阜外教授肺动脉高压靶向药物治疗的研究进展资料课件

肺动脉高压靶向药物治疗的 研究进展,何 国家心血管病中心 中国医学科学院阜外医院 心血管疾病国家重点实验室,1. 肺动脉高压,特发性肺动脉高压 遗传性 BMPR2 ALK1, endoglin 未知突变 药物或毒物 相关性 结缔组织病 先天性心脏病 门脉高压 HIV 感染 血吸虫病 1肺静脉闭塞病，肺毛细血管瘤样病 1”新生儿持续性肺动脉高压,COPD 间质性肺病 其他混合性通气功能或限制性通气功能障碍 呼吸睡眠暂停 慢性高原病 发育异常,4. 慢性血栓栓塞性肺动脉高压,5. 机制不明或多重机制肺动脉高压,肺动脉高压临床分类,血液学异常:慢性溶血性贫血，骨髓异常增生，脾切除 系统性异常: 血管炎, 结节病, 肺朗格罕氏细胞增多 症, 多发性神经纤维瘤病 代谢异常: 糖原累积病, 高雪氏病, 甲状腺异常 其他: 肿瘤阻塞, 纤维纵隔炎, 肾衰或透析, 其他,3. 慢性肺病或缺氧性疾病相关肺动脉高压,肺血管进行性重塑,选自Rabinovitch. Isr J Med Sci 1996,损伤,内皮,基层,血清渗出,轻度,重度,SMC增殖和肥大,SMC,介质释放,SMC迁移和血管闭塞,病理改变,内膜增殖/增厚-洋葱皮样改变,,中层肥厚,丛样病变,右心导管检查诊断金标准,分析病情轻重,明确诊断,肺动脉造影,介入治疗,急性肺血管 扩张试验,判断靶向药物治疗效果,必要性,mPAP 40 mm Hg: mPAP下降10mmHg CO不变或增加,JACC 2004: roceedings of the Third World Symposium Chest 2004: ACCP Evidence-based Guidelines,急性血管扩张试验,急性肺血管扩张试验药物,JACC 2009,I 级 (轻度) 体力活动不受限。一般的体力活动不会引起呼吸困难、乏力、胸痛加剧、或晕厥。 II级 (轻度) 体力活动轻度受限。静息状态下无症状，但一般的体力活动会引起呼吸困难、乏力、胸痛加剧、或晕厥。 III级 (中度) 体力活动明显受限。静息状态下无症状，但轻微的体力活动即会引起呼吸困难、乏力、胸痛加剧、或晕厥。 IV级 (重度) 不能从事任何体力活动，并可能出现右心衰竭的体征。静息状态下可出现呼吸困难和（或）乏力，并且任何体力活动几乎都可以加重这些症状。,WHO肺动脉高压功能分级,评价PAH疾病严重程度、稳定性和预后的参数,Preclinical,Symptomatic / stable,Progressive / declining,Time, months to years,Level,Cardiac output at rest,Pulmonary pressure,Cardiac output at peak exercise,Rich S. Prog Card Res 1988; 31:205-238.,肺动脉高压的进展,PAH的治疗,肺动脉高压是进展迅速的致死性疾病，只要确诊肺动脉高压，无论是WHO功能分级是II级还是 III级，甚至级，无论是轻度肺动脉高压还是中重度肺动脉高压，应及早治疗，尽早获益，避免病情进一步恶化。,肺动脉高压的治疗进展,（一）基础治疗 （二）肺动脉高压靶向药物治疗 （三）其他治疗 （四）介入治疗 （五）手术治疗 （六）治疗流程图,基础治疗,1.原发病和致病因素的治疗 2.健康教育 3.吸氧 4.利尿 5.强心 6.抗凝,基础治疗,原发病和致病因素治疗: 应正确认识引起肺动脉高压的相关疾病和致病因素，并针对相关疾病和致病因素进行积极治疗。通常都应首先控制原发病和消除致病因素。例如：结缔组织病相关性肺动脉高压应首先使用激素和免疫抑制剂的治疗；药物或毒物所致肺动脉高压应首先停止使用或停止接触。,基础治疗,健康教育： 加强肺动脉高压卫生知识的宣传教育，增强患者战胜疾病的信心，对肺动脉高压患者进行生活指导。合理运动，不宜在餐后、气压过高或过低时进行，运动量以避免出现症状为宜；预防肺部感染；预防贫血；避免到海拔15002000米以上的低压低氧地区；育龄期妇女避孕等。,基础治疗,氧疗： 低氧是强烈的肺血管收缩因子，可影响肺动脉高压的发生和发展。绝大多数肺动脉高压患者在静息状态下仅呈现轻度低氧血症。长期吸氧对肺动脉高压的作用，并没有得到随机对照临床实验的支持。通常认为将患者的血氧饱和度持续维持在90%以上很重要，因此患者在住院或病情加重期可给予氧疗。,基础治疗,利尿： 尽管利尿剂没有随机对照临床试验的验证，但它在临床治疗中被广泛认可。肺动脉高压合并右心衰竭失代偿时使用利尿剂可明显减轻症状，改善病情，但快速和过度利尿可能导致低血压，肾功能不全或晕厥。在使用利尿剂时，应密切观察电解质和肾功能的情况。,基础治疗,强心： 有关洋地黄治疗肺动脉高压的研究较少。肺动脉高压并发右心衰竭（右心明显扩大、水肿、颈静脉充盈）、或并发心房颤动的患者，可使用洋地黄类药物（地高辛）降低心室率，改善心动能，减轻临床症状。,基础治疗,抗凝: 肺动脉高压患者常有心力衰竭和体力活动减少等危险因素存在，易发生静脉血栓栓塞；此外在肺微小血管发现原位血栓形成，这为肺动脉高压的抗凝治疗提供理论依据。研究证实特发性肺动脉高压患者使用抗凝药可提高患者的生存率。相关因素所致肺动脉高压是否使用抗凝药意见不一致。临床上使用抗凝剂应权衡利弊，抗凝强度维持国际标准化比值（INR）2.0-3.0。,肺动脉高压靶向药物治疗,前列环素类似物 内皮素受体拮抗剂 5型磷酸二酯酶抑制剂,房间隔造口术 (E/B) 和/或肺移植 (E/B),临床治疗效果不佳,联合治疗,5型磷酸二脂酶抑制剂,波生坦,前列环素,+ (E/B),+ (B),+ (B),临床治疗效果不佳,欧洲PAH循证治疗指南,Gali et al. Eur Heart J. 2009,靶向药物治疗的作用途径,Humbert. NEJM 2004,肺动脉高压靶向药物治疗,前列环素类似物： 作用机制 种类 用法用量 适应症 禁忌症 临床研究 药物相互作用,SC Treprostinol,Inhaled Iloprost,前列环素类药物,IV Epoprostenol Iloprost,万他维药理特性,标准雾化器形成2.55m的药物颗粒，沉积在终末细支气管及肺泡 生物利用度80%，5g吸入期末最高血药浓度为100-20pg/ml 肝脏氧化代谢 肾脏排泄 血浆半衰期2030min、作用时间12h,依洛前列素(万他维),出血 血小板减少 复查血常规 哮喘 加用支气管扩张药 皮肤潮红,剂型 针剂吸入 20 mcg/支 5支/盒 550元/支,万他维产品特征,规格：20ug/支(口含器中剂量5ug) 剂型：雾化吸入（静脉用进口原液） 肺选择性的吸入剂：配套的雾化器 治疗肺动脉高压 即刻改善临床症状并维持、改善运动能力 可以改善患者生活质量和生存率 万他维耐受性好，适合于长期治疗,前列环素类似物,治疗肺动脉高压的作用机制： 强有力的扩张血管作用（磷酸肌醇(IP)受体；cAMP；钾离子通道开放；对抗内皮素活性） 抗血栓作用（抑制血小板活性及聚集） 抗增殖活性（cAMP信号通路主导的内源性抗增殖作用） 抗炎及抗纤维化活性（抑制炎性及纤维前体细胞因子；抑制白细胞活化及白细胞黏附）,前列环素类似物,种类: 依前列醇（Epoprostenol）：在酸性条件下不稳定，故不能口服，须静脉注射。 曲前列环素(Treprostinil)：稳定的前列环素类似物，皮下注射使用。 依洛前列环素（ILoprost 万他维）：化学稳定的前列环素类似物，雾化吸入。 贝前列环素（Beraprost）:是一口服有活性的前列环素类似物。,前列环素类似物,用法用量: 依前列醇（Epoprostenol）：静脉注射，在碱性液中稳定，半衰期2-3分钟，必须持续静脉泵入。一般从小剂量开始（1-2ng/kg/min）,然后根据患者反应调整剂量 曲前列环素(Treprostinil)：皮下注射使用，国外报道13.03.1ng/kg/min。 依洛前列环素（Lloprost 万他维）：雾化吸入，一次10-20ug，（2ml含万他维20ug），每日需吸入6-9次。 贝前列环素（Beraprost）:口服，80 ug，每日四次。,前列环素类似物,临床研究 AIR试验，系双盲、随机、安慰剂对照的多中心研究，以了解吸入依洛前列素治疗原发性和非原发性肺动脉高压的有效性、安全性和耐受性。Inhaled iloprost for severe pulmonary hypertension.N Engl J Med. 2002 Aug 1;347(5):322-9 AIR-2试验，是观察长期吸入依洛前列素的耐受性，入选德国10个心肺中心63例原发性和各型非原发性肺动脉高压患者，进行2年以上的研究。 雾化装置比较研究，来自德国3个研究中心到12名患者参加了这项开放、随机、交叉比较研究。所有患者均有明确对于吸入性依洛前列素能够产生急性肺血液动力学反应的证据。研究中所使用的3种不同的压缩雾化装置的特性均在以前体外输送剂量研究中进行了比较。Pharmacodynamics and pharmacokinetics of inhaled iloprost, aerosolized by three different devices, in severe pulmonary hypertension.Chest. 2003 Oct; 124 (4): 1294-304.,前列环素类似物,临床研究： Olschewski H等人2002年发表了吸入依洛前列环素治疗严重肺动脉高压的双盲、随机，安慰剂对照，多中心研究，旨在探讨吸入性依洛前列素对于原发性及非原发性肺动脉高压的效果，安全性及耐受性。 （N Engl J Med. 2002 Aug 1;347(5):322-329） 样本量： 203例患者 入选对象： NYHA功能分级为或级的特发性肺动脉高压、胶原血管性疾病和无手术适应证的慢性血栓栓塞性肺动脉高压的患者 治疗方法及疗程：依洛前列环素治疗组每日吸入依洛前列环素69次，每次2.5或5ug，疗程3个月,结果： 6分钟步行距离：治疗组患者6分钟步行距离平均增加36米（P=0.004），其中IPAH亚组为59m NYHA功能分级：较对照组降低-级（P0.05） WHO功能分级：未报道 Malher呼吸困难指数：较对照组明显改善（P0.05） 肺动脉压力：与对照组(0.26.9mmHg)相比，治疗组明显下降（0.17.3)mmHg， P0.001 肺血管阻力：与对照组相比（96322 ） 肺血管阻力明显下降（- 9275），P0.01 临床恶化和死亡情况：与对照组相比无差别 结论：吸入依洛前列素对于心功能或级的重度肺动脉高压患者是有效的,孙云娟等发表在Clinical Cardiology杂志一项前瞻、多中心、开放研究 “inhaled low-dose iloprost for pulmonary hypertension:a prospective,multicenter,and open-label study” 研究目的： 有研究表明，在全身硬皮病相关性肺动脉高压的万他维长期治疗中，静脉注射低剂量的万他维跟注射高剂量的效果相同。于是我们假设肺动脉高压患者吸入低剂量万他维仍然有效。研究目的在于探讨低剂量万他维治疗肺动脉高压的疗效。,万他维治疗肺动脉高压患者的中国证据,研究对象： 62名来自中国13个临床中心肺动脉高压患者 男性13名，女性49名 特发性肺动脉高压24名 先天性心脏病相关性肺动脉高压18名 结缔组织相关性肺动脉高压13名 慢性血栓栓塞性肺动脉高压7名,万他维治疗肺动脉高压患者的中国证据,研究方法： 吸入低剂量的万他维（一次吸入2.5ug,每天6次）24个星期。 主要终点：六分钟步行试验，WHO功能分级和血流动力学参数 。,万他维治疗肺动脉高压患者的中国证据,结果：,万他维治疗肺动脉高压患者的中国证据,六分钟步行距离、borg呼吸困难指数显著改善,* Data on systemic arterial oxygen saturation were available for 27 patients. Changes in the form of mean (95% confidence interval).,万他维治疗肺动脉高压患者的中国证据,血流动力学指标显著改善,Data on mixed venous oxygen saturation were available for 27 patients. Changes in the form of mean (95% confidence interval).,万他维治疗肺动脉高压患者的中国证据,心功能等级显著提高,结论： 吸入低剂量的万他维对肺动脉高压患者安全有效，而且WHO心功能I级和II级患者吸入万他维获益更多。,万他维治疗肺动脉高压患者的中国证据,前列环素类似物,药物相互作用 1）依洛前列素有可能可增强血管扩张作用和抗高血压作用。 2）与抗凝药物或其他抑制血小板聚集的药物合用时可增加出血的危险性。 终生应用抗凝剂是大多数类型肺动脉高压传统治疗的一个组成部分。在使用吸入依洛前列素临床研究中，未出现出血并发症不良反应。 3）体外研究表明，依洛前列素不会对细胞色素P-450产生影响。因此与其他药物联合应用时，依洛前列素不会影响通过细胞色素P-450酶系统的代谢。 4）静脉输入的依洛前列素也不会影响人的地高辛和组织纤溶酶原激活物（t-PA）的药代动力学。,内皮素受体拮抗剂,作用机制 种类 用法用量 适应症 禁忌症 临床研究 药物相互作用,内皮素-1(ET-1)作为重要的内皮源性因子，是一种强力的血管收缩剂 和血管重塑的调节因子，阻断内皮素系统是PAH治疗的关键靶点。,ET-1:内皮素-1;BIG-ET-1:内皮素前体-1;ECE:内皮素转化酶;NO:一氧化氮;PGI2:前列环素,Masaki T. Trends Pharmacol Sci 2004; 25(4): 219-24 Barst RJ. Vasc Health Risk Manag 2007; 3(1): 11-22,PAH中的内皮素及其受体,内皮素受体拮抗剂,WHO III 期和IV 期原发性肺动脉高压患者，或硬皮病引起的肺高压 初始62.5mg bid4周后125mg bid,WHO功能II、III级的肺动脉高压患者 (WHO组1） 5mg/d10mg/d,1. Bosentan Summary of Product Characteristics 2. Ambrisentan Summary of Product Characteristics,严重不良事件，退市！,全可利（波生坦）,第一个被批准用于治疗PAH的内皮素受体拮抗剂 2001年在美国批准，2002年在欧洲批准，2006年进入中国 ETA和ETB双重内皮素受体拮抗剂 循证医学证据最多的内皮素受体拮抗剂,全可利的作用机制,全可利 双重阻断内皮素受体ETA和ETB ： 引起血管舒张 避免并逆转血管细胞生长 抑制成纤维细胞的生长，防止血管内的疤痕形成 减少炎症 从而改善血液动力学参数，降低肺血管阻力。,全可利用于PAH的临床研发,随机对照试验 开放标签研究,内皮素受体拮抗剂,治疗肺动脉高压的作用机制 减轻内皮素的有害作用 减少血管收缩 逆转肺血管重塑和心脏肥厚 降低已有的肺动脉高压 防止纤维化发展 降低炎症反应 降低肾上腺细胞的神经内分泌激活。,内皮素受体拮抗剂,波生坦（Bosenten）:口服有活性非选择性的内皮素受体拮抗剂。 塞塔森坦（sitaxsentan）:是选择性内皮素受体A拮抗剂。 安贝森坦（Ambrisentan）:是选择性内皮素受体A拮抗剂。,内皮素受体拮抗剂,用法用量： 波生坦必须从62.5 mg，一日二次，开始使用4周，第五周提高剂量至125 mg，一日二次并维持。,内皮素受体拮抗剂,适应症 适用于第一大类动脉型肺动脉高压和第四大类血栓栓塞型肺动脉高压，WHO功能分级为III或IV级患者。,内皮素受体拮抗剂,禁忌症 妊娠期和哺乳期妇女 中度或重度肝功能不全 环孢霉素A 格列苯脲 对药物或起赋形剂过敏,内皮素受体拮抗剂临床研究,351试验 观察内皮素受体拮抗剂波生坦的疗效和安全性 Effects of the dual endothelin-receptor antagonist bosentan in patients with pulmonary hypertension: a randomised placebo-controlled study.Lancet. 2001 Oct 6;358(9288):1119-23.,BREATHE-1试验 入选特发性肺动脉高压和结缔组织病相关性肺动脉高压 患者。 Bosentan therapy for pulmonary arterial hypertension.N Engl J Med. 2002 Mar 21;346(12):896-903. Erratum in: N Engl J Med 2002 Apr 18;346(16):1258,内皮素受体拮抗剂临床研究,BREATHE-2试验 观察波生坦联合持续静脉注射依前列醇治疗肺动脉高压的有效性和安全性。采取双盲、安慰剂对照的前瞻性研究。 Combination of bosentan with epoprostenol in pulmonary arterial hypertension: BREATHE-2.Eur Respir J. 2004 Sep;24(3):353-9.,内皮素受体拮抗剂临床研究,内皮素受体拮抗剂临床研究,BREATHE-3试验 波生坦治疗儿童肺动脉高压患者的药代动力学、安全性和有效性的开放试验研究 Pharmacokinetics, safety, and efficacy of bosentan in pediatric patients with pulmonary arterial hypertension. Clin Pharmacol Ther. 2003 Apr;73(4):372-82. BREATHE-4试验 为多国家、多中心、非对照的开放试验，观察波生坦治疗HIV感染性肺动脉高压的有效性和安全性 Bosentan for the treatment of human immunodeficiency virus-associated pulmonary arterial hypertension.Am J Respir Crit Care Med. 2004 Dec 1;170(11):1212-7. Epub 2004 Aug 18.,内皮素受体拮抗剂临床研究,BREATHE-5试验 先心病艾森曼格综合征。多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究 Bosentan therapy in patients with Eisenmenger syndrome: a multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled study.Circulation. 2006 Jul 4;114(1):48-54. Epub 2006 Jun 26. 生存率试验 原发性肺动脉高压 Survival in patients with pulmonary arterial hypertension treated with first-line bosentan. Eur J Clin Invest. 2006 Sep;36 Suppl 3:10-5.,内皮素受体拮抗剂,Rubin等在新英格兰杂志上报道了评价Bosentan治疗肺动脉高压疗效的双盲、安慰剂对照研究（N Engl J Med. 2002 Mar 21;346(12):896-903）。 样本量：213例 入选对象：NYHA功能分级为IIIIV级的特发性或结缔组织病相关性PAH患者，均有严重的肺动脉高压症状 治疗方案：所有患者随机分成安慰剂对照组以及Bosentan125 bid治疗组和 Bosentan 250mg bid 治疗组。至少治疗16周，最初4周的剂量为62.5 mg bid，随后增加至目标剂量 。对照组则接受相同剂量的安慰剂,观察指标：主要观察指标是运动耐量的变化；次要观察指标包括Borg呼吸困难指数、NYHA功能分级及自随机分组开始至临床病状恶化所需的时间 结果： 6分钟步行距离：16周后Bosentan组6分钟步行距离增加较安慰剂组平均增加44米。 两种不同的剂量组6分钟步行距离差值没有显著的统计学意义 WHO肺动脉高压功能分级：在125mg和250mg Bosentan治疗组分别有38%和34%的患者WHO肺动脉高压分级由级降为级 Borg 呼吸困难指数：250mg组改善（-0.10.2）好于125mg组（-0.6 0.2 ），两个治疗组均优于安慰剂对照组(0.3 0.2) 与安慰剂组比较，Bosentan 治疗组临床症状恶化的风险显著下降,结论： 125mg bid 波生坦治疗肺动脉高压是安全有效的。,波生坦治疗肺动脉高压患者的中国证据,研究对象：92名肺动脉高压患者 特发性肺动脉高压 37例（40%） 先天性心脏病相关性肺动脉高压患者 34例（37%） 结缔组织病相关肺动脉高压患者 21例（23%）,波生坦治疗肺动脉高压患者的中国证据,表1：患者基线特征 图2：患者基线存在的症状,波生坦治疗肺动脉高压患者的中国证据,波生坦治疗肺动脉高压患者的中国证据,方法： 所有病人先服用波生坦4周（62.5mg bid）, 体重40kg第5周开始服用125mg波生坦，bid。 所有病人服用波生坦的时间超过12周 主要终点是运动量的改变(6分钟步行试验)。 次要终点包括世界卫生组织心功能分级和心肺血流 动力学改变,波生坦治疗肺动脉高压患者的中国证据,结果： 运动能力（六分钟步行距离）：12星期以后提高67.8m，24星期以后提高92.6m（P0.001 心功能等级：24星期后下降(0.80.6; p 0.001) 平均肺动脉压和肺血管阻力下降(p0.01) 心输入量增加（p0.001）,波生坦治疗肺动脉高压患者的中国证据,12星期后，患者血流动力学变化,波生坦治疗肺动脉高压患者的中国证据,安全性和耐受性： 10个病人死亡：3个在治疗的六个月内，2个在3个月后因经济问题停药，5个在治疗的六个月后 12个病人（13%）出现不止一个不良反应。其中，肝功能异常出现比例最高。,波生坦治疗肺动脉高压患者的中国证据,结论： 波生坦对中国肺动脉高压患者有效，且患者能良好耐受。,安立生坦结构上不同于磺胺类ERA,1. Barst RJ. Vasc Health Risk Manag. 2007;3(1);11-22. 2. Prakash A, Perry CM. Am J Cardiovasc Drugs. 2002;2:335-342. 3. Widlitz AC et al. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2005;3:985-991.,ET-1：内皮素-1；NO：一氧化氮；PGI2：前列环素,凡瑞克 (安立生坦片) ETA:ETB=4000:1,Greene S, Nunley K, Weber S, et al. Chest 2006; 47: 936191: Abstract 307A,内皮素受体拮抗剂(是一种公认的阻断肺动脉高压ET-1途径的药物; 凡瑞克是高选择性ETA受体拮抗剂：减少血管收缩和平滑肌细胞增殖，增加肺动脉血流量；保留了ETB介导的血管扩张剂一氧化氮和前列环素的生成,安立生坦：高选择性内皮素受体拮抗剂,ARIES-C： 安立生坦显著改善患者6MWD,经安慰剂校正 2.5mg=+31米(p=0.022) 5mg=+45米(p0.001) 10mg=+53米(p0.001),Gali N et al. Circulation. 2008;117:3010-9.,Olschewski H et al. American Thoracic Society International Conference 2007 Poster 2873.,12周时6MWD 变化,ARIES-C： 安立生坦改善心功能IIIII级患者6MWD,ARIES-E： 长期治疗改善6MWD,年,相对基线6-MWD变化 (米）,改善,均数 95% 可信区间,ARIES-E：一项多中心、长期研究，入组的383例PAH患者均已完成ARIES-1或2研究，评估安立生坦治疗PAH的长期有效性及安全性。,第1年： 5mg=28m (95% CI:14-42m) 10mg=37m (95% CI:22-52m),第2年： 5mg=23m (95% CI:9-38m) 10mg=28m (95% CI:11-45m),5mg, n=186 10mg, n=96,Oudiz R et al. JACC. 2009;54:1971-81.,1. Oudiz R et al. JACC. 2009;54:1971-81. 2. Ries AL et al. COPD. 2005;2(1):105-10.,ARIES-E： 长期治疗改善Borg呼吸困难指数1,BDI与基线比较的平均变化,改善,年,最小临床显著差异 = 1 单位2,第1年： 5mg (0.59; 95% CI: -0.94-0.23) 10mg (0.51; 95% CI: -1.00-0.03),第2年： 5mg (0.33; 95% CI: -0.68-0.03) 10mg (0.60; 95% CI: -1.08-0.11),较基线数据的改变 平均值95%可信区间,5mg, n=186 10mg, n=96,ARIES-E： 逾80%的患者在2年中心功能无恶化 近40%患者在治疗2年后心功能获得改善,Oudiz R et al. JACC. 2009;54:1971-81.,ARIES-E： 肺血流动力学改善与运动耐量改善显著相关,患者随访心导管检查的同时，也进行6分钟步行距离的随访，结果显示：6分钟步行距离的改变与肺血液动力学指标的改变成显著相关性。,PVR从基线改变 (dynes/cm5),PVR降低越多，6MWD上升越多，患者运动耐量改善越多,James R, Ronald J, et al. Am J Cardiol 2011;108:302307,AMB-220： 12周肺血流动力学的改善,Gali N et al. J Am Coll Cardiol. 2005;46(3);529-35.,Baseline n=34；Week 12 n=29,心脏指数,Baseline,Week 12,L/min/m2,p0.001, 0.33 L/min/m2,肺血管抵抗,0,300,600,900,1200,1500,Baseline,Week 12,dynesseccm-5,p0.001, -226 dynes sec cm-5,血液动力学基线 平均 PAP: 4913 mmHg 心指数: 2.40.5 l/min/m PVR: 840407 dynes.sec.cm-5,0,1,2,3,4,ARIES-E： 持续有效改善PAH患者肺血流动力学,58例患者的心导管检查随访时间为安立生坦应用后3个月27个月，其中3个月15个月的随访结果与1527个月的结果相似； 平均右心房压（mRAP）与肺毛细血管楔压（PCWP）未见显著改变。,James R, Ronald J, et al. Am J Cardiol 2011;108:302307,PAH患者无临床恶化的概率,改善,周,注: 2.5 mg凡瑞克未上市,ARIES-E： 安立生坦治疗2年，仍有72患者疾病无恶化,Oudiz R et al. JACC. 2009;54:1971-81.,1. Oudiz R et al. JACC. 2009;54:1971-81. 2. Oudiz R, et al. Chest 2011 140:4 MEETING ABSTRACT,ARIES-E： 长期患者生存率,在凡瑞克汇总组*中：1 1年后的患者生存率为94%，83%的患者1年内未出现临床恶化； 2年后的患者生存率为88%，72%的患者2年内未出现临床恶化；,3年后的患者生存率是 79% (95% CI: 75%83%) 2,内皮素受体拮抗剂,药物的相互作用 波生坦是细胞色素P450（CYP）同功酶CYP2C9和CYP3A4的诱导剂。体外实验也提示是CYP2C19的诱导剂，因此同时服用这些同功酶代谢的药物和波生坦会导致这些药物的血浆浓度降低，疗效会受到影响。开始使用波生坦或改变波生坦剂量或中断波生坦治疗时，这些临床药物的剂量应该进行调整。尤其是波生坦能降低他汀类和口服降糖暴露浓度，因为CYP2C9和CYP3A4优先代谢上述两个药物。,内皮素受体拮抗剂,波生坦对CYP同功酶（CYP1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2D6、2E1、3A4）没有抑制作用，因此不会提高依靠CYP代谢的药物血浆浓度。 波生坦和肝毒性药物联合用药时需特别注意。,环孢霉素A：波生坦和环孢霉素A禁忌联合用药。当两者一起摄入体内，波生坦的初始谷浓度比单独应用高30倍。在稳定期，波生坦浓度也比单独应用高3-4倍。同时，波生坦500mg，BID联合应用环孢霉素A用药可降低环孢霉素A浓度50%。,内皮素受体拮抗剂,格列苯脲：波生坦禁忌与格列苯脲联合用药。稳定期内联合格列苯脲和波生坦125 mg，BID会导致波生坦浓度下降30%，格列苯脲浓度下降40%。原因在于这两种药都是CYP3A4潜在的诱导剂。患者同时应用波生坦和格列苯脲增加了肝脏转氨酶升高的危险性。 酮康唑：波生坦125 mg，BID联合酮康唑应用6天，能强烈抑制CYP3A4，从而使波生坦浓度升高83%。联合使用时波生坦的药物剂量不必调整，但由于波生坦的浓度升高，必须更频繁的严密监测肝功能。,内皮素受体拮抗剂,内皮素受体拮抗剂,波生坦同时和CYP3A4抑制剂（酮康唑，依曲康唑和利脱那韦唑）和CYP2C9抑制剂（伏立康唑）使用时，波生坦血浆浓度可能升高。,5型磷酸二酯酶抑制剂,作用机制 种类 用法用量 适应症 禁忌症 临床研究 药物相互作用,5型磷酸二酯酶抑制剂,治疗肺动脉高压的作用机制 抑制5型磷酸二酯酶，该酶是肺动脉血管中主要的磷酸二酯酶；抑制该酶可使cGMP维持在较高的水平，后者能促进内源性NO的血管扩张作用。NO是有效的血管扩张剂，也是调节肺血管的重要物质。NO信号传导主要是通过鸟苷酸环化酶/环磷酸鸟苷通路介导的。磷酸二酯酶（PDEs）的酶降解作用限制了该第二信使系统的作用。 使钙信号传导途径下调。 PED分布于所有肌化的肺动脉分支，包括缺氧诱导的新发生的肌化远端肺动脉。PED5抑制剂预防或逆转血管重构。,5型磷酸二酯酶抑制剂,种类： 西地那非 伐地那非 他达那非,5型磷酸二酯酶抑制剂,用法用量 ： 在美国等国家被批准上市的西地那非（Revatio) 20mg，每日三次，肾功能不全或肝功能受损的患者无需调整剂量。,5型磷酸二酯酶抑制剂,适应症： 第一大类动脉型肺动脉高压和第四大类血栓栓塞型肺动脉高压，WHO功能分级IIIV患者。,5型磷酸二酯酶抑制剂,临床研究： 2005年Gaile N等报道了西地那非治疗肺动脉高压随机双盲、安慰剂对照的临床研究（N Engl J Med. 2005 Nov 17;353(20):2148-57） 样本量：278例患者 入选对象：有症状的PAH患者（包括特发性PAH、结缔组织病导致的PAH及先天性体肺循环分流修复术后的PAH） 治疗方案：患者被随机分入安慰剂组及西地那非组（分别给予20, 40,80 mg，每天3次口服），共计12周。,观察指标： 主要观察指标是12周时6分钟步行距离较基线的改变，肺动脉平均压、WHO功能分级及临床恶化发生率也被评估，但未评估死亡率。完成12周临床观察的患者进入长期的延展研究。,5型磷酸二酯酶抑制剂,结果 6分钟步行距离：12周后6分钟步行距离在20mg, 40mg及 80 mg三个剂量组分别提高45m（增加13.0）、46m(增加13.3)及50m（增加14.7），与对照组相比均有显著差异，但是三个治疗组之间没有差别。完成一年西地那非治疗的222位患者的6分钟步行距离较基线增加了约51m。 Borg呼吸困难评分较对照组无显著差别 WHO肺动脉高压功能分级：20mg,40mg,80mg治疗组分别有28%,36%,42%的患者心功能改善1级以上，较对照组(7%)有明显差别（p0.001）。 治疗组血流动力学指标（mPAP,PVR,CI）有改善。 临床恶化发生率在西地那非治疗组和安慰剂组之间无明显差异。,5型磷酸二酯酶抑制剂,5型磷酸二酯酶抑制剂,5型磷酸二酯酶抑制剂,结论： 西地那非能改善有症状的PAH患者活动耐量、WHO功能分级及血流动力学指标。,5型磷酸二酯酶抑制剂,西地那非治疗肺动脉高压患者的中国证据,西地那非治疗肺动脉高压患者的中国证据,研究对象及特征：90名肺动脉高压患者,研究方法： 所有入选患者口服枸橼酸西地那非25 mg，3次d，共12周。观察基线和12周后所有患者6min步行距离和血流动力学指标的变化 。 主要终点：6 min步行距离的变化。 次要终点包括：Borg呼吸困难积分、世界卫生组织(WHO)肺动脉高压功能分级的改善、血流动力学指标的变化以及临床恶化(指死亡、心肺移植、再住院等)的情况 。 以及药物的安全性和耐受性。,西地那非治疗肺动脉高压患者的中国证据,研究结果： 六分钟步行距离：12个星期后患者六分钟步行距离增加61.15m(341.8593.16 m versus 403.0087.96 m, n=90, p0.0001).,西地那非治疗肺动脉高压患者的中国证据,Borg呼吸困难指数：从2.932.59下降到 2.372.0 (n=90; p=0.0046).,西地那非治疗肺动脉高压患者的中国证据,世界卫生组织功能分级： 12个星期后，33名患者功能分级提高1级以上，只有1名患者从1级降到2级,西地那非治疗肺动脉高压患者的中国证据,西地那非治疗肺动脉高压患者的中国证据,血流动力学改变,西地那非治疗肺动脉高压患者的中国证据,不良反应,研究结论： 本研究表明中国肺动脉高压患者口服西地那非可以提高患者的运动耐量、降低肺动脉压、提高生存质量，并有良好的耐受性 。,西地那非治疗肺动脉高压患者的中国证据,西地那非治疗CHD-PAH的中国证据,西地那非治疗CHD-PAH的中国证据,研究目的： 已经证实西地那非在肺动脉高压病人中有效，但西地那非在成人CHD-PAH中的作用却很少研究。本实验的目的即确定西地那非在成人CHD-PAH患者中的作用效果。,西地那非治疗CHD-PAH的中国证据,研究人群： 60名成人CHD-PAH 患者 介入或手术治疗后5年残留肺动脉高压的患者4例 ASD 1例， VSD 2例， PDA 1例 因艾森门格综合征、并存病、经济原因不能接受介入或手术的患者56例 艾森门格综合征48例, 有其它并存病者7例 经济原因1例,西地那非治疗CHD-PAH的中国证据,研究方法： 用药方法、疗程： 口服西地那非25mg（饭前1小时空腹服用），每日3次，共12周 疗效评价指标 主要评价指标：6分钟步行距离 次要评价指标：Borg呼吸困难指数、WHO功能分级、血流动力学,西地那非治疗CHD-PAH的中国证据,六分钟步行试验 从371.99 78.73 m 增加 422.94 76.95 m,西地那非治疗CHD-PAH的中国证据,12个星期后，2个病人的WHO-FC从IV级提高到III级，3个病人从III级提高到II级，6个病人从III级提高到I级，7个病人从II级到I级。4个病人仍然为III级，38个病人仍然II级。60个病人没有一个下降到IV级,西地那非治疗CHD-PAH的中国证据,西地那非治疗CHD-PAH的中国证据,西地那非治疗CHD-PAH的中国证据,本项研究的结果显示： 口服西地那非对成人CHD-PAH是安全有效的。,西地那非治疗不同类型CHD-PAH的中国证据,西地那非治疗不同类型CHD-PAH的中国证据,研究背景与目的： 研究已经证明西地那非对CHD-PAH患者安全有效，但西地那非对所有类型CHD-PAH患者的安全性与有效性可能并不能完全等同于对其中各种类型的安全性与有效性。故本研究的目的比较西地那非对不同类型CHD-PAH患者的有效性及安全性。,西地那非治疗不同类型CHD-PAH的中国证据,研究对象： 2007年5月-2009年4月期间来自8个临床医学中心的55名不同类型先天性心脏病肺动脉高压患者，其中ASD15例，VSD24例，PDA16例 患者特征： 艾森曼格综合症患者47例 ASD 12例，VSD 20例，PDA 15例 介入或手术治疗后残留肺动脉高压的患者4例 ASD 1例，VSD 2例，PDA 1例 因经济原因拒绝接受介入或手术的患者4例 ASD 2例, VSD 2例,西地那非治疗不同类型CHD-PAH的中国证据,研究方法： 用药方法、疗程： 口服西地那非25mg（饭前1小时空腹服用），每日3次，共12周 疗效评价指标： 主要评价指标：6分钟步行距离 次要评价指标：Borg呼吸困难指数、WHO功能分级、血流动力学,西地那非治疗不同类型CHD-PAH的中国证据,基线比较,西地那非治疗不同类型CHD-PAH的中国证据,西地那非治疗不同类型CHD-PAH的中国证据,西地那非治疗不同类型CHD-PAH的中国证据,结果 Borg呼吸困难指数 ASD组从2.6 1.3降至1.8 1.0（P = 0.041） VSD组及PDA组Borg有改善的趋势 WHO肺动脉高压功能分级 VSD组从2.3 0.4级降至1.8 0.6级（P 0.01） PDA组从2.3 0.6级降至1.8 0.5级（P 0.05） ASD组有改善的趋势,西地那非治疗CHD-PAH,西地那非治疗不同类型CHD-PAH的中国证据,西地那非治疗不同类型CHD-PAH的中国证据,西地那非治疗不同类型CHD-PAH的中国证据,结论 西地那非治疗有利于改善运动耐量及肺血流动力学指标。 不导致体循环血流动力学指标及动脉血氧饱和度恶化。 三组治疗前后变化值比较无统计学差异。,5型磷酸二酯酶抑制剂,其他药物对西地那非的作用： 体外实验：本品代谢主要通过细胞色素P450 3A4（主要途径）和2C9（次要途径）, 故这些同功酶的抑制剂会降低西地那非的清除。 体内实验：健康志愿者同时服用本品50mg和西咪替丁（一种非特异性细胞色素 P450抑制剂）800mg，导致血浆内西地那非浓度增高56%。,5型磷酸二酯酶抑制剂,西地那非对其他药物的作用： 体外实验：本品是一种细胞色素P450 1A2、2C9 、2C19、2D6 、2E1和3A4（IC50 150M）的弱抑制剂。由于服用推荐剂量西地那非后其血浆峰浓度约为1M，故西 地那非不会改变这些同功酶作用底物的清除。 体内试验：高血压患者同时服用西地那非（100mg）和氨氯地平5mg或10mg，仰 卧位收缩压平均进一步降低8mmHg，舒张压平均进一步降低7mmHg。未发现经CYP450 2C9代谢的甲苯磺丁脲（250mg）和华法令（40mg）与西地那非有明显的相互作用。西 地那非（50mg）不增加阿司匹林（150mg）所致的出血时间延长。健康志愿者平均最大血 浆酒精浓度为0.08%时，西地那非（50mg）不增强酒精的降压作用。西地那非（100mg）不影 响HIV蛋白酶抑制剂saquinavir、 ritonavir稳态时的药代动力学，后二者都是CYP450 3A4的底物。,钙通道阻滞剂 作用机制 种类 用法用量 适应症 禁忌症 临床研究 药物相互作用,其它治疗,钙通道阻滞剂,治疗肺动脉高压的作用机制: 钙通道阻滞剂可以阻滞心肌和血管平滑肌细胞外的钙离子通过细胞膜上的钙离子通道进入细胞中。它直接舒张血管平滑肌，扩张外周小动脉，使外周阻力降低。,钙通道阻滞剂,种类: 盐酸地尔硫卓片(合心爽) 氨氯地平(络活喜) 长效硝苯地平（拜新同） 国内应用地尔硫卓经验较多，较少使用长效硝苯地平。,钙通道阻滞剂,用法用量: 盐酸地尔硫卓片(合心爽)：30mg tid始，最大可加量至240720mg/d 氨氯地平(络活喜)：常用剂量2.5mg, qd 逐渐加量至10mg，qd 长效硝苯地平：从10mg qd始，最大可加量至120240mg/d,钙通道阻滞剂,适应症: 急性肺血管反应阳性的肺动脉高压且WHO功能分级为I和II级患者。 36个月可重复急性肺血管反应试验，评价患者是否对钙离子拮抗剂保持持续反应性。若仍为阳性可长期钙通道阻滞剂应用，否则选用其他药物。,钙通道阻滞剂,禁忌症： 盐酸地尔硫卓片：某些心功能紊乱如窦性心律失常；未安心脏起搏器的II、III度房室传导阻滞；伴有肺瘀血的左心室功能不全；严重的心动过缓；孕妇。,钙通道阻滞剂,禁忌症 氨氯地平： 对二氢吡啶类钙拮抗剂过敏的病人禁用。肝功损害者可使 t1/2延长，应慎用。 对氨氯地平有过敏者禁用。严重阻塞性冠状动脉疾病患者慎用。 氨氯地平口服后由于其扩张血管作用，偶有发生急性低血压，因此严重主动脉狭窄患者合用氨氯地平和任何其它扩张外周血管药物时应小心。 孕妇和哺乳妇女慎用，哺乳妇女需服氨氯地平，应停止哺乳。 儿童服用氨氯地平的安全性和疗效尚未确定，不宜使用。,钙通道阻滞剂,禁忌症 长效硝苯地平：心血管性休克，心肌梗塞急性期。,钙通道阻滞剂,临床研究 Olivier Sitbon 等人对557例特发性肺动脉高压患者进行了急性肺血管反应性试验。 70例反应阳性的患者（仅占12.6%）接受了钙离子拮抗剂（地尔硫卓或尼群地平）治疗，其中仅38例患者长期获益（6.82） 经(7.04.1)年的观察, 这38例(9%)反应良好的患者有37例(6.6%)存活,且NYHA功能在或级及血流动力学指标持续改善。而32(5.7%)例钙离子拮抗剂治疗无效的患者5年生存率为48%。,钙通道阻滞剂,药物相互作用 合心爽（盐酸地尔硫卓片） 受体阻滞剂：研究表明盐酸地尔硫卓与受体阻滞剂合用耐受性良好，但在左心室功能不全及传导功能障碍患者中资料尚不充分。本品可增加普萘洛尔生物利用度近50%，因而在开始或停止两药合用时需调整普萘洛尔剂量。 西米替丁：由于抑制细胞色素P450氧化酶