中国医科大基础医学生物化学ppt课件第十五章细胞信息转导

细胞信息转导,第 十 五 章,Cell Communication and Signal Transduction,The biochemistry and molecular biology department of CMU,单细胞生物 直接作出反应,多细胞生物 通过细胞间复杂的信号传递系统来传递信息，从而调控机体活动。,外界环境变化时,细胞信息传递方式, 通过相邻细胞的直接接触, 通过细胞分泌各种化学物质来调节其他细胞的代谢和功能,具有调节细胞生命活动的化学物质称为信息物质。,跨膜信号转导的一般步骤,特定的细胞释放信息物质,信息物质经扩散或血循环到达靶细胞,与靶细胞的受体特异性结合,受体对信号进行转换并启动细胞内信使系统,靶细胞产生生物学效应,第 一 节 信 息 物 质,Signal Molecules,一、细胞间信息物质（extracellular signal molecules）,是由细胞分泌的调节靶细胞生命活动的化学物质的统称，又称作第一信使。,细胞间信息物质的化学本质 * 蛋白质和肽类（如生长因子、细胞因子、胰岛素等） * 氨基酸及其衍生物（如甘氨酸、甲状腺素、肾上腺素等） * 类固醇激素（如糖皮质激素、性激素等） * 脂酸衍生物（如前列腺素） * 气体（如一氧化氮、一氧化碳）等,（一）神经递质,又称突触分泌信号(synaptic signal),特点： 由神经元细胞分泌； 通过突触间隙到达下一个神经细胞； 作用时间较短。,例如：乙酰胆碱、去甲肾上腺素等,根据分泌方式的分类,（二） 内分泌激素,又称内分泌信号(endocrine signal),特点： 由特殊分化的内分泌细胞分泌 ； 通过血液循环到达靶细胞 ； 大多数作用时间较长。,例如：胰岛素、甲状腺素、肾上腺素等,（三）局部化学介质,又称旁分泌信号(paracrine signal,特点： 由体内某些普通细胞分泌； 不进入血循环，通过扩散作用到达附近的靶细胞； 一般作用时间较短。,例如：生长因子、前列腺素等。,（四）气体信号,例如： * NO合酶（NOS）通过氧化L-精氨酸的胍基而产生NO。 *血红素单加氧酶氧化血红素产生的CO。,GAS MOLECULE,其他,有些细胞间信息物质能对同种细胞或分泌细胞自身起调节作用，称为自分泌信号(autocrine signal)。,有些细胞间信息物质可在不同的个体间传递信息，如昆虫的性激素。,二、细胞内信息物质,(intracellular signal molecules) 第一信号物质经转导刺激细胞内产生的传递细胞调控信号的化学物质。,细胞内信息分子化学本质：,无机离子：如 Ca2+,脂类衍生物：如DAG、Cer,糖类衍生物：如IP3,核苷酸：如cAMP、cGMP,信号蛋白分子：如Ras、Raf,第三信使(third messenger),负责细胞核内外信息传递的物质，又称为核信使。,在细胞内传递信息的小分子物质，如：Ca2+、DAG、IP3、Cer、cAMP、cGMP等。,第二信使(secondary messenger),细胞间信息物质影响细胞功能的途径,第 二 节 受 体,Receptor,能与受体呈特异性结合的生物活性分子则称配体(ligand)。,受体：,是细胞膜上或细胞内能特异识别生物活性分子并与之结合，进而引起生物学效应的特殊蛋白质，个别是糖脂。,一、受体的分类、一般结构与功能,是存在于细胞质膜上的受体，绝大部分是镶嵌糖蛋白。,（一）膜受体(membrane receptor),1. 环状受体 配体依赖性离子通道,神经递质与这类受体结合后，可使离子通道打开或关闭，从而改变膜的通透性。,乙酰胆碱受体,2. G 蛋白偶联受体(G-protein coupled receptors, GPCRs) 又称七个跨膜螺旋受体/蛇型受体(serpentine receptor), G蛋白 是鸟苷酸结合蛋白（guanylate binding protein）的简称。,是一类和GTP或GDP相结合、位于细胞膜胞浆面的外周蛋白，由、 三个亚基组成。,G蛋白有两种构象,活化型,非活化型,G蛋白由三个亚基组成： G：有GTP或GDP结合位点、GTP酶活性、ADP核糖基化位点及受体和效应器结合位点等。 G与G 结合紧密。,R,H,AC,GDP,GTP,AC,ATP,cAMP,G蛋白的种类及功能,两种G蛋白的作用,G蛋白偶联受体的信息传递途径,酶,第二信使,蛋白激酶,酶或其他功能蛋白磷酸化,生物学效应,3. 单个跨膜螺旋受体,酪氨酸蛋白激酶（tyrosine protein kinase，TPK）受体型（催化型受体）,非酪氨酸蛋白激酶受体型,转化生长因子（transforming growth factor ，TGF）受体,与配体结合后具有酪氨酸蛋白激酶活性，如胰岛素受体 表皮生长因子受体。,与配体结合后，可与酪氨酸蛋白激酶偶联而表现出酶活性，如生长激素受体、干扰素受体。,非酪氨酸蛋白激酶受体型,酪氨酸蛋白激酶受体型,酪氨酸蛋白激酶受体型,自身磷酸化(autophosphorylation) 当配体与单跨膜螺旋受体结合后，催化型受体大多数发生二聚化，二聚体的酪氨酸蛋白激酶被激活，彼此使对方的某些酪氨酸残基磷酸化，这一过程称为自身磷酸化。,该型受体与细胞的增殖、分化、分裂及癌变有关。,非酪氨酸蛋白激酶受体型,TPK受体的下游分子常含有,SH2结构域(Scr homology 2 domain) 与原癌基因scr编码的2结构域同源的结构域。此结构域能与酪氨酸残基磷酸化的多肽链结合。 SH3结构域 能与富含脯氨酸的肽段结合。,PH结构域(pleckstrin homology domain) 能识别具有磷酸化的丝氨酸和苏氨酸的短肽，并与之结合； 能与G蛋白的复合物结合； 还能与带电的磷脂结合。,TGF的型和型受体,转化生长因子受体,4. 具有鸟苷酸环化酶活性的受体,（二）胞内受体(intracellular receptor),位于细胞浆和细胞核中的受体，全部为DNA结合蛋白。 胞内受体通常为反式作用因子，当与相应配体结合后，能与DNA的顺式作用元件结合，调节基因转录。 能与胞内受体结合的信息物质有类固醇激素、甲状腺素、维生素D3和维甲酸等。,高度可变区,位于N端，具有转录激活功能,DNA结合区,位于中部，含有锌指结构,激素结合区,位于C端，结合配体或热休克蛋白，含有核定位信号，使受体二聚化，激活转录,铰链区,含有核定位信号,二、受体作用的特点,1. 高度专一性,2. 高度亲和力,3. 可饱和性,5. 特定的作用模式,4. 可逆性,配体受体结合曲线,三、受体活性的调节,1. 磷酸化与脱磷酸化作用 2. 膜磷脂的代谢的影响 3. 酶促水解作用 4. 蛋白的调节,第 三 节,信息的转导途径,Signal Transduction Pathway,一、膜受体介导的信息转导,cAMP- 蛋白激酶途径, Ca2+- 依赖性蛋白激酶途径,cGMP- 蛋白激酶途径,酪氨酸蛋白激酶途径,核因子 B途径,TGF-途径,（一）cAMP - 蛋白激酶途径,胞外信号,受体,G蛋白,AC,cAMP,PKA,蛋白质磷酸化,生物学效应,1. cAMP 的合成与分解,cAMP,ATP,AMP,磷酸二酯酶 (phosphodiesterase, PDE),腺苷酸环化酶 (adenylate cyclase,AC),2cAMP的作用机理,激活cAMP依赖性蛋白激酶（PKA）,3PKA的作用, 对代谢的调节作用,通过对效应蛋白的磷酸化作用，实现其调节功能。,肾上腺素对糖原磷酸化酶的调节作用,受cAMP调控的基因中，在其转录调控区有一共同的DNA序列(TGACGTCA)，称为cAMP应答元件(cAMP response element , CRE)。 可与cAMP应答元件结合蛋白 (cAMP response element bound protein,CREB)相互作用而调节此基因的转录。,(2) 对基因表达的调节作用,DNA,CREB,PKA,Transcription,mRNA,CREB,PKA,（二）Ca2+依赖性蛋白激酶途径,1. Ca2+ 磷脂依赖性蛋白激酶途径,配体,受体,PLC,PIP2,IP3,Ca2,PKC,DAG,G蛋白,内质网,酶或功能蛋白磷酸化,生物学效应,(1) IP3和DAG的生物合成和功能,IP3,DAG,PIP2,PLC,DAG，IP3的 功 能,DAG：在磷脂酰丝氨酸和Ca2+协同下激活PKC,IP3 ：与内质网和肌浆网上的受体结合，促使细胞内 Ca2+释放, 调节基因表达 PKC 对基因的活化分为早期反应和晚期反应。,（2） PKC的生理功能, 调节代谢 活化的PKC引起一系列靶蛋白的丝 、苏氨酸残基磷酸化。 靶蛋白包括： 质膜受体、膜蛋白和多种酶。,AP-1,PKC对基因的活化,2. Ca2+钙调蛋白依赖性蛋白激酶途径,钙调蛋白(calmodulin , CaM) 为钙结合蛋白，由一条肽链组成，有四个Ca2+结合位点。与Ca2+结合后可激活CaM激酶，再磷酸化多种功能蛋白质的丝、苏氨基酸残基。,CaM,CaM与靶蛋白结合,（三）cGMP-蛋白激酶G途径,ANP,NO, CO,可溶性 GC,PKG,cGMP,受体型 GC,cGMP的合成和降解,GTP,GC,cGMP,PDE,Ca2+ /Mg2+,5- GMP,PPi,H2O,使有关蛋白或酶类的丝、苏氨酸残基磷酸化。 生物学效应 ANP：松弛血管平滑肌、利尿利钠、降血压。 NO：松弛血管平滑肌、扩张血管。,PKG的功能,（四）酪氨酸蛋白激酶途径,酪氨酸蛋白激酶分类,受体型TPK（位于细胞质膜上） 如胰岛素受体、生长因子受体及原癌基因（erb-B、 kit、fms等）编码的受体,非受体型TPK（位于胞浆） 如底物酶JAK和原癌基因（src、yes、ber-abl等）编码的TPK,1. 受体型TPK-Ras-MAPK途径,GRB2 (growth factor receptor bound protein 2）,SH2 结构域 (src homology 2 domain) 细胞内某些连接物蛋白共有的氨基酸序列，与原癌基因src编码的酪氨酸蛋白激酶区同源，该区域能识别磷酸化的酪氨酸残基并与之结合。,SOS (son of sevenless) 一种鸟苷酸释放因子，富含脯氨酸，可与Ras的SH3结构域结合，促使GTP 与GDP的交换。,Ras蛋白 原癌基因产物，类似于G蛋白的G亚基，因其分子量小而被称为小G蛋白。,Raf蛋白 具有丝苏氨酸蛋白激酶活性。,MAPK系统 (mitogen-activated protein kinase),包括MAPK、MAPK激酶（MAPKK）、MAPKK激酶（MAPKKK），是一组酶兼底物的蛋白分子。,2. JAKs-STAT途径,* JAKs (Janus kinases) * 信号转导子和转录激动子 (signal transductors and activators of transcription ，STAT),配体,非催化性受体,JAKs,STAT,基因的转录,（五）核因子B途径,核因子B (nuclear factor- B, NF- B),NF- B的激活过程示意图,该途径主要涉及机体防御反应、组织损伤和应激、细胞分化和凋亡，以及肿瘤生长抑制过程的信息传递。,（六）TGF-途径,二、胞内受体介导的信息传递,胞内受体 核内受体 胞浆内受体 配体 类固醇激素 甲状腺激素,胞内受体调节生理过程,信息传递的交叉联系,第 四 节