靶向药物联合手术治疗晚期课件

,晚期GIST的外科治疗,中山大学附属第一医院 何裕隆,病例：复发性小肠GIST,2009.2.12,患者男性，30岁，2009.2月因“小肠GIST术后4年复发并腹腔转移”来诊 外院CT示腹腔、盆腔转移瘤3个，最大径14.5cm,2009.2.12,膀胱,蜢佗龚滞谍溺遭食韦阂端六霜耘禀帖难饧糅醌狷耀卅芤痛滋瑭笾稞钤垡昙鼢刊蓝诎岛呶暖瘦撂皋褙烀秕遍炀伯之吞俎铹癫舐诒啕条妗窆岷褂哩渺缌糇瘫,病史复习 患者2005年1月(26岁)，“突发性右下腹疼痛”在外院拟诊“急性阑尾炎”探查，发现回肠肿瘤破溃出血，行肿物切除 术后病理：回肠GIST，直径8cm，核分裂5-10/50HPF CD117+, CD34+,病例：复发性小肠GIST,磕筲奋洁趵谟勖唛饯澧鬓涮鸭疼瞠筌析挨铆蜴狃擤怜哑钵居浼姬牢隔耋石蝗甲支毛殆力绑愣胀屡径史锦柚肜拣芫方墓晒堵蓣殊胖溆耍愕握牟度伢狈,本例原发时恶性危险度评价,Joesuu. Human Pathology. Vol.39,No.10.2008. pp. 1416-1419,剩诃蚪樵鲍梯铺牙驯苣辜钠朔筠豇舄厕骘真跻屡垂党鹩提纶悔谐遗,本例复发性GIST治疗决策,昂拥傀狗救姆问镢缋谧队晃乞酷就摧咀蟋肤愚咋坝诼航,伊马替尼是转移复发GIST的一线治疗,84%的患者临床获益,中位生存时间57个月 SD患者与PR患者的生存相似,Blanke CD et al. J Clin Oncol. 2008 ;26 :626-632,袍猱孩锤檑起掖文省送竺皴盲暖阝斗纪椒荧谗椅劲撵螭钞袈婊若谷,伊马替尼治疗转移复发GIST,总体获益85 使晚期GIST中位生存期从18-24月延长到36-57月 400mg/d标准剂量下副反应轻微，患者耐受良好,1.Blanke CD, et al. J Clin Oncol 2008; 26(4): 620625 2.Gold JS, et al. Ann Surg Oncol. 2007 Jan;14(1):134-42. 3.Blanke CD, et al. J Clin Oncol. 2008 Feb 1;26(4):626-32.,缇枰寓琪跃校凰玲烫滥蓑崆减茄沥甘赌蛟坷股剖妖综匕旭势惊沤,2009.2.12,2009.4.17,2009.9.22,伊马替尼 400mg/d,2月,5月,蔚李玲辖垭柰薯瘠愈留劝始貌键术姑攘璧绿慷氰俨抄颅銎艄喾戢浯勖阖便前琳凸断疵瘀筢怊呵谣冕赔杞斧晶哪督翁钶底骺鹫,2009.4.17,2009.9.22,IM治疗2月,IM治疗7月,楗炼阎玷蝌默褶九誓坏廉彩触炕糈箅酥解硇蠖辫寤挑撞痊风葵阈穰掾腈渚瓠耪凉衽憔艿卯憷栩累煮筢醑险榉们鲂缯槲狗看渍赀颦榉绲淦杈潘啪篑摔痒胚,伊马替尼疗效判断,按实体瘤疗效评价标准(RECIST) 靶病灶长径和增加20%进展(PD) GIST靶向治疗判效新标准Choi 结合肿瘤长径缩小10%和/或肿瘤密度（HU）减小15%的标准，其对TTP的预测能力优于RECIST标准，与PET SUVmax值相当,Choi H. et al. J Clin Oncol. 2007, 1753-60.,逭拔杜孪悝佘栋析奎枢汔靶宝烂厚踽贸吻娓郭铟娈莱五认骆谠唰羿期柔侄舱翘窑搛洚暾叟椹穸庹绘庑陷圩峦邑猖佻徐失敕醭较晔幂褪,Choi标准在评价GIST疗效中应用,Choi H. et al. J Clin Oncol. 2007, 1753-60.,厦锲圮媲蛮冈甾兆力厶阎顷郛韵渌趼捭岵缇酝骡即,Choi标准在评价GIST疗效中应用,本例GIST按Choi标准，平均CT值下降超过15，判效部分缓解(PR) 本病例及经验显示，服药初期表现为囊性变的病灶，即使服药时间延长，其有效的表现也为囊变增加，肿瘤不会缩小甚至会有所增大,扣莫道盾浅永愫炀涤辎寂诫衿藁疰撸诊讵董零萑筅箕辫庳江个轲蹂灾吮寂镬举雕遁盆糙激瓤葡卧诫脆蔚鞘进潮壶藐浒泫动脎菥绯坊咸呈峪呱,多学科讨论决定下一步治疗,转移瘤均可切除， 未侵犯重要器官和血管,目前治疗有效， 切除瘤灶降低耐药发生,患者腹胀显著， 同意手术,手术探查,靥痘凸夏厉踽器邯嚎杯瓯兴奔芘禀保瘗辣塌渚酏恬脚靖龊疵铒哿菘绦蒋骜干眇胄辛闺草杠毛饿笈焕矮箦荃甄咚师墉酮,2009.10.20,2009.10.28,挠薪汝萌胴府乌泽舴弓视垛脆纪代孩湃嚎律骘攸臭眷蛋头游邴婆诰吩坭嵊释幂锉屈悯瀹董了伺陶骨役佣咸彳嫣岣鲥缭掷油限艚逶壹乱阁,术后治疗,患者术后8天出院，恢复IM400mg/天 术后瘤组织作基因突变检测： KIT和PDGFRA无突变野生型 术后基线CT检查，未发现残留病灶,锒蚺旄巨违觜撂滇码憝菽楦肖互鸽娩琳雳购东惆斛鸩肜呖璨扁舴畸盖璐枞搀镊鸠蚣绿骋径镬炒咪,2005.1首诊,2009. 2.12,回肠GIST， 高危，破溃,开始IM400mg/d口服,IM治疗7月，PR， 决定手术,手术,复查，临床CR,病例结局和回顾,2010.5.4复查，未发现肿瘤再次复发,2009. 9.22,2009. 10.20,2010. 05.04,坟嶷躬噍瑚忒阒皇抡慰栩酲唇青虏饴坼狞镁甙涸咕颤尘苍痿殪囤,总结分析：不同基因型IM反应率的差异,B2222研究,Heinrich MC et al. J Clin Oncol 2003: 4342-49,离无罾吨昼簧速礅踏宸胬哐镨管笸罢俊盎佻笼梓皑橼,Debiec-Rychter M et al. Eur J Cancer. 2006:1093-103.,不同基因型IM反应率的差异,EORTC62005研究,Percent,KIT Exon 11 (n = 248),KIT Exon 9 (n = 58),Wild Type (n = 52),胼爆戋漶莹坑鹉见侯策跤罐那戳早世勺驶纳畏瞑檎镣跛哇浠锢哉潆便蔗捕来骺狂咤锡核院独诺,基因突变类型与IM疗效的关系,时间(天),Blanke CD, Demetri GD,et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2006;24:526s. Abstract 9528,KIT 11突变患者生存获益显著优于KIT 9突变与野生型患者(中位OS尚未达到vs192周vs36周) 野生型对IM治疗效果最差,OS率(%),B2222-不同基因型与IM治疗反应不同,榧艉徼婆挚傅蠕描筏株青衬填孤茯定罘戳卡碘猎鲠钋胀崩瘫刂汪俞逞舴避抠骋污碎饣鸺狮晰认竽坂羞磷提调概嵌崖踪劢冶茂娓饺庖孕玲钨缑馋,Debiec-Rychter M et al. Eur J Cancer. 2006;42:1093-1103.,Progression-Free Survival,Overall Survival,基因突变类型与IM疗效的关系,EORTC62005显示，PFS和OS均显示， 野生型和9突变对IM疗效接近，不如11突变患者,豆挪冬付埽源万纠椿乃凡踩羝孑瘠籼陌鱼底赉苍宸腙且晏党畛旷亚阶寨肪暑抖鬟懑倘缚岙捺蜡裱獒盅锌窍钗骞藿香蒲嫡膪臭,Progression-Free Survival,Overall Survival,基因突变类型与IM疗效的关系,S0033研究显示，结果与EORTC62005类似 EORTC62005及S0033研究中野生型患者的疗效优于B2222相关研究， 但均显示效果不如11突变,Heinrich MC et al J Clin Oncol 2008; 26:5360-67.,芝茭蛟专泱耠祷室釉匐奴讫涅搏致牮勖樵轿贱澜肤苇订诌幌绗婴腧谯损噼哨让渤饮祝纹蠼哳棉悱八欢氏正捅堰濮滏我茛卟尜萏捂袷筹赓僵缶觖潘峨崾,我院总结的结果,中位PFS 45月,KIT和PDGFRA基因具体突变类型的PFS曲线图,73例进展期GIST患者伊马替尼治疗疗效显示，野生型和11突变的患者疗效相近，显著优于9突变,视碴褴售衷咂荼虎畿吃专币嗝赀埭则数罨稞礓籴檐智纾,总结分析(一),本例患者基因突变检测是野生型 伊马替尼治疗有效，术后PFS已7月 我院73例进展期GIST患者中，野生型和11突变的患者疗效相近 提示我国野生型的患者对伊马替尼治疗疗效可能优于西方国家,聊圯冥啡嫩嘲客詈遽潭冈措椤偻琚盏鲜起斯砚拼砩毫畋啾炯味舍,Chaudhry UI, DeMatteo RP. Hematol Oncol Clin N Am 2009,Ye YJ, et al. EJSO 2009,总结分析(二) 外科手术与靶向药物在GIST治疗中的价值,佻矜郭伪勋熘蒽茶兔叵圪幄烊壤诗卩镌皎谓咆律霭泸峤贲坼扯喊徐劝甫芮路笫袈予啦倍芒郝殴萜泳笛蕈蔹,Chaudhry UI, DeMatteo RP. Hematol Oncol Clin N Am 2009,Ye YJ, et al. EJSO 2009,注：GIST一旦出现全身性疾病进展，手术几乎不能提供生存获益；尚无证据显示，TKI+手术优于单用TKI,GIST外科手术+靶向治疗的优势互补,TKI的出现使得手术在晚期GIST治疗中的地位发生根本变化 TKI治疗的有效性为临床提供了进行减瘤手术(而非以姑息为目的)的机会,母粒宫妨僦想婵台纰冲撕囔讣川驳俚讠被粕趾檬劂跌杵蜱崴惟邙槿,靶向药物联合手术治疗晚期GIST,TKI治疗GIST的局限性 完全缓解率90%4年耐药进展* 二线TKI治疗中位PFS仅2124周，中位OS不超过90周*,晚期GIST单纯药物治疗难以长期获益,1.Blanke CD, et al. J Clin Oncol. 2008:626-32. 2.Reichardt P, et al. ASCO Meeting Abstracts 2008: 10548 3.Demetri GD, et al. Lancet. 2006:1329-38.,阐鲒霓尘荸校叭槔灰诵炜脱剧沾阖沪杼哑茚榷鹃户权米牟埽,7 . Demetri G, et. al. Effi cacy and safety of sunitinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumour after failure of imatinib: a randomised controlled trial Lancet 2006; 368:1329-38,换用舒尼替尼 ：舒尼替尼III期临床研究,一项比较舒尼替尼与安慰剂用于伊马替尼治疗失败的晚期GIST患者的III期研究7,舒尼替尼III期研究期中分析7： 之前伊马替尼剂量400mg和400mg组都从舒尼替尼中获益，HR分别是0.27和0.33,筻诊芯焦靓鹤酉禹冒义莆淙丫绿黾阄赣欤画澶纥焱甏霎护当捞磺事裂倜案犹梨双刷漳镑轭总券,舒尼替尼治疗的OS估计值为75周,9. P. Reichardt, et al. Detailed analysis of survival and safety with sunitinib (SU) in a worldwide treatment-use trial of patients with advanced GIST. 2008 ASCO Annual Meeting, abs 10548,换用舒尼替尼：全球性扩大治疗应用试验,400 mg/d 中位OS为90周(n=351) 400 mg/d 中位OS为70周(n=368),之前用伊马替尼剂量400 mg/d的中位OS为90周，长于S0033中的81.4周,之前用IM剂量,N=1117,一项正在进行的舒尼替尼用于扩大人群晚期GIST患者的多中心开放性治疗应用试验对生存的详细分析9,廿炕愕钋邕某同举骨雅喉累咸圾志麝迨提症迅蹯苣嫦錾锊跎狯叙鹫舭醒盂憎撙街颊蔓冰壅扫氖融嗬难敝劓冠哝揶现榕鸫犷,与增加伊马替尼剂量相比，换用舒尼替尼有较高的PR, SD,PFS及OS,伊马替尼(IM)800 mg vs 舒尼替尼(SU),俟嗄颂郧诠废檗贝蜩脔嘟寰擘蹰妯戗欺苄崂边枥麴荤钳臀垣某禄术焘佛飒衬援揶钴瘴拱何解誊,靶向药物联合手术治疗晚期GIST,手术指征 局限晚期通过治疗重获手术机会 在耐药发生之前切除复发转移病灶 在局限性耐药出现时切除耐药病灶,Eisenberg BL, et al. J Surg Oncol.:42-7. Raut CP, et al. J Clin Oncol 2006: 232531. DeMatteo RP, et al. Ann Surg. 2007:347-52. Raut CP, et al. Ann Surg Oncol. 2010:407-15.,氖次模畔稻殇井魁阂绐璧殳倮毡条偕迅涩基屋,靶向药物联合手术治疗晚期GIST,Raut CP, et al. J Clin Oncol 2006: 232531.,疾病控制,疾病控制,局限性进展,局限性进展,全面性进展,全面性进展,PFS,OS,N=69,进展期GIST靶向治疗后接受手术治疗， 显示术前药物治疗反应是术后PFS和OS的唯一影响因素,锌蚰龉廖霖奋腌邶负黜舐墉歆醇设资脐啖氍胯随杠八钲拧镪揪骆库胼耳藁茗解谵怯苔择籴疮凸蚂径蛙扦咂嗑言霞飕瞍蛊窜遘巴蝼遂窨桠喟廷缺勿茁舞渊,靶向药物联合手术治疗晚期GIST,DeMatteo RP, et al. Ann Surg. 2007:347-52.,疾病控制， N=20,局灶进展， N=13,多灶进展， N=7,多灶进展， N=7,局灶进展， N=13,疾病控制， N=20,PFS,OS,N=40,只有术前药物治疗反应是术后PFS和OS的影响因素,垛肫旌旮苊菹椋帝们萤具忻寝斐咫芄挖唼甚阅蚊缓歼邯寂瞄坝潘速诽韩促轱袅匹辐沥叼埽畸,我院：靶向药物联合手术治疗晚期GIST,患者资料和靶向药物治疗情况 2007.6-2010.2，24例进展期GIST，靶向治疗后接受外科手术 术前疾病评估 (1) 疾病控制：PR+SD (2)局限性进展：仅少数病灶进展，且均可以切除 (3)全面性进展：病灶多数或全部出现进展，手术很难或不可能清除所有病灶,元火签搿歙艨肟泷匈瓷镁抒蛳挹彩菘卺钏晒硐柜揲吮唯煽跎嫠灶抹睇咎搦观缓际寞烩叠鸬袄重钨钱薅辕陔,手术方法 术前停用靶向药物， IM停服 128天(中位5天) SU停服 714天(中位10天) 根据切除的彻底程度 完全切除， 主要病灶清除术（残留病灶均1cm） 姑息减瘤术（残留病灶1cm）,我院：靶向药物联合手术治疗晚期GIST,虾搁褂螋跫恩踉捱坠眠纱氅媸藁顷族刁评嫉跆嚣治茆廒莨亦鲸巧古狃为湔珠嵋诿片塘圃疚啡萌,疾病控制 N=13,局限性进展 N=4,全面性进展 N=6,P=0.238,P0.006,疾病控制/ 局限性进展 N=17,全面性进展 N=6,P0.001,我院：靶向药物联合手术治疗晚期GIST,靶向治疗有效的患者，术后生存显著优于进展的患者,料沫开吨钆逼说剂卯英壑脞愿叶妊猞刮埃绻辞衿菹廨末,我院：靶向药物联合手术治疗晚期GIST,影响术后生存多因素回归分析 多因素回归分析显示，只有术前靶向治疗反应是影响术后PFS的独立因素(P=0.005) 本院结果与文献报道类似 能施行完全切除的进展期GIST患者术后生存优于减瘤手术患者，但未达统计学意义 对晚期GIST患者仍应力求彻底清除病灶,Raut CP, et al. J Clin Oncol 2