盐酸哌罗匹隆在治疗精神分裂症方面的应用ppt课件

盐 酸 哌 罗 匹 隆,河北省精神卫生中心 崔利军,河北省精神疾病流行病学调查显示： 患病率：时点患病率5.46,终生患病率6.62 城 乡：城市4.40，农村5.61 性 别：女性6.49，男性4.43， 女：男1.45:1 年 龄：18-19岁3.29，20-29岁4.70， 30-39岁6.49，40-49岁5.15， 50-59岁6.47，60-69岁6.07， 70岁以上2.32,精神分裂症的流行病学,精神分裂症的流行病学,1982年全国调查结果时点4.75， 终生5.69； 1993年全国调查结果时点5.31， 终生6.55,精神分裂症的常见症状群,阳性症状,认知障碍,国际精神分裂症研究所（IPSS）在9个国家和地区进行了调查，将精神分裂症的常见症状分为以下几类：,敌对攻击,首发精神分裂症患者症状群因子分析研究 ，宋建成，李献云，费立鹏，张培琰，吉中孚，中国神经精神疾病杂志 2000年第5期第26卷 论著与学术交流,阴性症状,情感症状,精神分裂症的多巴胺假说,黑质纹状体通路 （部分锥体外系症状）,中脑边缘通路 高活性：阳性症状,结节漏斗部通路 （抑制催乳素释放）,中脑皮质通路 低活性：阴性症状 认知损害,精神分裂症的治疗历程,1896年 克雷丕林开创了精神分裂的研究 1911年 布鲁勒命名“精神分裂症” 20世纪初 施奈德建立精神分裂症的一级症状分类 1938年 Cerletti使用胰岛素昏迷来控制症状 1949年 Moniz利用脑叶白质切除术，获诺贝尔奖 1952年 氯丙嗪被Delay等首次应用于临床 1957年 合成氟哌啶醇 1960年 氯氮平合成，但不久由于粒缺而被冷落 1993年 利培酮上市 1996年 奥氮平上市 1998年 奎硫平上市 2001年 哌罗匹隆上市 2002年 阿立哌唑上市,精神分裂症药物的发展,30s,40s,50s,60s,70s,80s,90s,00-,0,ECT (电休克治疗）,氯丙嗪,氟哌啶醇 氟奋乃静 甲硫达嗪 洛沙平 奋乃静,氯氮平 利培酮 奥氮平 喹硫平 齐哌西酮,第一代抗精神病药物,第二代抗精神病药物,哌 罗 匹 隆 阿 立 哌 唑,抗精神病药物发展,作用机制的发展： 第一代： 传统（典型）抗精神病药物主要阻滞DRD2 受体 CPZ 第二代 非典型：非经典抗精神病药物阻滞5HT CZP 非典型：新型（非经典）抗精神病药物主要平衡阻滞 DRD2、5HT受体 非典型：非典型抗精神病药物主要阻滞5HT受体 奥氮平、 喹硫平 非典型：新型非典型抗精神病药物调整DRD2、5HT受 体，哌 罗 匹 隆,产 品 概 况,哌罗匹隆(perospirone, PER)是一类非典型抗精神病药物, 20世纪80年代末由日本原研开发; 于2001年在日本上市。,一种能全面对抗多种精神病状的新型非典型抗精神病药,哌罗匹隆是以苯并异噻唑为骨架的抗精神病药,可拮抗多巴胺D2受体和5-HT2A受体，部分激动5-HT1A。,药代动力学,吸收：口服吸收快1.7h 分布：体内分布广泛，与血浆蛋白结合率低 代谢：肝脏代谢，CYP3A4，CYP2D6，CYP1A1, CYP2C8 羟基哌罗匹隆 D-15001 老年人消除减慢，若肝功能不全是轻 度，可能不影响消除 排泄：药物经多种途径排泄，代谢产物主要由 尿排出，并且易于排泄,哌罗匹隆作用机制,选择性地拮抗D2受体、5-HT2A受体（强5-HT2A 阻断/ 弱D2阻断） 激动5-HT1A受体 多方面调控，形成多巴胺平衡系统更全面的治疗各种精神病症状,哌罗匹隆作用机制,主要对D2受体、5-HT2A受体、5-HT1A受体有较强的亲和力，是哌罗匹隆建立多巴胺平衡系统及其全面抗精神作用的基础,哌罗匹隆作用机制,哌罗匹隆是唯一激动5-HT1A受体并同时拮抗D2/5-HT2A受体的非典型抗精神病药物，在改善抑郁、焦虑等情感症状和改善认知功能方面有更显著的疗效,同时EPS和催乳素升高的发生率更低。,作 用 机 制,哌罗匹隆对当5-HT2A受体的亲和力与利培酮相当，而与D2受体的亲和力却与利培酮有着显著差异，这也是哌罗匹隆更小引起副作用的原因,Schotte A, Bonaventure P, Janssen PFM, et al. In vitro receptor binding and in vivo receptor occupancy in rat and guinea pig brain: risperidone compared with antipsychotics hitherto used.Jpn J Pharmacol 1995 Dec; 69: 399-412,临床疗效,一项在日本进行的开放临床研究 72例精神分裂症患者用治疗8周 剂量从12mg/d开始，渐加至48mg/d 采用BPRS评价疗效 发现总有效率69% PER对阴性症状、焦虑抑郁症状、躯体化症状、阳性症状同样有效,临床疗效一项以氟哌啶醇为对照的多中心双盲临床研究治疗8周,PER 70例精神分裂症 12-48mg/d(tid) 显著进步44% 总好转率71%,氟哌啶醇 75例精神分裂症 3-12mg/d(tid) 显著进步33% 总好转率64%,PER对阴性症状的改善优于氟哌啶醇，显进率高于氟哌啶醇,哌 罗 匹 隆 的 全 面 疗 效,哌罗匹隆的抗抑郁作用,研究表明呱罗匹隆可通过对5-HT1A受体的作用而增加氟西汀对DA释放量影响, 提示哌罗匹隆可作为对氟西汀治疗反应欠佳的抑郁症病人的增效剂。 单用呱罗匹隆或氟西汀可使释放比基线水平分别增加270%和210%, 然而两者合用却可使的释放比基线水平增加800%。,YOSHINO T, NISLJIMA K , SHIODA K , et al. Perospirone , a novel atypical antipsychotic drug , potentiates fluxetine-induced increase in dopamine levels via multireceptor actions in the rat Lett , 2004 , 364(1):16-21,哌 罗 匹 隆 的 抗 焦 虑 作 用,Sakamoto H , Matsumoto K , Ohno Y , et al. Anxiolytic-like effects of perspirone , a novel serotonin-2 and dopamine-2 antagonist (SDA) type antipsychotic agent. Pharmacol Biochem Bhav , 1998, 60(4) :873,哌罗匹隆显示出类似于地西泮的抗焦虑作用，而氟哌啶醇则没有。,哌罗匹隆能明显改善精神病患者口头语言组织能力,Araki T, Yamasue H, Sumiyoshi T, Kuwabara H, Suga M, Iwanami A, Kato N, Kasai K.Prog Perospirone in the treatment of schizophrenia: effect on verbal memory organization. Neuro-psychopharmacol Biol Psychiatry. 2006 Mar;30(2):204-8. Epub 2005 Nov 21.,VFT, Verbal Fluency Task; AVLT, auditory verbal learning test; SCR, stimulus category repetition.,哌罗匹隆更好的改善认知,哌罗匹隆改善敌对攻击行为和躁动不安,Shinji S, KatsuyoshiM, KazuoM, et al. Beneficial effects of perospirone on aggressive behavior associated with dementia J . Psychiatr Clin Neurosci, 2006; 60: 106 - 109.,Post-hoc test, *P0.05; *P0.01. Paired t-test,n.s. ATD, alzheimer-type dementia; VD, vascular dementia; MMSE, Mini-Mental State Examination.,工作开展情况,哌 罗 匹 隆 更 少 引 起 EPS,与氟哌啶醇相比，哌罗匹隆更少引起椎体外系副反应（EPS）,Murasaki M, Koyama T, Machiyama Y, et al. Clinical evaluation of a new antipsychotic, perospirone HCl, on schizophrenia: a comparative double-blind study with haloperidol in Japanese. Rinsho Hyoka 1997; 24 (2-3): 159-205,更 少 引 起 催 乳 素 升 高,TOGO T , ISEKI E , SHOJI M , et al. Prolactin levels in schizophrenic patients receiving perospirone in comparison to risperidoneJ. J Pharmacol Sci. 2003 , 91(3):259-262,与利培酮相比，哌罗匹隆几乎不引起催乳素升高,适应症,分裂情感性精神病,器质性精神病,精神分裂症,主要不良反应,锥体外系症状 静坐不能 震颤 肌强直 催乳素升高,总体说来传统抗精神病药常见的锥体外系症状和催乳素升高的副反应在盐酸哌罗匹隆的临床治疗中发生率相对较低而且程度轻微 如出现不良反应，根据需要，进行减量、停药及对症治疗,严重不良反应 恶性综合征 迟发性运动障碍 (发生率极低,不足0.1-5%),规格与用法用量,规格：4mg 用法用量 饭后口服； 成人初始剂量：每次4mg, 每天3次，依反应逐渐增加剂量； 维持量每日1248mg,分3次于饭后服用。 根据年龄和症状适当增减剂量，每日最大用量不得超过48mg。,用药禁忌,昏迷状态的患者禁用（本品可能会加重昏睡状态）； 受巴比妥酸衍生物等中枢神经抑制剂强烈影响的患者禁用（本品可增强中枢神经系统抑制作用）； 对本品的成份有过敏史的患者禁用； 正在接受肾上腺素治疗的患者禁用（本品可逆转肾上腺素的作用，引起血压下降）。 严重不良反应 恶性综合征（不足0.15） 迟发性运动障碍(不足0.1-5%),注意事项,下列情况慎用： 肝、肾损伤患者； 患有心血管疾病、低血压或怀疑患有这些疾病的患者（可能出现一过性低血压）； 帕金森氏症患者（可能会加重锥体外系症状）； 癫痫等痉挛性疾病患者或有既往病史患者（可能会降低痉挛阈值）； 伴有脱水、营养不良状态等的身体疲弱患者（易引起恶性综合症）； 有既往自杀企图和自杀念头的患者（可能会使症状恶化）； 其他注意事项与药物相互作用等详见药品说明书,哌罗匹隆 的 全面 疗 效,建立多巴胺 平衡系统,同时对抗阴性症状和阳性症状,有效改善认知缺陷,较少或不会引起催乳素升高,较少或不会引起锥体外系症状,有效改善敌对攻击,有效改善抑郁、焦虑,全面改善多种精神病症状,优异的安全性,国内临床研究结果,参与机构：四川华西医院等 主要研究者：孙学礼教授 试验目的：探讨盐酸哌啰匹隆片治疗精神分裂症的疗效及安全性 试验方法：多中心、随机、双盲双模拟、阳性药物平行对照 入选标准：年龄18-65岁的住院病人符合CCMD-精神分裂症和分裂样精神障碍的临床诊断标准。PANSS总分60（1-7分制） 受试人数：实验设组及对照组，各120例，计划共入组240例，实际入组232例，脱落病例22例，脱落率为9.5%，剔除病例10例，剔除率4.3%,盐酸哌啰匹隆期临床研究 （四川华西医院、湘雅二院等临床中心）,两组受试者均无统计学差异,试验前疾病构成比,两组间试验前疾病严重度构成的差别无统计学意义,合并用药情况,各期间合并用药情况的差别无统计学差异,常用合并用药清单,受试药物：盐酸哌啰匹隆片，规格4mg/片 对照药物：利培酮片，规格1mg/片 疗程：7周,给药方法及疗程,注：剂量调整期设计了不同的方案，主管医生可根据病人情况和副反应选择方案。 若第2周已经到达有效剂量，此后不再增加剂量。,服用剂量范围对比,数据显示，两组治疗剂量范围相当,疗效评定指标,主要疗效指标：PANSS（阳性和阴性综合征评定量表）总分变化，以减分率表示 次要治疗指标 阳性总分下降值和阴性总分下降值的变化 按CGI-S标准评定疾病严重度变化 按CGI-I标准评定疾病总的进步的变化 安全性评估指标：观察记录生命体征情况和总的不良事件频数和发生率；检查血常规、血液生化学、尿常规、心电图,症状改善 PANSS总积分比较,P=0.2923,两组间总积分比较无统计学差异,症状改善,阳性症状,阴性症状,总分下降值PPS,12.94,12.61,8.45,7.89,P0.1,哌啰匹隆组,利培酮组,症状改善,综合疗效比较 P=0.8271,%,P0.1,锥体外系不良反应率,有效性及安全性结果： 哌啰匹隆的痊愈率和安全性与利培酮相当,P0.05,痊愈：PANSS减分率80% 有效：PANSS减分率50%,痊愈率,有效率,FAS%,盐酸哌啰匹隆