中。3. 7. 5 不良事件严重程度判定标准在填写CRF的不良事件表时,研究者将使用轻度、中度、重度来描述不良事件的强度。为统一标准,不良事件强度的分级如下: 轻度: 不影响受试者的正常功能。中度:一定程度上影响到受试者的正常功能。重度:明显影响受试者的正常功能。注意区别不良事件的严重程度和强度。重度用来描述强度,不一定是严重不良事件(SAE) 。例如头痛可能在强度上表现为重度, 但不能列入SAE , 除非它符合上述SAE 标准。3. 7. 6 不良事件与试验药物关系的判断标准研究者应对不良事件和研究药物以及合并药之间可能存在的关联作出评估,参照以下5 级分类标准评定:肯定有关: 反应出现符合用药后合理的时间顺序,反应符合所疑药物已知的反应类型; 停药后改善,重复给药再出现该反应。 可能有关:反应出现符合用药后合理的时间顺序,反应符合所疑药物已知的反应类型;患者的临床状态或其他治疗方式也有可能产生该反应。可能无关:反应出现不太符合用药后合理的时间顺序,反应不太符合所疑药物已知的反应类型;患者的临床状态或其他的治疗方式有可能产生该反应。无关:反应出现不符合用药后合理的时间顺序,反应有符合非试验药物已知的反应类型;患者的临床状态或其他的治疗方式可能产生该反应,疾病状态改善或停止其他治疗方式反应消除,重复使用其他治疗方法反应出现。无法评定:反应出现与用药后的时间顺序无明确关系,与该药品已知的反应类型相似,同时使用的其他药物也可能引起相同的反应。将肯定有关、可能有关和无法评定合并计算不良反应发生率。3. 7. 7 SAE 具有下面1 条或以上标准时归为SAE :死亡、有生命危险(如:有马上死亡的危险) 、导致住院治疗或住院时间延长、永久或严重致残、先天畸形缺陷。有些还没有导致死亡、生命危险或需住院的医疗事件,经过适当的医学判断,认为其可能对患者或受试者造成危害或需药物或外科手术治疗以避免上述情况的发生时,也应视为SAE。3. 7. 8 SAE 的记录与报告临床试验过程中的任何SAE ,必须立即报告本单位和主要研究单位山东省立医院药品临床研究基地伦理委员会和北京东方百信生物技术有限公司,并在24h 内报告国家药品监督管理局安监司。同时,研究者必须填写SAE 表,记录SAE 的发生时间、严重程度、持续时间、采取的措施和转归。3. 8 CRF,临床试验合同书和受试者知情同意书的拟定按GCP要求备好临床试验方案和CRF(无碳复写纸,一式3 份) 。CRF 主要内容有试药名称、临床研究单位名称、研究者姓名、患者姓名、性别、住址、电话,CRF 填写方法,知情同意书,病例选择,人口学资料,病史、体检、实验室检查,用药与观察、疗效评定、不良事件评估等。记录格式要规范,指标采用统一的量化方法,并用统一单位和有效位数。临床试验合同书是申办者与研究者协作的合同书,合同的主要内容有双方职责、承担病例数、完成时间、经费等。受试者知情同意书内含研究者告知受试者临床研究的性质、目的及过程,药物的疗效及安全性,受试者所承担的风险,受试者的权益保障,受试者的申明和签字,受试者的姓名、地点、联系电话、医院名称、医生签字等。3. 9 其他规定对数据管理、统计方法与资料保管等也作了相应的规定。4 召开临床试验协作会会前由申办者和临床试验负责单位商定会议日期、与会人员、会议内容和议程等。会务费由申办者承担。由申办者和/ 或临床试验负责单位下发会议通知。正式召开临床试验协作会,由临床试验负责单位主持会议。参加会议人数为: 期临床试验,临床试验负责单位来23 人,如有2 家医院,另一家来2 人; , 期临床试验,临床试验负责单位来3人,各试验参加单位来2 人(分别为临床药理基地负责人和临床试验负责人) ,申办者34 人(必须有生物医学统计学者参加) 。会议中心内容包括讨论、修改临床试验方案( 期临床试验会只讨论、修改期临床试验方案; 期临床试验会应同时讨论期临床试验总结和期临床试验方案; 期临床试验会讨论期临床试验总结和期临床试验方案) 、落实临床试验任务(完成数例及完成日期) 、商定临床试验经费和签订临床试验合同书。临床试验方案修订后,经山东省立医院伦理委员会批准后实施。5 进行临床试验申办者将临床试验方案35 份,病例报告表、试验药或对照药免费送至各临床试验单位, 期临床试验送2 家医院和只送试验药, 期临床试验送设盲编码药物(含试验药或对照药) , 期临床试验送试验药和对照药,试验单位试验负责人(或专门指定的人员) 对药品进行签收。申办者按临床试验合同书要求,将临床试验总经费的50 %交付临床试验单位使用,余下的50 %待试验结束写出总结报告后支付。临床试验单位召开临床试验工作会,组织参与试验人员学习GCP 和本临床试验方案,掌握CRF填写方法,明确职责和分工,落实试验任务、申办者必要时可派监查员参加,以了解情况。5. 1 入选患者和治疗5. 1. 1 期临床试验受试者入选标准和排除标准见前述。受试者入选时需进行一般体检、三大常规、血象、肝肾功能、心电图等项检查,一切正常方能入选为受试者,并签署知情同意书。每组10名受试者每天上下午由研究者亲手给药口服各1次,并记录受试者服药后的反应或作有关检查。服用药物剂量由低到高,一组受试者服满10d 后,再进行下一个剂量组,服药结束后进行有关项目复查。试验结果总结分析,提出药物最大耐受剂量和安全性评价,写出书面总结。5. 1. 2 期临床试验各个中心应在同一时间内开展临床试验。 各中心研究者按本试验方案中的入选标准和排除标准选择受试者,并让患者签署知情同意书,把患者的就诊日期、有关发病情况和各项检查等内容,用钢笔或圆珠笔填写在CRF 上,并签名,填写时发现有误,不得在原处涂改或刮除,应在原字上轻轻划杠,在其旁写上新字,并签名和注明日期。研究者根据所分得的设盲编码给患者开药。一个中心可由若干个医生分担研究任务,将编码按序分到个人,每人约10 个号。研究者应叮嘱患者,每天按时按量服药并填写患者自填表(记录服药情况、疗效和不良事件等) 。急性腹泻患者每3d复诊1 次,慢性腹泻患者每周复诊1 次,以了解药物疗效和不良事件。 治疗结束后进行有关项目复查,填写CRF ,评定疗效和不良事件及处理结果,最后将CRF 交本中心研究负责人审阅签字。CRF一式3 份,其中1 份(第1 联) 交申办者,另2 份(第2 ,3 联) 由中心的药品临床研究基地和负责科室分别保存。5. 1. 3 期临床试验基本上与期临床试验相同,只是研究者手头上所分得的是开放的随机用药编码,不是盲号。5. 2 监查员进行访视和检查申办者指派的监查员应经常深入各试验单位进行监查,本地区医院1 周访视1 次,外地区医院1 个月访视1 次。并经常保持电话联系。监查的内容主要是:研究者是否按入选标准入选受试者? 受试者是否均签署了患者知情同意书? 规定的各项检查是否都按要求做了? 受试者是否按规定服药? 各项检查治疗后是否已复查? 有不良事件者是否进行了处理和追踪? 各种表格、记录是否及时规范地填写?有错误处是否及时进行了更正、签字和注明日期?等等。检查后填写监查报告表并向申办者报告。5. 3 召开中期临床工作会议时间:在临床研究任务进展到接近完成50 %任务时召开。内容:重点检查临床试验单位(中心) 研究任务完成的量和质情况,初步评估试验用药的疗效及不良事件,指出存在问题和提出改正措施等。6 临床试验结束和总结6. 1 临床试验结束时的工作申办者与试验单位试验负责人,共同检查各临床试验单位完成试验的日期和病例数是否符合临床试验合同书中规定? 检查所有受试者(健康志愿受试者或患者) 是否按临床试验方案中的规定服药? 治疗前各项检查是否齐全? 治疗后是否进行了复查? 有无漏项(含原因) ? 各种表格、记录是否及时如实地填写? 试验者和主要负责任人是否签名? 改错处是否有签名和注明日期等。 不良事件的发现、处理及随访情况。研究者整理试验原始资料。监查员回收未用完的试验用药,收回应急信件,如有破盲,应检查核对破盲例数。 监查员去各试验中心分次分批(10CRF 为一批) 检查和收集CRF。最后一次全部收齐,并给试验者开出收取收据,以便核查。统计人员将各医院CRF 中的试验数据采用双重录入法,输入结构统一的数据库,经核对无误后锁定。6. 2 临床试验总结工作6. 2. 1 数据统计分析由统计学家采用国际通用统计软件(SAS) 对患者的一般资料(性别、年龄、病程等) 、药物疗效、安全性评价(体重、体温、呼吸、脉搏、三大常规、血象、肝肾功能等) 、不良事件等数据,采用方差分析、独立t 检验、配对t 检验、卡方检验或精确概率法等方法,进行治疗前后和/ 或组间比较,然后写出统计分析报告。若为双盲试验,应在写出统计分析报告后再揭盲。在报告正式发送之前,须经另一位统计学家审阅认可。该报告除有统计学家签字外,还必须有监查员和数据管理的负责人签字并归档保存。6. 2. 2 临床试验总结提纲由申办者与研究者共同草拟,主要内容有一般资料、入选标准、排除标准、剔除标准、疗效判定标准、药物疗效、安全性评价、不良事件、结论、典型病例等。由临床试验负责单位(组长) 按总结提纲写出本单位书面总结,其他试验单位再按此统一格式,写出各自的临床试验分总结,最后汇总。重点是对药物疗效和不良事件作出公正、客观的评价与结论。为下一期临床试验或药物上市提供可靠的科学依据。6. 2. 3 临床试验总结会参加人员为各个中心的负责人、申办者、生物统计学家等,主要内容有: 讨论和修改临床试验总结,计划下一期临床试验( 或期试验) ,或作最终总结。 打印定稿的临床试验总结(含各试验单位总结) ,由各试验单位在申报资料首页封面上