血液系统疾病 的药物治疗白血病课件

,白血病 （leukaemia）,第十五章血液系统疾病的药物治疗,一、概述,定义:白血病是造血干细胞和祖细胞突变引起的造血系统的一种恶性疾病。 特征:为异常白细胞及其幼稚细胞（即白血病细胞）自发性、进行性、失控制地异常增殖 临床以贫血、出血、发热、白血病细胞浸润为主要表现,2.76/10万 恶性肿瘤第6位(男性)和第8位(女性) 35岁以下成人中则居第1位,发病率,死亡率,二、发病情况,三、病因和发病机制,（一）生物因素 主要是病毒和免疫功能异常。 成人T细胞白血病/淋巴瘤（ATL）可由人类T淋巴细胞病毒-1型（HTLV-1）所致。 部分免疫功能异常者白血病危险度会增加 。,人类白血病的病因尚未完全清楚,（二）物理因素 包括X射线、r射线等电离辐射。 1、放射工作者发生白血病最早报道于1911年。 2、1929-1942年放射科医师白血病的发病率为非放射科医师的10倍，以后加强防护后明显减少。 3、广岛及长崎原子弹袭击后，幸存者中白血病发病率比未受照射的人群高30倍和17倍。多为AL和CML。 4、对强直性脊柱炎的放射治疗和真性红细胞增多症32P治疗，发病率较对照组高。,三、病因和发病机制,（三）化学因素 1、多年接触苯以及含有苯的有机溶剂与白血病发生有关。早年制鞋工人较正常人的发病率高2-3倍;甲醛。 2、药物：氯霉素、保泰松 乙双吗啉（乙亚胺的衍生物） 烷化剂和拓扑异构酶II抑制剂 化学物质所致的白血病以AML为多,三、病因和发病机制,（四）遗传因素 1、家族性白血病约占白血病的7/1000. 2、单卵孪生子中如果一个发生白血病，另一个的发病率为1/5。 3、如先天性痴愚，此种病儿患白血病的发病率为50/10万，较正常儿童高1520倍。,三、病因和发病机制,三、病因和发病机制,（五）其他血液病 某些血液病最终可能发展为白血病，如骨髓增生异常综合征、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、阵发性睡眠性血红蛋白尿症等。,染色体断裂、易位,癌基因激活,三、病因和发病机制,毒病,学化,理物,传遗,其它,（一）根据白血病细胞的成熟程度和自然病程，将白血病分为急性和慢性二大类。 急性白血病（acute leukemia,AL） ：AL的细胞分化停滞在较早阶段，多为原始及早期幼稚细胞，病情发展迅速，自然病程仅几月。原始细胞一般超过30%。 慢性白血病（chronic leukemia, CL） ： CL的细胞分化停滞在较晚的阶段，多为较成熟幼稚细胞和成熟细胞，病情发展缓慢，自然病程数年。原始细胞不超过1015%。,四、分 类,四、分 类,（二）根据主要受累的细胞系列分类 1、AL分为-急性淋巴细胞白血病（ALL)和急性非淋巴细胞白血病（ANLL)， ANLL又可称急性髓细胞白血病（AML)。 2、CL分为-慢性淋巴细胞白血病（CLL)、慢性髓性白血病(CML)和少见类型的白血病如：毛细胞白血病（HCL)，幼淋巴细胞白血病（PLL)。,急性白血病 (acute leukemia),一、分类(classification) 急性淋巴细胞白血病（acute lymphocytic leukemia,ALL）可分为3个亚型： L1型，细胞分化较好，以小淋巴细胞为主，治疗反应较好 L2型，以大淋巴细胞为主，有大小不均，治疗反应相对较差 L3型，以大细胞为主，大小较一致，治疗缓解率很低,* * *,一、分类(classification),急性非淋巴细胞白血病（acute non-lymphocytic leukemia, ANLL）可分为8个亚型； M0即急性髓细胞白血病微分化型 M1即急性粒细胞白血病未分化型 M2即急性粒细胞白血病部分分化型 M3即急性早幼粒细胞白血病 M4即为粒单核细胞白血病 M5 为急性单核细胞白血病 M6 红白血病 M7 巨核细胞白血病,分 类,两大方面： 骨髓组织受白血病细胞浸润所引起的造血功能障碍之表现 白血病细胞的全身浸润引起脏器的异常表现,二、临床表现：(clinical manifestations),贫血(anemia) 出血(hemorrhage) 发热(fever),二、临床表现, 正常骨髓造血功能受抑表现,临 床 表 现,临床表现,多数起病急，进展快，常以发热、贫血或出血为首发症状。 1、贫血 症状：面色苍白、疲乏无力、头昏和气促 机理： 1）白血病抑制正常造血肝细胞和红系组细胞；（2）无效红细胞生成；（3）溶血；（4）失血；（5） 抗代谢药物应用。,临床表现,2、出血 发生率 67%75%； 死亡率38%44%。 部位：皮肤、阴道、鼻腔、口腔、眼底、颅内。 机制：（1）血小板减少是最重要原因；（2）血管壁损伤；（3）凝血障碍：M3型最易致DIC；（4）抗凝物质增多。,临床表现,3、发热和感染 是最常见的死亡原因之一，部位：以咽峡炎、口腔炎最多见，肺部感染、肛周炎和肛周脓肿也常见。 机制：粒细胞减少和功能缺陷；免疫缺陷；皮肤黏膜屏障破坏；院内感染。,肝、脾、淋巴结肿大 骨及关节疼痛 皮肤和粘膜病变 中枢神经系统白血病 绿色瘤 睾丸 其他浸润体征：心脏、消化道、呼吸道,二、临床表现, 白血病细胞浸润的表现,肝、脾肿大：轻中度，但并非普遍存在；主要与白血病细胞的浸润及新陈代谢增高有关。以ALL和M5最为多见。 淋巴结肿大：约50病人在就诊时伴有淋巴结肿大（包括浅表淋巴结和纵隔、腹膜后等深部淋巴结）。见于大多数ALL和部分ANLL,肝脾淋巴结浸润,骨骼、关节疼痛：是白血病常见的症状,以儿童多见。发生骨髓坏死时，可引起骨骼剧痛。 胸骨下段局部压痛：对白血病诊断有一定价值,骨骼、关节浸润,粒细胞肉瘤（绿色瘤chloroma）：由于骨膜受累，可在眼眶、肋骨及其他扁平骨的骨面形成，其中以眼眶部位最常见，可引起眼球突出、复视或失明。,眼部,可有牙龈增生、肿胀 皮肤出现蓝灰色斑丘疹（局部皮肤隆起、变硬、呈紫蓝色结节状）、皮下结节、多形红斑、结节性红斑等 多见于急非淋M4和M5。,口腔、皮肤浸润,原因：化学药物难以通过血脑屏障，隐藏在中枢神经系统的白血病细胞不能被有效杀灭 表现：轻者表现为头痛、头晕，重者可有呕吐、视乳头水肿、视力模糊、面瘫、颈项强直、抽搐、昏迷等。 是白血病髓外复发的主要根源 CNSL可发生在疾病的各个时期，但常发生在缓解期，以急淋最常见，儿童病人尤甚，其次为急非淋M4、M5和M2。,表现：睾丸出现无痛性肿大，多为一侧性，另一侧虽无肿大，但在活检时往往也发现有白血病细胞浸润。 多见于急淋化疗缓解后的幼儿和青年 是仅次于CNSL髓外复发的根源。,睾丸浸润,三、实验室检查 (laboratory features),1、血象： WBC大多增多，10109/L为白细胞增多性白血病，少数1.0 109/L为白细胞不增多性白血病。 血涂片分类检查:可见数量不等的原始和（或）幼稚细胞，但白细胞不增多型病人的外周血很难找到原始细胞。 病人常有不同程度的正常细胞性贫血，可见红细胞大小不等，可找到幼红细胞。约50%的病人血小板低于60109/L，晚期血小板往往极度减少。,2、髓象： 是诊断主要依据，必做。多数病例有核细胞显著增生，以原始细胞为主，原始细胞或原、幼细胞占NEC20%。 其它如M2b以异常中性中幼粒为主，30%,M3为异常早幼粒为主30%(NEC),M6为原红+幼红50%，NEC中原始细胞30%，AML可有裂孔现象，AML可见Auer小体。 低增生性白血病：原始细胞仍20%。,急性白血病的治疗包括两个重要环节： 改善患者一般状况，防治并发症，为抗白血病治疗创造条件 大量杀灭白血病细胞，促进正常造血功能的恢复,四、治疗(treatment),表现：血象中的WBC200109/L可出现呼吸困难、呼吸窘迫、低氧血症、反应迟钝，言语不 清，颅内出血，阴茎异常勃起等白细胞淤滞症。 处理： 当WBC100109/L则紧急用血细胞分离 机单采WBC，然后化疗 化疗前预处理ALL用DXM 10mg/m2.iv AML用Hu1.52.5g,q6h4次 按AL类型选用化疗方案 水化,高白细胞血症的紧急处理,预防： 住消毒隔离病房或层流病房 用重组粒系或粒一单核系细胞集落因子（G-csf/Gm-csf）以缩短粒细胞缺乏期 患者用0.9%氯化钠溶液或复方氯乙定（洗必泰）含漱液漱口以保持口腔清洁 便后用1：5000高猛酸钾液坐浴，并口服氧氟沙星、制霉菌素以进行肠道选择性抑菌,防治感染,治疗： 粒细胞缺乏的患者一旦发生明显或不能解释的发热时，应立即进行体检以寻找感染灶，并在作细菌与真菌的培养后，给予抗细菌感染的经验治疗应用联合的广谱抗生素。 当得到细菌的阳性报告后，应根据药敏试验选择有效抗生素。如足量抗生素治疗35天体温不降则应加用抗真菌治疗药物。,防治感染,成分输血支持： 严重贫血可吸氧，输浓红，维持Hb80g/L以上。血小板低者可输浓缩血小板悬液，保持血小板20109/L。为防止异体免疫反应，可采用白细胞滤器，为预防强化疗后输血引起的移植物抗宿主病（GVHD），可行血液照射。,纠正贫血,控制出血,加强口腔和牙龈的护理，避免干燥和损伤。鼻及牙龈出血可用填塞或明胶海绵局部止血。 尽量减少肌内注射和静脉穿刺 血小板计数 10109/L可输注浓缩血小板悬液，保持血小板30109/L。输注的血小板最好来自一个献血员或HLA型相同供者，若多次输入不加选择的供者血小板，受者体内易于产生抗血小板的抗体，使输入的血小板寿命缩短，甚至输入后无效。 注意预防DIC，如果出血系DIC所引起（如M3），应立即给予适当的抗凝治疗。,机制： WBC大量破坏(尤当化疗时)血、尿的尿酸 肾小管梗阻尿酸性肾病 防治： 多饮水 多补液使尿量150ml/m2.h 碱化尿液 抑制尿酸合成：别嘌呤醇 0.1g tid 出现少尿/无尿时按急性肾衰处理,防 治 尿 酸 性 肾 病,维持营养,注意补充营养，进食高蛋白、高热量、易消化食物，静脉补充营养。 化疗前及化疗期间均应定期监测水、电解质和酸碱平衡，及时发现异常并加以纠正，以保证机体内环境的相对稳定和药物疗效的正常发挥。,积极心理治疗,尽可能将病情、治疗方法和预后交待清楚，使患者和家属配合治疗。,（二）化疗(chemotherapy)： 化疗原则：早期、足量、联合、间歇、多疗程 常用化疗药物 治疗策略：急性白血病治疗可分为两个阶段。即诱导缓解和缓解后治疗（巩固强化和维持治疗）,化疗原则,1 早期 早期白血病细胞克隆越小，浸润越轻，化疗效果越明显； 首次完全缓解越早、越彻底，其完全缓解期与生存期越长； 白血病初发时较少耐药，骨髓造血功能尚好，化疗后造血功能易于恢复。,化疗原则,2 联合 联合用药可以提高疗效，减少副作用。 条件：（1）药物应作用于细胞周期不同阶段； （2）各药物作用机制不同，具有协同性； （3）各药物副作用不重叠。 目的：最大程度地杀灭白血病细胞而较小损伤重要组织器官,化疗原则,3 充分 充分的化疗时间和剂量才能发挥药物的杀灭白血病细胞作用 白血病细胞增殖周期大致为5天左右。有些抗白血病药物作用于周期中的特定阶段。所以每一疗程化疗需持续710天，致使各增殖期的白血病细胞都有机会被药物杀灭。,化疗原则,4 间歇 每一疗程结束后，应间歇23周再用第二疗程，其目的是使正常造血恢复，且诱使休止期（GO期）白血病细胞进入增殖周期，有利于下一疗程化疗药物的杀灭。,（1）影响核酸合成(抗代谢药);,化疗常用药物分类,（2）影响蛋白质合成的药物,（3）直接破坏DNA结构和功能,（4）影响体内激素平衡： 如糖皮质激素、雌激素、雄激素、选 择性雌激素受体拮抗药-他莫昔芬。 （5）诱导细胞分化和凋亡的药物： 维A酸（all-trans retinoic aciol,ATRA)及三氧化二砷。ATRA使白血病细胞分化成熟，而无化疗药物的细胞毒性作用，不造成骨髓抑制,化疗(chemotherapy)方法： 诱导缓解 ： 争取达完全缓解（症状、体征消失， Hb100g/L,血小板 10010 9/L ，中性粒细胞绝对值 1.510 9/L，白细胞正常或偏低，周围血无幼稚细胞，骨髓原始加早幼粒或幼单或幼淋小于5%），红细胞及巨核细胞系列正常。 化疗方案：急淋:VP, VDP, VDLP ； 急非淋:DA； 急非淋 M3:用全反式维甲酸治疗。 缓解后治疗（巩固强化和维持治疗）,完全缓解（Complete remission CR）的标准： 白血病的症状与体征消失； 外周血N1.5109/L,plt100109/L，分类中无白血病细胞； 骨髓相中，原粒（原单+幼单或原淋+幼淋）5%； 红系及巨核系列正常； 无髓外白血病。,部分缓解（Partial remission PR)标准： 骨髓中原始细胞加幼稚细胞5%，但 20%，或临床、血象中有一项未达完成缓解标准者。 未缓解（non remission NR): 指骨髓象，血象及临床3项均未达到上述标准者。 持续完全缓解（Continuous complete remission, CCR): 指从治疗后完全缓解之日起计算，其间无白血病复发达35年以上者。,长期存活 自急性白血病确诊之日起，存活时间（包括无病或带病生存）达5年或5年以上者。 临床治愈 指停止化学治疗5年或无病生存达10年者。,白血病复发 治疗达到CR后，又发生下列三项之一者： a、骨髓原始细胞加幼稚细胞5%但20%，经过有效抗白血病治疗一个疗程仍未能达到骨髓完全缓解标准者； b、骨髓原始细胞加幼稚细胞20%者； c、骨髓外白血病细胞浸润者；,1、诱导缓解治疗 基本方案是由长春新碱（VCR）和泼尼松（P）组成的VP方案；VP加蒽环类药物柔红霉素（DNR）组成VDP方案；再加门冬酰胺酶（L-ASP）即为VDLP方案；加环磷酰胺（CTX）组成VDCP方案。 同时需作CNSL防治。 VP方案： VCR 1.4mg/m2，1/w, IV4w pred 4060mg/m2，分次口服，po4w CR可达50%,急性淋巴细胞白血病,VDP方案： V 同前 4W D DNR ，3045mg/m2 ，ivgtt,每周12d 4W P 同前 4W VDLP方案： V 同前 4W D 同前 4W L 门冬酰胺酶 10000u/d10d（19-28d） P 同前 4W,T-ALL 采用VDLP+CTX或Ara-c，HD-MTX等。 成熟B-ALL和ALL-L3 HD-CTX和HD-MTX反复短程强化。 伴有t(9;22)的ALL 伊吗替尼联合化疗,强化巩固治疗： 高剂量Ara-C（13g/m2），每12小时一次，持续静滴，36天为一疗程。 副作用：小脑共济失调。 高剂量MTX（0.55g/m2），持续静滴24h，滴完后用甲酰四氢叶酸钙解救。 副作用：粘膜炎、肝肾损害等。 维持治疗：6-MP和MTX联合。6-MP（75mg/m2）po qd；MTX（20mg/m2） po qw 疗程：ALL均需连续（或维持）治疗。研究表明：缩短治疗时间至18个月或以下使复发率明显增高，但延长时间至3年以上并不能提高生存率。因而目前广泛接受的时间为2.5至3年。,2、缓解后治疗：,中枢神经系统白血病(CNSL)防治： ALL有较高的CNSL发生率，尤L3者，在诱导期间或CR后均应作: 鞘注 地塞米松+ MTX 或Ara-c 头颅照射 现少用 HD-MTX 或HD-Ara-c HD-MTX 或HD-Ara-c+照射或鞘注,以骨髓复发多见，髓外复发多见于CNS及睾丸。 骨髓复发：骨髓复发的预后与复发的时间有关。持续完全缓解3年以上者，尤其停药后复发者预后较好，80%以上CR2，约40%可长期存活。治疗18个月内复发，则预后不良。由于对多种药物产生耐药， CR2少，即使获得缓解，也很快复发。应用原化疗方案或二线药VP16与 HD-Ara-c或异基因骨髓移植 。 髓外复发： CNSL： 睾丸白血病：照射+全身化疗。 凡CNS或睾丸白血病复发者，无论有无骨髓复发均应进行全身再次诱导缓解治疗，否则容易骨髓复发。,复发的治疗：,急性非淋巴细胞白血病,标准方案为DA（3+7）方案。还有DAT方案。其他有IA方案、HA方案、HOAP方案等。 M3诱导分化：维A酸25-45mg/(m2d) po治疗直至缓解。亚砷酸510mg加入液体静脉滴注，1次/日，46周为一疗程。,1、诱导缓解,DA（3+7）方案： 柔红霉素（DNR）4060mg/(m2d)静脉滴注，第13天； 阿糖包苷（Ara-C）100150mg /(m2d)静脉滴注，第17天。,HA方案： 高三尖杉酯碱（H）24 mg /(m2d)静脉滴注，第17天； 阿糖胞苷（Ara-C）100150mg /(m2d)静脉滴注，第17天。,MA方案： 米托蒽醌（NVT）510 mg /(m2d)静脉滴注，第13天； 阿糖包苷（Ara-C）100150mg /(m2d)静脉滴注，第17天。,IA方案： 去甲氧柔红霉素（IDA）10 mg /(m2d)静脉滴注，第13天； 阿糖胞苷（Ara-C）100150mg /(m2d)静脉滴注，第17天。,DEA方案： 柔红霉素（DNR）4060mg/(m2d)静脉滴注，第13天； 阿糖包苷（Ara-C）100150mg /(m2d)静脉滴注，第17天； 足叶乙甙（VP-16）100mg加入生理盐水250ml静脉滴注，第57天。,2、缓解后治疗,强化巩固治疗：原诱导方案巩固46个疗程；以中等剂量阿糖胞苷为主，联合米托蒽醌、柔红霉素等早期强化治疗；用与原诱导方案无交叉耐药性的药物（如米托蒽醌+依托泊苷），每12月化疗一次，共12年。,急性早幼粒系白血病,全反式维甲酸（ATRA）3060mg/d，口服，3060天，或直至完全缓解； 三氧化二砷5或10mg静脉滴注，第128天，间歇12周再重复12疗程 研究表明：癌蛋白PML-RARa是砷剂治疗早幼粒细胞白血病的直接靶点,巩固治疗：完全缓解后用原方案再治两个疗程。 维持强化治疗方案：完全缓解后用原方案每月一次，一年后一个半月至两个月一次连续三年以上。同时也可以采用单药轮换定期强化。也可采用多药联合序贯治疗。 脑膜白血病：需进行药物鞘内注射治疗或脑一脊髓放疗。,未作特殊治疗的急性白血病，中数生存期为3.3月 治疗后生存时间：儿童急淋完全缓解率达97100，5年无病生存率为5075 成人急淋完全缓解率80左右，5年无病生存率为50 急非淋完全缓解率为7085，5年无病生存率为3550,五、预后：,慢性白血病 (chronic leukemia),慢性粒细胞白血病(chronic myelogenous leukemia,CML) 慢性淋巴细胞白血病（chroniclymphocytic leukemia,CLL） 毛细胞白血病（hairy cell leukemia,CLL）,慢性粒细胞白血病（CML）,慢性粒细胞白血病（CML），又称慢粒，是一种发生在多能造血干细胞上的恶性骨髓增生性疾病（获得性造血干细胞恶性克隆性疾病），主要涉及髓系。,（一）概 念,外周血粒细胞显著增多并有不成熟性，在受累的细胞系中，可找到Ph染色体和BCR-ABL融合基因。 病程发展较缓慢，脾大。 由慢性期（CP）、加速期（AP）、最终急变期（BP/BC）。,（二）临床表现,各年龄组均可发病，以中年最多见，男性多于女性。 起病缓慢，早期常无自觉症状或非特异性症状，可因血象异常或脾大而被疑诊，进而确诊。,1、慢性期 一般持续14年。 （1）症状 代谢亢进症状（非特异性），部分左上腹坠胀感。白细胞淤滞症。 （2）体征 脾大（最显著体征），胸骨中下段压痛，,2、加速期 维持数月数年。 常有发热、虚弱、体重进行性下降、骨痛，并逐渐出现贫血和出血。脾持续性或进行性肿大。对原有治疗有效药物变无效。,3、最终急变期（BP/BC） 一旦急变预后极差往往数月内死亡。 为CML终未期，临床表现同AL。多为急粒变，少数急淋变或急单变， 急变机制尚不明。,（三）化疗 化疗可使大部分CML患者血象及异常体征得到控制，但不能改善中位生存期。应水化及硷化，加用别嘌呤醇防止尿酸性肾病。,1、羟基脲（Hu） 首选，抑制DNA合成，有起效快，持续时间短特点。用药后2-3d WBC迅速，停药后又很快。用量：3.0g/d，分3次，WBC减至20109/L左右时量减半，降至10109/L时，改为小剂量（0.5-1.0g/d)维持治疗。根据WBC调节药量。,2、白消安： 烷化剂，作用于早期祖细胞故起效慢，用药后23w后WBC才减少，停药后WBC减少可持续24W，故应掌握好剂量。 用法：46mg/d.po，当WBC降至20109/L时剂量减半，降至10109/L可暂停药观察，待稳定后改小剂量：2mg/1-3d，使WBC保持在（7-10）109/L。 副作用：骨髓抑制，肺间质纤维化、皮肤色素沉着。,3、其他药物：阿糖胞苷、高三尖杉酯碱、6-MP、CTX等作为二线药物。,4、-干扰素： 作用机制：抑制细胞增殖，诱导凋亡及分 化，免疫调节及癌基因调控等 功能。 用法：300500万u/m2.d ,或 ,37次/W。 数月至数年，对WBC显著增多者并 用Hu或L-Ara-c。,效果：50%70%血液学完全缓解（HCR），1026%细胞遗传学缓解MCR ，MCR者生存时间延长。但BCR-ABL融合基因仍阳性。与Ara-c联合使用可提高有效率。 不良反应：皮疹和抑郁症较常见,4、伊马替尼（imatinib） -苯胺嘧啶衍生物。为酪氨酸激酶抑制剂。 机制：使酪氨酸残基不能磷酸化，降低酪 氨酸激酶的活性。抑制BCR-ABL阳 性细胞增殖。 用法：慢性期、加速期、急变期的用量分别为400mg/d、600mg/d、800mg/d，次/日，口服，服用时大量饮水。,疗效： CP：对初治CML，HCR、MCR和CCR分别为98%、83%、68%； 对IFN-治疗失败或不能耐受的CML，HCR、MCR和CCR分别为95%、60%和41%； 可使7%的CML CP者BCR-ABL融合基因转阴。 不良反应：血象下降。 存在问题：用药时间；耐药,最新研究结论：与单用伊马替尼及伊马替尼加阿糖胞苷治疗相比，在伊马替尼基础上增加聚乙二醇干扰素a-2a，导致了显著较高的分子学有效率。,预后,化疗后中位生存期约3947个月，5年生存率2535%，8年生存率817%，个别生存1020年。,慢性淋巴细胞白血病（CLL）,慢性淋巴细胞白血病（CLL）是一种单克隆性小淋巴细胞疾病，细胞以正常或高于正常的速率复制增值，大量积聚在骨髓、血液、淋巴结和其他器官，最终导致正常造血功能衰竭的低度恶性疾病。,（一）概 念,细胞形态上类似成熟淋巴细胞，但是一种免疫学不成熟的，功能不全的细胞。CLL绝大部分为B细胞，T细胞者较少。欧美多见。我国、日本东南亚少见。仅占白血病的3.4% 。,（二）临床表现及分期,老年，男女，多50岁 起病：缓慢，多无自觉症状。 症状：乏力疲倦、消瘦、发热、盗汗。 体征：淋巴结肿大、肝脾肿大。,CLL的Binet分期