药物不良反应ppt课件

药 物 不 良 反 应 与 药 源 性 疾 病,宋 丹 临床药理教研室,2,2019/5/6,药物不良反应,概念 类型 发病机制 监测,3,2019/5/6,概述,药物：用于预防、诊断和治疗疾病的化学物质。 药理作用 药物的双重作用 不良反应,4,2019/5/6,概述,药物不良反应事件 1961年，沙立度胺（反应停）-海豹儿 1971年，氯碘羟喹-亚急性脊髓视神经病（SMON） 2001年，拜斯亭-横纹肌溶解 2007年，培高利特-心脏瓣膜病,5,2019/5/6,概念,药物不良反应（adverse drug reaction, ADR） WHO药物在预防、诊断、治疗或调节生理机能过程中，在正常剂量下出现的与治疗目的无关的对机体有害的反应，但应排除治疗失败、药物过量、药物滥用、不配合治疗和药物误投。 SFDA药物在预防、诊断、治疗或调节生理功能的正常用法用量下，出现有害或意料之外的反应，它不包括无意或故意超剂量用药引起的反应以及用药不当引起的反应。,8,2019/5/6,类型,根据药物不良反应与药物制剂有无关系分类 A型药物不良反应（type A adverse drug reactions)，与药物剂量有关 B型药物不良反应（type B adverse drug reactions)，与药物剂量无关,9,2019/5/6,类型,A型不良反应 与药物的剂量有直接关系，其严重程度与药物剂量成正比 一般可以预测，发生率高，死亡率低 如镇静催眠药对中枢神经系统的抑制性不良反应随剂量增加而加重,10,2019/5/6,类型,B型不良反应 与药物的剂量无关 不可预测，发生率低，但死亡率高 如氯霉素引起的再生障碍性贫血，青霉素引起过敏性休克等,11,2019/5/6,A型与B型药物不良反应的特点,12,2019/5/6,类型,根据药物不良反应性质分类 副作用 毒性反应 后遗效应 依赖性 特异质反应 变态反应 三致作用（致癌、致畸、致突变）特殊毒性 停药反应,特殊反应,13,2019/5/6,类型,副作用(side effect) 指在正常用法、用量情况下，出现的与治疗目的无关的药理作用。 由药物固有的药理作用所产生。随用药目的不同，副作用可转换。 原因：药物的选择性低，作用广泛。,14,2019/5/6,类型,毒性作用(toxic effect) 药物剂量过大或用药时间过长对机体产生的有害作用。 急性毒性：剂量过大，多发生在循环、呼吸和中枢神经系统。慢性毒性：长期应用，多发生在肝脏、肾脏、骨髓、血液和内分泌系统。 减少剂量或缩短给药时间可以防止毒性反应的发生,15,2019/5/6,类型,毒性作用(toxic effect) 举例 非那西丁致严重肾损害 关木通引起的泌尿系统毒性反应 关木通马兜铃酸 “龙胆泻肝丸” 中的木通与关木通,16,2019/5/6,类型,后遗效应(residual effect) 停药后仍残留在体内的低于最低有效治疗浓度的药物所引起的效应。 短暂的如巴比妥类催眠药物在次晨引起的宿醉现象。 持久的如长期应用肾上腺皮质激素停药后引起的肾上腺皮质功能减退。,17,2019/5/6,类型,依赖性（dependence） 依赖性指反复使用某种药物后，如果停药，会出现一系列不适的感觉，从而要求继续服用药物的现象。 分为身体依赖性和精神依赖性。 如吗啡、杜冷丁等。,18,2019/5/6,类型,特异质反应 (idiosyncratic reaction) 发生在有遗传性药物代谢异常或反应变异的个体，多与机体缺乏某种酶，使药物在体内代谢受阻有关。 如葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺陷时，服用磺胺、伯氨喹致严重的溶血性贫血。,19,2019/5/6,类型,变态反应（allergy reaction) 机体因事先致敏而对某药或结构与之相似的药物发生的一种异常反应，由免疫系统介导，停药后反应消失。 一般分为四型 型：速发型，如过敏性休克 型：细胞毒型或溶细胞型，如溶血性贫血 型：免疫复合物型或血管炎型，如血清病反应、药物热 型：迟发型，如皮疹,20,2019/5/6,类型,三致作用（特殊毒性） 致癌作用(carcinogenesis) 药物造成DNA或染色体损伤，使抑癌基因失活或原癌基因激活，导致正常细胞转化为癌细胞的作用。 乙双吗琳诱发白血病 已烯雌酚引起少女阴道癌,21,2019/5/6,类型,致畸作用(teratogenesis) 药物通过妊娠母体进入胚胎干扰正常胚胎发育，导致胎儿发生永久性形态结构异常的作用；妊娠3周3月末最危险。 沙立度胺致海豹儿畸形 孕激素致女婴外生殖器男性化,22,2019/5/6,类型,致突变作用(mutagenesis) 药物损伤DNA、干扰DNA复制所引起的基因变异或染色体畸变 突变如发生在生殖细胞，可导致遗传性缺损。这种缺损可以出现在第一代子代，也可能成为隐性形状，只有当两个具有由药物引起的突变个体结婚后的子代才有明显表现 突变如发生在体细胞，可使组织细胞产生变异而发生恶性肿瘤 已确认有致突变作用的药物有抗癌药烷化剂、咖啡因等,23,2019/5/6,类型,停药反应（withdrawal response) 由于药物较长期应用，使机体对药物作用已经适应，突然停止治疗可能发生严重不良反应的现象。 长期服用巴比妥类药物可缩短快动眼睡眠，突然停药易发生反跳现象，导致快动眼时期显著延长，伴有多梦，引起睡眠障碍，导致病人不愿停药。,24,2019/5/6,发生机制,A 型不良反应发生机制 药动学因素,25,2019/5/6,药动学因素,A 型不良反应发生机制 靶器官敏感性增强 影响体内的离子平衡，如排钾利尿剂呋噻米可降低血清钾离子浓度，增加增加了心肌对洋地黄毒苷的敏感性。某些抗心律失常药如奎尼丁、胺碘酮产生心律失常的可能性 受体敏感性增加，如长期使用胍乙啶导致突触后去甲肾上腺素受体敏感性增加，此时使用去甲肾上腺素易致高血压危象,26,2019/5/6,发生机制,B 型不良反应发生机制 药物因素 药物的有效成分的分解产物、添加剂、稳定剂、增溶剂、防腐剂、药物生产过程中产生的杂质。 机体因素 遗传异常如肝细胞内缺乏乙酰化酶，使体内异烟肼代谢减慢，而引起多发性神经炎和维生素B6缺乏症 免疫异常如青霉素引起的过敏反应,27,2019/5/6,监测,为什么进行药物不良反应监测？ 药品上市前安全性试验研究的局限性 病例有限 研究时间有限观察期短 试验对象选择范围有限(不包括特殊用药人群) 用药条件控制严格(患有某些疾病不得参试) 研究目的单纯(仅限于试验规定的内容) 加强药品上市后的监测有利于及时发现各种不良反应，特别是严重的和罕见的不良反应,28,2019/5/6,监测,药品管理法： 国家实行药品不良反应报告制度 药品生产企业、药品经营企业和医疗机构必须经常考察本单位所生产、经营、使用的药品质量、疗效和反应。发现可能与用药有关的严重不良反应，必须及时向当地省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门和卫生行政部门报告。,29,2019/5/6,监测,药品不良反应报告和监测管理办法： 报告的范围 上市5年以内的药品和列为国家重点监测的药品，要报告该药品引起的所有可疑不良反应 上市5年以上的药品主要报告该药品引起严重、罕见或新的不良反应。 各省、自治区、直辖市药品监督管理部门和卫生行政部门是本地区实行药品不良反应报告制度的监管部门。国家对药品不良反应实行逐级、定期报告制度。,30,2019/5/6,监测,药品不良反应/事件报告表 报告原则可疑即报 报告时限 一般一个季度之内 新的、严重的发现之日起15日内 死亡及时 群体不良反应、事件及时,31,2019/5/6,监测,药物不良反应监测方法 自发呈报系统 (spontaneous reporting system) 集中监测系统 (intensive monitoring system) 病例对照研究 (case-control studies) 队列研究 (cohort studies) 记录联结（recorded linkage） 记录应用,不良反应 药物 发现方法 眼粘膜与皮肤综合征 普拉洛尔 自发呈报 血栓栓塞 口服避孕药 病例对照研究 肾病 解热镇痛药 自发呈报 乳酸酸中毒 苯乙双胍 列队研究 哮喘引起的死亡 拟交感气雾剂 病例对照研究 亚急性脊髓视神经病 氯碘羟喹 自发呈报 女儿发生阴道癌 己烯雌酚 病例对照研究 再生障碍性贫血 氯霉素 自发呈报 黄疸 氟烷 自发呈报 腹膜后纤维变性 美西麦角 列队研究,自反应停事件后发现的重要药物不良反应,33,2019/5/6,监测,自发呈报系统 正式自发呈报 指国家或地区设有专门的ADR登记处，成立有关ADR的专门委员会或监测中心，监测机构把大量分散的不良反应病例收集起来，经加工、整理、因果关系评定后储存，将不良反应信息及时反馈，以保障用药安全。 优点：监测范围广、无时间限制，经济、便于推广。 缺点：会出现不报和漏报。,34,2019/5/6,监测,自发呈报系统 非正式自发呈报 无正式登记处，也不设监测中心，由医生发现可疑的ADR向医药商或医药期刊投稿。 优点：医生把观察到的事件整理，得出的结论较为可靠。 缺点：时间滞后明显。,35,2019/5/6,监测,集中监测系统 在一定时间、一定范围内，根据研究目的详细记录药物和ADR发生情况以探讨ADR发生规律，即为集中监测。 通过分析集中监测的资料，可全面了解ADR发生的所有情况，如表现形式、发生部位、时间、预后等。 缺点是在一定的时间范围内进行，数据代表性较差，缺乏连续性，且费用较高。,36,2019/5/6,监测,病例对照研究 将某病患者与未患该病患者对照组相比，以找出两组对先前的药物暴露的差异。 优点是能迅速进行，且费用不高。 缺点易出现资料偏差，在资料不全时，难以选择对照。,37,2019/5/6,监测,队列研究 对曾暴露于某特殊药物的人群和未暴露于该药物的人群中发生一种或多种ADR的频率进行比较。 前瞻性研究：能定向地、有目的地持续随访病人而能收集到全部资料。 回顾性研究：用来分析、确定药物最常见的不良反应、各种不良反应的发生率、促进不良反应发生的因素。,38,2019/5/6,监测,记录联结 以一种独特的方式把人的出生、死亡、婚姻、住院和处方等档案记载联结起来，可能从中发现与药物有关的事件。 记录联结能监测大量的人群，并可能研究罕用药物和罕见的不良反应，计算不良反应发生率，也能避免回忆偏倚。 缺点是需要依赖一些已成熟、专门的系统，而系统的建立需要昂贵的费用。,39,2019/5/6,监测,记录应用 用于了解ADR在不同人群的发生情况，计算ADR的发生率，寻找易发因素，可用于假设检验，并在一定范围内研究用药的每位患者的所有相关资料。,40,2019/5/6,药源性疾病,概念 常见的药源性疾病（略） 诊断和处理,41,2019/5/6,概念,药源性疾病 (drug-induced disease) 以药物作为致病因子, 引起人体功能或组织结构损害, 并具有相应临床经过的疾病。 一般不包括药物过量而导致的急生中毒。,42,2019/5/6,诊断和处理原则,诊断药物不良反应的主要依据 以前对这种反应是否有结论性的报告。 这种不良事件是否发生在被怀疑的药物应用之后(时序性)。 在停止使用被怀疑的药物(撤药试验，dischallenge)，不良反应获得改善。 再次使用被怀疑的药物后(包括皮试，rechallenge)，这种不良反应又发生(激惹现象)。,43,2019/5/6,诊断和处理原则,诊断药物不良反应的主要依据 是否有药物以外的可疑因素引起这种反应。 在应用安慰剂后，这种反应是否仍然发生。 是否从血液或其他体液内检测到了可引起毒性的药物浓度。,44,2019/5/6,不良反应的可能度(degree of probability),在确定药物和不良反应之间的因果关系时通常根据下述标准进行分类：,45,2019/5/6,不良反应的可能度(degree of probability),符合“肯定 (definite) ”的标准 用药后符合合理的时间顺序； 从体液或组织内测得的药物浓度获得证实； 符合被怀疑药物的反应特点； 停止用药即可改善，或者再次用药又发生； 不能由病人的疾病所解释。,46,2019/5/6,不良反应的可能度(degree of probability),符合“很可能 (probable) ”的标准 在药物应用之后有一个合理的时间顺序； 符合药物已知的反应特点； 经停药证实，但未经再给药证实； 病人的疾病不能解释。,47,2019/5/6,不良反应的可能度(degree of probability),符合“可能(possible)”的标准 有合理的时间顺序； 可能符合，也可能不符合已知的反应方式； 可以由患者的临床表现或已知的药物反应特征解释。,48,2019/5/6,不良反应的可能度(degree of probability),符合“条件(conditional)”的标准 时间顺序合理； 与药物已知的不良反应不符； 不能以疾病来解释。,49,2019/5/6,不良反应的可能度(degree of probability),符合“可疑(doubtful)”的标准 反应很可能是由被怀疑药物以外的其他因素引起。,50,2019/5/6,诊断和处理原则,治疗原则 首先是停止应用所有药物，此后根据病情采取治疗方案。 药源性疾病多有自限性的特征，停药后无需特殊处理，药物消除后，可以缓解。 症状严重时须进行对症治疗，可选用特异性拮抗剂。 若是药物变态反应，应将致病药物告知病人防止日后再度发生。,51,2019/5/6,中药不良反应,中药不良反应的原因 中药不良反应的预防 中药不良反应事件,52,2019/5/6,中药不良反应的原因,有效成分引起的不良反应 中华人民共和国药典 有大毒的40种（如川乌、马钱子、天仙子、巴豆、巴豆霜、闹羊花、草乌、斑蝥等） 有毒的35种（如干漆、土荆皮、山豆根、千金子、制川乌、天南星、木鳖子、水蛭、蜈蚣、甘遂、仙茅、白附子等） 有小毒的20种（如川楝子、小叶莲、艾叶、北豆根、红大戟、吴茱萸、苦杏仁、南鹤虱等）,53,2019/5/6,中药不良反应的原因,用量不当 即使药典未标明有毒性的中药，超量用药也会发生不良反应 大剂量内服雷公藤对胃肠道有强烈刺激，会出现腹痛、腹泻、恶心、呕吐等症状，对肾脏也有较强损害 杏仁日服量30g以上即会出现头痛头晕、口苦涩、呕吐、腹痛等，重者呼吸急促，甚则呼吸麻痹而死亡 麻黄日服用量30g(超过规定剂量2倍以上)，会出现心慌、头痛、出冷汗、手足发凉、语言困难等症状,54,2019/5/6,中药不良反应的原因,药性偏胜 药性偏胜又称偏性，指药物特有的性能，如寒热温凉，其偏性为治疗作用的基础，如“寒者热之，热者寒之”。纠正机体病理之偏，但运用不当，寒者用寒药，雪上加霜则易出现不良反应。,55,2019/5/6,中药不良反应的原因,来源品种不同引起的不良反应 中药材药材同物异名、异物同名现象很多，有的是不同科、属的植物作为同一种药材应用，其有效成分相差甚远，甚至二者的毒性相差很大。 防已广防已 中药不同产地、品种会有很大的差别。 云南腾冲附片四川附片,56,2019/5/6,中药不良反应的原因,药材未经炮制或炮制不当引起 药材未炮