格拉诺赛特说明书.doc

注射用重组人粒细胞刺激因子（CHO细胞）说明书【药品名称】通用名：注射用重组人粒细胞刺激因子（CHO细胞）RecombinantHumanGranulocyteColonyStimulatingFactorforInjection商品名：格拉诺赛特 GRANOCYTE理华性质：含有174个氨基酸的糖蛋白（分子量：约20000），此糖蛋白由来源于人口腔底细胞mRNA的粒细胞刺激因子cDNA导入中华仓鼠卵巢细胞后产生。【成分性状】每瓶中药品名成分含量性状Ph*渗透压*添加物重组人粒细胞刺激因子（CHO细胞）50gL-精氨酸 10L-苯丙氨酸 10L-蛋氨酸 1聚氧乙烯山梨醇酐单月桂酸酯（20E.0.） 0.1D-甘露醇 25pH调节剂白色粉末或块状，装于无色透明小瓶中（冻干制剂）6.07.5约1100g约1250g约12附带溶解液 每安瓿中装有注射用水（日本药局方）1ml. 1：用附带溶解液溶解后。（渗透压比为对生理盐水的比）【适应症】1.骨髓移植时促进中性粒细胞数的增加.2.预防抗肿瘤化疗药物引起的中性粒细胞减少症及缩短中性粒细胞减少症的持续期间；实体瘤：急性淋巴细胞白血病。3.骨髓增生异常综合征的中性粒细胞减少症.4.再生障碍性贫血的中性粒细胞减少症.5.先天性及原发性中性粒细胞减少症.6.免疫抑制治疗（肾移植）继发的中性粒细胞减少症。【规格】 50ug/支100 ug/支250 ug/支【用法用量】1. 髓移植时促进中性粒细胞数的增加成年患者：通常，在髓移植后次日至第5天后开始。静脉点滴，5ug/kg，每日1次。小孩患者：髓移植后次日至第5天后开始。静脉点滴，5ug/kg，每日1次。2. 预防抗肿瘤化疗药物引起的中性粒细胞减少症及缩短中性粒细胞减少症的持续期间实体瘤（成年患者及小儿患者）：通常在抗肿瘤化疗药物给药结束后次日开始给药，2ug/kg皮下注射，每日1次。由于潜血等导致皮下注射因难时，可静脉注射（含静脉点滴）5ug/kg，每日1次。急性淋巴细胞白血病（成年患者及小儿患者）：通常在抗肿瘤化疗药物给药结束后次日开始给药，5ug/kg，每日1次静脉注射（含静脉点滴）。如没有出血倾向等问题，可皮下注射，2ug/kg，每日一次。3. 髓增生异常综合征的中性粒细胞减少症成年患者通常从中性粒细胞数低于1000/mm3时开始给药，5ug/kg，每日1次静脉注射。4. 再生障碍性贫血的中性粒细胞减少症通常从中性粒细胞数低于1000/mm3时开始给药，成人5ug/kg，每日1次静脉注射。儿童5ug/kg，每日1次皮下或静脉注射。当中性粒细胞数增加到5000/mm3以上时，在继续观察症状的同时减少给药量或中止给药。5. 先天性及原发性中性粒细胞减少症通常从中性粒细胞数低于1000/mm3时开始给药，2ug/kg，每日1次静脉或皮下注射。6. 免疫抑制治疗（肾移植）继发的中性粒细胞减少症通常从中性粒细胞数低于1500/mm3（白细胞数3000/mm3）时开始给药，2ug/kg，每日1次皮下注射。性能 效果 用法。用量（作为重组人粒细胞刺激因子（CHO细胞）给药开始时期途径及用量终止给药时期骨髓移植时促进中性粒细胞数的增加成年患者通常，在髓移植后次日至第5天后开始静脉点滴，5ug/kg，每日1次当中性粒细胞数增加到5000/mm3以上时，在继续观察症状的同时，终止给药小儿患者髓移植后次日至第5天后开始预防抗肿瘤化疗药物引起的中性粒细胞减少症及缩短中性粒细胞减少症的持续期间实体瘤成年患者小儿患者在抗肿瘤化疗药物给药结束后次日开始2ug/kg皮下注射，每日1次由于潜血等导致皮下注射因难时，可静脉注射（含静脉点滴）5ug/kg，每日1次当中性粒细胞数经过最低值之后，中性粒细胞增加到5000/mm3终止给药急性淋巴细胞白血病成年患者小儿患者通常在抗肿瘤化疗药物给药结束后次日开始5ug/kg，每日1次静脉注射（含静脉点滴）。如没有出血倾向等问题，可皮下注射，2ug/kg，每日一次。中性粒细胞作为给药该是时期及中技给药时期的变短指标，在紧急情况等无法确认时，可按白细胞数的半数推算中性细胞数。髓增生异常综合征的中性粒细胞减少症成年患者通常从中性粒细胞数低于1000/mm3时开始5ug/kg，每日1次静脉注射当中性粒细胞数增加到5000/mm3以上时，在继续观察症状的同时，减少给药量或终止给药再生障碍性贫血的中性粒细胞减少症成年患者通常从中性粒细胞数低于1000/mm3时开始5ug/kg，每日1次静脉注射小儿患者从中性粒细胞数低于1000/mm3时开始每日1次皮下或静脉注射先天性及原发性中性粒细胞减少症成年患者通常从中性粒细胞数低于1000/mm3时开始2ug/kg，每日1次静脉或皮下注射。小儿患者从中性粒细胞数低于1000/mm3时开始免疫抑制治疗（肾移植）继发的中性粒细胞减少症成年患者通常从中性粒细胞数低于1500/mm3（白细胞数3000/mm3）时开始2ug/kg，每日1次皮下注射小儿患者从中性粒细胞数低于1500/mm3（白细胞数3000/mm3）时开始【不良反应】 2001年12月在原产国取得部分变更批准时止，在临床试验总列数1776列中有170列（9.6%）322次出现不良反应。主要以发热40列（2.3%）、背部痛24列（1.4%）、头痛21列（1.2%）、骨痛18列（1.0%）、幼稚细胞增加（急性髓性白血病患者）17列（1.0%）、发疹10列（0.6%）、肝功能异常7列（0.4%）、倦怠感（0.4%）、胸痛6列（0.4%）等。主要的临床检查值异常变动有：LDH上升5.6%（96/1729）、AL-P上升5.4%（91/1696）、ALT(GPT)上升2.2%（39/1742）、AST(GOT)上升1.4%（24/1742）等原产国上市后至再审查批准日（2006 年9月）止，在使用结果调查中安全性评价对象6000列中出现569列(9.5%)839件不良反应，主要为LDH上升216件（3.6%）、AL-P上升123件（2.1%）、AST(GPT)上升66件（1.1%）发热54件（0.9%）、AST（GOT）上升39件（0.7%）、肝功能异常35件（0.6%）、背痛34件（0.6%）等1. 严重休克（1） 休克（发生率不详）：因有引起休克的可能，故须严密观察，一旦发现异常，应中止给药并采取适当的处理措施。（2） 间质性肺炎：因有诱发或恶化间质性肺炎的可能，故须严密观察，当出现发热、咳嗽、呼吸困难及胸部X线检查异常等情况时，应中止给药并采取给予肾上腺皮质激素等适当的处理措施。（3） 幼稚细胞增加：对骨髓增生异常综合征的患者，因会促使幼稚细胞增加，故须严密观察，一旦发现幼稚细胞增加，应中止给药。（4） 成人呼吸窘迫综合征：因出现过成人呼吸窘迫综合征，故应严密观察。当出现急速的进展性呼吸困难、低氧血症、胸部X线透视出现双肺弥漫性浸润阴影等异常情况时，应中止给予本制剂，并采取妥当的呼吸管理等处理措施。2. 其他不良反应出现以下不良反应时，可采取减量、停药等适当处置。下表数据根据在日本上市临床使用调查结果（n=7309）发生率不详2%以上不满2%皮肤中性粒细胞浸润、疼痛性红斑、伴有发热的皮肤症状（sweet综合征等）皮疹、发疹，瘙痒感，荨麻疹肝脏肝功能异常、ALT(GPT)上升、AST(GPT)上升r-GTP上升、胆红素上升消化系统恶心、呕吐，食欲不振，腹泻，腹痛肌肉、骨骼系统骨痛，背部痛，胸痛，关节痛呼吸系统胸水肺水肿、呼吸困难、低氧血症血液血小板减少其他心悸LDH上升、AL-P上升CRP上升、尿酸升高，发热，头痛，浮肿，倦怠感【禁忌】（本制剂不可用于下列患者）1. 对本制剂或其他粒细胞集落刺激因子制剂有过敏反应者.2. 对骨髓中幼稚细胞没有充分减少的髓性白血病患者及在外周血中确认到有幼稚细胞的髓性白血病患者，有可能增加幼雅细胞。3. 严重肝、肾、心、肺功能障碍者禁用。【注意事项】1. 慎重给药（对下列患者要谨慎给药）（1） 有药物过敏史者，（2） 有过敏体质者，2重要的基本注意事项（1） 本制剂的使用对象限于中性粒细胞减少症患者。（2） 用药期间，应定期检查血象，注意避免使中性粒细胞数（白细胞数）增加到必要值以上。当发现中性粒细胞数（白细胞数）增加到必要值以上时，需采取减少用量或暂时停药等措施。（3） 因有引起过敏反应的可能，故一旦发生过敏反应，应立即中止给药并采取适当的处理措施。此外，为预防过敏反应的发生，在使用本制剂前，应对患者进行充分的问诊，并望事先做皮试。（4） 本品给药后可能会引起骨痛、腰痛等，此时给予非麻醉性镇痛剂等适当处理。（5） 对于由于肿瘤化疗所引起的中性粒细胞减少症病人，应该避免在化疗前24和后24小时期间使用本产品（6） 对于骨髓异常增生综合症伴随的中性粒细胞减少症病人的注意事项：由于与可能形成髓性白血病西八品的幼稚细胞相关建议在用药前采取细胞进行体外试验，以确认本制剂无促进幼稚细胞集落增加的作用。（7） 免疫抑制疗法（肾移植）继发的中性粒细胞减少症的注意事项：对于免疫抑制疗法引起的中性粒细胞减少症患者（比如肾脏移植病人），应该谨慎使用本产品，使用剂量应该调整到维持中性粒细胞2500/mm3(WBC5000/mm3)（8） 长期使用本品的安全有效性尚未建立，有报道可见脾脏增大。（9） 本品仅供在医生指导下使用.2. 使用时的注意事项（1） 配置方法1） 使用本制剂时，将本制剂溶解于每瓶制剂所附带的溶解液（1mL注射用水）后使用。2） 静脉点滴时，与5%的葡萄糖注射液货生理盐水等混合使用（2） 配置时1） 本制剂不得和其他药剂混合注射。2） 使用后瓶中残留的药剂应予废弃。3） 本制剂附带的溶解液装于点状切开式安瓿中，使用时，应先用酒精棉等擦拭开口处。（3） 给药速度静脉给药时，应尽量减慢给药速度。4.用法用量上的注意事项癌症化疗诱导的中性粒细胞减少症：给药后，当中性粒细胞数经过最低值之后，中性粒细胞数达到5,000/mm3给药。然而，当中性粒细胞数恢复到2,000/mm3以上并缺乏感染性的指征时，基于药品性能为患者使用本药品确保其安全性，应考虑减少剂量或终止给药。5.终止给药时期的注意事项（1）骨髓移植时促进中性粒细胞数增加：当中性粒细胞数增加到5,000/mm3 以上时，再继续观察症状的同时，终止给药。中性粒细胞作为给药开始时期及终止给药时期的判断指标，在紧急情况等无法确认时，可按白细胞数的半数推算中性粒细胞数。（2）预防抗肿瘤化疗药物引起的中性粒细胞减少症及缩短中性粒细胞减少症的持续期间当中性粒细胞数经过最低值之后，中性粒细胞增加到5,000/mm3时终止给药。中性粒细胞作为给药开始时期及终止给药时期的判断指标，在紧急情况等无法确认时，可按白细胞数的半数推算中性粒细胞数。（3）骨髓增生异常综合征的中性粒细胞减少症：当中性粒细胞数增加到5,000/mm3以上时，再继续观察症状的同时，减少给药量或终止给药。（4）再生障碍性贫血的中性粒细胞减少症：当中性粒细胞数增加到5,000/mm3以上时，再继续观察症状的同时，减少给药量或终止给药。（5）先天性及原发性中性粒细胞减少症：当中性粒细胞数增加到5,000/mm3以上时，再继续观察症状的同时，减少给药量或终止给药。（6）免疫抑制治疗（肾移植）继发的中性粒细胞减少症，当中性粒细胞数增加到5,000/mm3以上时, 再继续观察症状的同时，减少给药量或终止给药。此外，无论何种情况，均可视年龄，症状适当增减药量。6.其他时候注意事项（1）有报道，再生障碍性贫血及天性中性粒细胞减少症患者使用粒细胞刺激因子制剂后，转化成骨髓曾生意场综合症或急性髓性白血病。（2）有报道，再生性障碍性贫血，骨髓增生异常综合症及先天性中性粒细胞减少症患者使用粒细胞刺激因子制剂后，出现染色体异常。（3）有报道粒细胞刺激因子在体外和体内都可以加速几种人膀胱癌细胞系和人骨肉瘤细胞系的增殖。【孕妇及哺乳期妇女用药】因对妊娠期的患者使用本制剂的安全性尚未得到确认，故不希望对孕妇或有可能怀孕的妇女使用本制剂。【儿童用药】因本制剂对早产儿、新生儿及婴儿的安全性尚未得到确认，故希望不要对此类患者使用本制剂（使用经验较少）。对儿童患者给药时，须严密观察，慎重给药。【老年用药】老年患者一般生理机能降低者较多，故在使用本制剂时，应增加中性粒细胞数（白细胞数）的测定次数，为避免增加过多（以中性粒细胞数超过5000/mm3为准），可根据需要适当地调整给药持续时间，慎重给药。【药物相互作用】本制剂不得和其他药剂混合注射。【药物过量】当使用本品超过安全剂量时，会出现尿隐血、尿蛋白阳性，血清碱性硫酸酶活性明显提高。但在五周恢复期后各项指标均可恢复正常。当注射本品剂量严重超过安全剂量时，会出现食欲减退，体重偏低，活动减弱等现象，出现尿隐血、尿蛋白阳性；肝脏出现明显病变。这些变化可以在恢复期后消除和减轻。【药效与药理】1. 药理作用1） 本产品动员和增加正常或使用抗癌药物的小鼠外周血的造血干祖细胞。2） 本产品在许多中性粒细胞减少症的动物模型中（比如肿瘤化疗诱导的中性粒细胞减少症小鼠和骨髓移植小鼠等）可以观察到中性粒细胞数的恢复加速。3） 在肿瘤化疗诱发的中性粒细胞减少症的小鼠模型中，降低的抗感染能力可以恢复到正常水平，同时可以观察到抗生素疗效的增加。本品的抗感染保护作用见下表1，本品和抗生素在小鼠中的联合疗效见下表2.表1 绿脓杆菌感染7天后的生产数（只）CPAmg/kg i.p. 本制剂ug/kg s.c.接种量（cfu/小鼠）100001000001000000010000000005/55/55/50/520003/50/5NTNT20015/52/5NTNT200105/54/51/5NT2001005/55/52/5NT表2 美国ADL人白色念珠菌感染后的生存数（只）CPAmg/kg i.p. 本制剂ug/kg s.c.AMPH-B mg/kg.i.v接种量cfu/小鼠接种后的天数123200005.1x10000000/80/80/820000.55.1x100000010/109/100/102001000.55.1x100000010/1010/1010/104） 在急性髓性白血病小鼠中本品能改善因肿瘤化疗引起的中性粒细胞减少症，同时缩短中性粒细胞减少症的周期。5） 在体外应用人外周血单个核细胞进行的混合淋巴细胞反应试验表明本品的作用并不干扰器官移植中使用的免疫抑制药物的作用。在体内的移植物抗宿主反应的试验中也不会干扰哦上述药物的作用。2. 作用原理（1） 本制剂为一种结构与来源于人的粒细胞刺激因子（G-CSF）基本无差异的糖蛋白造血因子，本制剂作用于骨髓中的粒细胞系租细胞。促进其向中性粒细胞分化和增殖。（2） 在有本制剂存在的条件下，用小鼠骨髓细胞培养，测定集落形成的结果表明本制剂作用于粒细胞，巨噬细胞系基洛形成单位（CFU-Meg）的集落形成无促进作用。【药代动力学】1. 血清浓度（1）单次给药：测定健康男子单次静脉（1、10、20、40ug/人）及皮下注射（1、10、20、40ug）给药后的血清浓度表明，皮下注射时，在给药后4-6小时呈上升，之后呈现缓慢的减少。静脉给药时，给药后血清浓度迅速消失，4-8小时后低于经皮下给药同一用量组的值，在给药24小时后则几乎检测不出。将本制剂以20ug/人，连续5天静脉或皮下给予健康男子时，无论哪种给药方式，血清浓度在第1天和第5天几乎呈现相同的消失类型。未观察到本药的蓄积。2.尿中排泄对健康男子进行单次静脉及皮下注射（1、10、20、40ug/人）给药，或两种方式（20ug/人）连续给药时，无论哪种用法、用量，其尿中浓度均在检出界限以下。【贮藏】室温（不高于25）贮藏【包装】50ug注射剂：10支/盒100 ug注射剂