甲状腺激素及肿瘤标志物检测的临床意义精要课件

甲状腺激素及肿瘤标志物检测的临床意义,朱安林 PS Clinical East China,甲状腺激素检测与临床,流行病学调查数据,9000万甲减患者,1000万甲亢患者,90,000,000,10,000,000,10,000,000,1000万甲癌患者,200,000,000,2亿甲状腺结节患者,整体治疗率不足5%。,5%,甲状腺疾病的非典型案例, 喉咙痛了十多天一直误当感冒治, 陪女儿坐月子打了一晚上呼噜, 喜宴上灌下一公升可乐左腿瘫了,由于亚急性甲状腺炎发病早期常伴有感冒等上呼吸道感染的症状，容易被误诊为上呼吸道感染或咽炎，进而给予抗菌素治疗，导致病情延误。所以，感冒咽痛好几天甚至一个多月，且伴有发热颈咽部疼痛的病人，要考虑亚急性甲状腺炎的可能性。,“不痛不痒就是没病”，这是很多人对疾病的态度，其实我们的身体往往会报警，只是被忽视了,甲状腺疾病症状隐匿，公众对于甲状腺疾病的知晓率低下，真正接受规范治疗的患者不足5%。,对于有甲状腺基础疾病的人来说，过量喝饮料或是吃甜食都可能引发低钾血症，这主要是因为饮料和甜食中的葡萄糖会导致血浆中的钾更容易转入细胞内，导致人体内钾质偏低，临床上常常表现为全身性肌无力、肢体软瘫、恶心、呕吐，反应迟钝，甚至会引起呼吸肌麻痹、吞咽困难，严重者还会窒息、心脏骤停。,甲状腺疾病误诊案例分享,甲 状腺 机 能 亢 进 728 例 误 诊 分 析 中国实用内科杂志,甲状腺的生理/病理作用,甲状腺功能改变的临床表现,甲亢的临床表现： 全身代谢 怕热、多汗，消瘦，乏力，血脂降低，血糖异常 心血管系统 心率加快，心律失常，高血压 消化系统 腹泻，纳亢，肝功能受损 生殖系统 月经紊乱，不孕，流产 泌尿系统 多尿，电解质排泄增加 神经系统 手抖，亢奋 血液系统 贫血,甲减的临床表现： 全身代谢 怕冷，体重增加，乏力，血脂升高，血糖异常 心血管系统 心率减慢，心律失常，高血压 消化系统 厌食，便秘 生殖系统 月经紊乱，不孕，流产 泌尿系统 水肿 神经系统 抑郁 血液系统 贫血,甲状腺疾病发病特点, 发病率高 特殊人群如老年人、妊娠妇女发病率更高，危害尤为严重, 影响全身多个系统, 症状隐匿,据统计，全球有超过3亿的甲状腺疾病患者，一半以上没有明显症状，患者并不自知。,甲状腺疾病的诊断方法,影像学检查 B超， CT ECT（131碘扫描），摄131碘率 实验室检查 甲状腺激素检测（甲功检测） 病理学诊断 细胞穿刺细胞学检查 病理组织切片,甲状腺血清学检测,甲功三项： TSH、FT4、FT3,甲功五项： TSH、FT4、FT3、TT3、TT4,甲功七项： TSH、FT4、FT3、TT3、TT4、TgAb、TPOAb,甲状腺血清学检测,血清甲状腺激素测定 FT3、FT4、TT3、TT4 血清促甲状腺激素测定 TSH 甲状腺自身抗体测定 TgAb、TPOAb,甲状腺血清学检测,垂体分泌的TSH是调节甲状腺激素分泌的主要激素，其变化幅度与甲状腺激素的变化幅度呈指数级相关。 TSH半衰期约60分钟，呈脉冲式释放，每24小时出现一次波动，同时还有日周期变化，清晨高，午后低。 TSH刺激甲状腺分泌甲状腺激素，甲状腺分泌的激素中以T4为主，T4外周血中浓度约为T3的50倍，但T3的生物活性远比T4强，约为T4的5倍，在体内起到主要的生物活性的为T3，T4只占全部甲状腺激素作用的35%左右。 外周血中的T3约有80%来自外周T4的脱碘转化而来。T4转化为T3的同时，有极少一部分转化为无生物活性的rT3，在饥饿、应激、肝肾功能障碍、代谢紊乱等情况下，rT3的形成增多。,血清甲状腺激素,甲状腺素（T4）全部由甲状腺分泌 三碘甲腺原氨酸（T3）20%直接来自甲状腺， 80%在外周组织中由T4经脱碘代谢转化而来。 T3是甲状腺激素在组织中的生物活性形式 循环T4约99.98%与特异的血浆蛋白相结合,游离T4（FT4）仅约0.02% 甲状腺素结合球蛋白（TBG） 6075% 甲状腺素结合前白蛋白(TBPA) 1530% 白蛋白(ALB) 10% 循环中T3约99.7%与特异性TBG结合，游离T3（FT3）约0.3%,TT3 与 TT4,TT3 & TT4 - 反映甲状腺功能的最佳指标 甲亢时增高，甲减时降低，一般平行变化 甲亢 TT3增高通常早于TT4增高，尤其在轻型甲亢，早期甲亢及甲亢治疗后复发等情况下。 TT3/TT4比值0.024(以nmol/L为单位)支持Graves甲亢 T3型甲亢诊断主要依赖于TT3，TT4可不增高 T4型甲亢诊断主要依赖于TT4，TT3可不增高 甲减 TT4降低更明显，早期TT3可正常 许多严重的全身性疾病（NTI）可有TT3降低 TT4在甲减诊断中起关键作用,影响TT3、TT4检测的因素,凡是能引起血清TBG水平变化的因素均可影响TT4、TT3测定结果，尤其对TT4的影响较大 使TBG增高而导致TT4和TT3测定结果假性增高的因素： 妊娠、病毒性肝炎、遗传性TBG增多症 某些药物（雌激素、口服避孕药、吩噻嗪、三苯氧胺等） 使TBG降低而导致TT4和TT3测定结果假性降低的因素： 低蛋白血症、遗传性TBG缺乏症 多种药物（雄激素、糖皮质激素、生长激素、利福平等）,游离甲状腺激素,目前的检测技术下，血清FT4和FT3测定敏感性和特异性较好，但稳定性较差，目前临床应用的任何一种检测方法都未能完全准确地反映真正的游离激素水平。 疾病影响：血清TBG明显异常、家族性异常白蛋白血症、内源性T4抗体及某些非甲状腺疾病(如肾衰）等 药物影响： 胺碘酮、肝素等 FT4 苯妥英钠、利福平等 FT4 多巴胺 T3 如结果有疑问可参考总激素测定值或用其他方法重测,甲状腺激素,TT3、TT4主要是结合型激素，受TBG影响很大 ，反映甲状腺的分泌能力 游离型甲状腺激素是甲状腺激素的活性部分，反映甲状腺功能 目前大多数临床实验室测定FT4和FT3所采用方法（免疫测定或指数法）并非直接测定游离激素，测定结果仍受甲状腺激素结合蛋白浓度的影响，称为“游离激素估计值”更为合适,即FT4E和FT3E 蛋白质浓度高时 FT4E过高估计FT4 蛋白质浓度低时 FT4E过低估计FT4,限于目前的检测技术，为了准确评估甲状腺功能，仍建议综合分析TT3，TT4，FT3，FT4,5项-TSH, TT3,TT4,FT3,FT4,甲亢诊断有效性： TSHFT3 FT4 T3 T4 甲亢时，5-脱碘活性增加，T3T4 治疗后恢复正常先后:FT4 T4 FT3 T3TSH 随访有效性： FT4 TSH T4 FT3 FT4 甲减诊断有效性： TSHFT4FT3 T4 T3 甲低病人TSH符合率100%（FT4符合率79.5%，T4 53.8%）,5项-TSH, TT3,TT4,FT3,FT4,甲状腺激素测定价值表现不一，需要联合使用,TSH还可诊断亚临床的甲亢和甲减,甲状腺血清学检测,血清甲状腺激素测定 FT3 、FT4 、TT3 、TT4 血清促甲状腺激素测定 TSH 甲状腺自身抗体测定 TgAb、 TPOAb,血清促甲状腺激素（TSH）,TSH检测的发展 1 灵敏度不断提升,甲功检测中最关键的、最灵敏的指标！,血清促甲状腺激素（TSH）,最初TSH的参考范围： 0.210 mIU/L 表观健康正常人群参考值： 0.35.0 mIU/L 严格限定的正常人群参考值： 0.554.78 mIU/L （1）甲状腺自身抗体阴性 （2）无甲状腺疾病的个人史和家族史 （3）未触及甲状腺肿 （4）未服用除雌激素外的药物,TSH检测的发展 2 正常参考范围的不断缩窄,滕卫平等：通过大样本的前瞻性研究发现，1.0-1.9 mIU/L是TSH的最安全范围,Centaur甲状腺检测的特点,高灵敏度,标准参考范围,紧跟指南要求的TSH,0.02 mIU/L,美国临床生化协会指南要求“第三代”需达到的功能灵敏度,Access 0.039,E170 0.008,I2000SR 0.007,Centaur 0.006,亚临床甲状腺疾病的诊断标准,亚临床甲亢 T3, T4, FT3, FT4正常 TSH降低,亚临床甲减 T3, T4, FT3, FT4正常 TSH升高,TSH是判断亚临床疾病的唯一标准！,“正常” 范围,TSH,FT4,甲减临床演变过程,新参考值变化 与 亚临床甲状腺疾病,亚临床甲状腺疾病的危害 1 对心脏的影响：导致心律失常，心肌损伤可能，严重者可致心功能受损。 2 对骨骼的影响：骨钙丢失增加，骨质疏松风险增大。 3 对妊娠的影响：不良妊娠事件（胎盘早剥，早产，流产等）风险显著增加。,甲减发病率4.6%,甲亢发病率 1.3%,Data source：NHANES ,TSH测定的意义,原发性甲亢、甲减和甲状腺结节治疗过程中的 重要监测指标,监测原发性甲亢抗甲状腺药物治疗效果 TSH靶值 ：正常范围上1/2 监测原发性甲减L-T4替代治疗效果 TSH靶值：正常范围下1/2，（老年人偏高） 监测甲状腺结节L-T4抑制治疗效果 TSH靶值：正常范围下1/2,TSH测定的意义,监测甲状腺癌治疗过程中的重要指标,监测分化型甲状腺癌L-T4抑制治疗效果 TSH靶值：低危患者 0.10.5 mIU/L (0.52.0 mIU/L)* 高危患者 0.1 mIU/L (0.10.5 mIU/L)*,低危患者 指手术及131I清除治疗后无局部或远处肿瘤转移，肿瘤切 除完全，无局部浸润，无恶性度较高的组织学特点及血管 浸润，治疗后第一次行131I全身扫描（WBS）时未见甲状 腺外131I摄取 高危患者 指肉眼可见肿瘤浸润，肿瘤切除不完全，有远处转移，或 131I清除治疗后131I全身扫描时可见甲状腺外131I摄取,TSH测定的意义,甲状腺疾病流行病调查的一线指标 TSH异常者，再行T3 、T4的检测 血清T4和T3变化2倍时，血清TSH已经变化 100倍。而且TSH的变化先于T4和T3数月或 者数年 新生儿甲减筛查的首选指标 足跟血，纸片法，出生后3-5天测定 TSH 2025mIU/L，进一步采血检测TSH,TSH测定的意义,甲功正常的病态综合征（euthyroid sick syndrome， ESS），低T3血症 TSH检测：采用较宽的TSH参考范围(0.0210mIU/L) 并联合应用FT4/TT4测定,低T3血症 发生在慢性、严重、消耗性疾病患者，是机体的一种自我保护机制 血清T3水平降低、但T4水平和TSH水平正常，严重时T4水平也可降低 血清rT3水平升高 产生原因：脱碘酶活性改变，使T4向T3转化减少，T4 向rT3转化增多,甲状腺血清学检测,血清甲状腺激素测定 FT3、 FT4 、TT3 、TT4 血清促甲状腺激素测定 TSH 甲状腺自身抗体测定 TgAb、 TPOAb,甲状腺自身抗体 TPOAb,甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）：是自身免疫性甲状腺疾病中的主要抗体 TPOAb的临床应用： 诊断自身免疫性甲状腺疾病（自身免疫性甲状腺炎、Graves病） TPOAb阳性是干扰素、IL-2或锂治疗期间出现甲减的危险因素 TPOAb阳性是胺碘酮治疗期间出现甲功异常的危险因素 TPOAb阳性是Down综合征患者出现甲减的危险因素 TPOAb阳性是妊娠期间出现甲功异常或产后甲状腺炎的危险因素 TPOAb阳性是流产和体外受精失败的危险因素,甲状腺自身抗体 TgAb,TgAb是一组针对甲状腺球蛋白（Tg）不同抗原决定簇的多克隆抗体， 以IgG为主，也有IgA和IgM抗体。一般认为TgAb对甲状腺无损伤作用。 TgAb测定的临床应用： 自身免疫性甲状腺疾病的诊断 分化型甲状腺癌：血清TgAb测定主要作用为血清Tg测定的辅助检查。 血清中存在低水平的TgAb可干扰Tg的测定。 注：Tg测定要同时测定TgAb,TgAb和TPOAb 临床意义,1. 慢性淋巴细胞甲状腺炎（桥本炎）： 80%-90%阳性， 诊断标志 2.甲状腺功能亢进： Graves病者阳性可高达60% 3. 亚急性甲状腺炎： 部分患者可一过性升高 4.其他自身免疫性疾病 部分患者可为阳性 5.正常人：约 10%-15%可阳性（低滴度）,甲状腺疾病与不良妊娠结局,甲亢 亚临床甲减/甲减 单纯低T4血征 TPO Ab阳性,母 体 产后甲状腺炎（PPT） 流产 妊娠期高血压疾病 胎盘早剥 产后出血,胎 儿 早产 低出生体重 新生儿呼吸窘迫 智力发育异常,及时干预对预后的影响,“在妊娠的早期阶段用LT4治疗发现能极其有效的减少流产的发生 ”,“在妊娠早期（首3个月）用LT4治疗显示能有效的减少早产的发生率。”,1. R Negro, et al. JCEM 2006;91:2587-2591.,3.5,2.4,13.8,7,8.2,22.4,甲状腺疾病与相关激素联合检测建议,甲状腺功能检测结果解释,西门子甲状腺疾病管理菜单,肿瘤标志物检测的临床意义,威胁人类生命的头号杀手 恶性肿瘤,随着社会发展，环境污染、及精神压力的加重带来了更多的健康危机！,我国平均每五个死亡人当中，就有一人死于癌症，仅广东省每7.5分钟就有一人死于癌症,死亡人群通常在35-54岁的壮年群体。 据统计：我国每天有 3850人死于癌症！ 上海肿瘤研究所的研究表明：在不到20年时间，我国癌症发病率上升了60%，死亡率增长了29.4%,在世界范围内，每年有900万人发生癌症，死亡人数在700万左右，而且这个数字还在年年增加。癌症死亡占所有死亡的比例一般在1/4左右。 我国新发生的各种恶性肿瘤大约150万人，待治的约180万人，死亡的约120万人，大约占人口总死亡率的18%。,癌症的危害,全世界打响了“抗癌”的战争！,医务工作者的困惑,为什么这么晚才知道? 肿瘤能治疗吗？,癌症是否真的是不治之症 ？,肿瘤治愈率消除肿瘤检测的恐惧心理,早期查出治愈率达80-95% 中期查出治愈率达20-30% 晚期查出只是延长生命,世界卫生组织（WHO）的统计数据指出：,以肺癌为例，一年以上作一次检查发现后能治愈仅占21%， 每年作一次检查治愈率为44%，如果每年检查两次，患者能彻底治愈的可高达90%以上。 由此可见早发现、早诊断是治愈癌症的关键,在肿瘤诊治的各种方法与手段中，肿瘤标志物虽然历史悠久，但直到近几十年来随着肿瘤基础理论与新检测技术的发展才被广泛应用于临床。 在现代医学诊断中，对于无症状的肿瘤病人，肿瘤标志物常常是唯一的能早期发现肿瘤的线索。,Centaur肿瘤标志物,甲胎蛋白,甲胎蛋白(alpha-fetoprotein，AFP)在胎儿期分别由卵黄囊和胎肝合成，在胎儿诞生后18个月，清蛋白合成增加，AFP浓度下降。 正常成人肝细胞几乎不产生AFP。当肝细胞或生殖腺胚胎组织等癌变时，有关基因重新被激活，又大量表达AFP。,AFP主要用于辅助诊断原发性肝癌及筛查高危人群。 持续一个月以上AFP500g/L，并能排除妊娠、活动性肝炎、睾丸癌或卵巢畸胎瘤等，意味着存在肝癌。 良性肝脏疾病如肝炎、肝硬化AFP也可升高，但95%小于200g/L 。 消化道肿瘤、肺癌、生殖系统肿瘤伴肝转移者AFP可升高，但升高水平不及原发性肝癌患者 孕妇血清AFP升高提示胎儿脊柱断裂、无脑症或多胎，AFP水平较低（结合孕妇年龄）提示未出生的婴儿有Downs综合症的危险性,临 床 意义,癌胚抗原,癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）一种由641个氨基酸组成的糖蛋白，糖链含岩藻糖、甘露糖、半乳糖以及唾液酸。 胎儿在妊娠两个月后由消化道分泌CEA，出生后消失。 正常成人血清中CEA含量极低。,CEA作用广谱，消化道肿瘤、肺癌、乳腺癌、生殖系统肿瘤、泌尿系肿瘤有不同程度的升高，主要应用于结直肠癌治疗的监测和随访 与肿瘤的分期相关，分期越晚CEA水平越高 肿瘤的体积越大，CEA水平越高 发生远处转移的患者，CEA水平越高 腺癌最敏感，其次是鳞癌和低分化癌 正常人吸烟者CEA升高 肝硬化、肝炎、肺气肿、肠道憩室、直肠息肉、结肠炎等良性病CEA可升高 癌症病人的胸、腹水、消化液、分泌物中的CEA常升高,临 床 意义,CA 125,一种大分子多聚糖蛋白，存在于胎儿体腔上皮分化而来的心包膜、腹膜、胸膜等组织。 在浆液性卵巢癌、宫颈内膜腺癌、乳腺癌等高度表达。但在黏液性卵巢癌不表达。,卵巢癌血清CA125升高，诊断的灵敏度为79%（特异性82%） 治疗有效的患者CA125下降，复发CA125升高先于临床症状的出现，CA125是判断卵巢癌疗效和复发的良好指标 其他非卵巢恶性肿瘤也有一定的阳性率，如生殖系统肿瘤、消化道肿瘤、肺癌、 乳腺癌等（广谱） 良性妇科疾病和胸、腹水也不同程度的升高，但阳性率较低 早期妊娠，CA125也有升高,临 床 意义,CA19-9,一种黏蛋白型的糖类蛋白。 存在于胰腺、胆道、胃、肠、子宫内膜、涎腺上皮上。 正常血清中含量较低，多种消化系统肿瘤细胞大量表达。,胰腺癌、胆囊癌、胆管壶腹癌，CA19-9明显升高，尤其胰腺癌晚期的阳性率可达75%，是重要的辅助诊断指标 胃癌的阳性率 50%， 结/直肠癌的阳性率60%，肝癌的阳性率65% 其他恶性肿瘤也有一定的阳性率如：乳腺癌、卵巢癌、肺癌等 某些消化道炎症CA19-9也有不同程度的升高，如：急性胰腺炎、胆囊炎、胆汁淤积性胆管炎、肝炎、肝硬化等,临 床 意义,CA 15-3,糖蛋白类抗原，其抗原决定簇是由糖和多肽两部分组成。 主要在乳腺癌、肺腺癌、胰腺癌等腺癌细胞表达。 乳腺癌首选肿瘤标志物,乳腺癌患者CA15-3升高，乳腺癌初期的敏感性 60%，乳腺癌晚期的敏感性80%，CA15-3适用于乳腺癌的辅助诊断，连续检测可用于II期和III期乳腺癌肿瘤复发的早期诊断，转移性乳腺癌的疗效监测 其他恶性肿瘤也有一定的阳性率，如肺癌、消化道肿瘤、生殖系统肿瘤等 肝脏、胃肠道、肺、乳腺、卵巢等非恶性肿瘤性疾病，阳性率一般10% 某些子宫内膜癌患者的CA15-3升高，提示预后不佳，特别是血清CA15-3和CA125同时增高,临 床 意义,复合型前列腺特异性抗原 cPSA,前列腺癌是男性第二大恶性肿瘤，仅次于肺癌。 PSA是前列腺癌筛查、诊断、随访的重要指标。 PSA是主要有前列腺上皮细胞产生的一种蛋白酶，具有很高的组织特异性。 无论是良恶性前列腺增生，均可检出PSA的增高。 PSA在血液中有游离型fPSA和结合型cPSA两种形式。,独有的肿瘤检测项目：cPSA,cPSA主要是与-抗糜蛋白酶（ACT）结合而成。结合发生在PSA进入血液循环之前。 ACT可在癌细胞中大量表达和分泌，因而导致cPSA 在前列腺癌中异常增高。而在前列腺良性增生中，由于ACT的合成较少，PSA多以游离形式释放