[临床医学]心血管.ppt

心血管药理,危害人类健康的首要疾病,利尿药和脱水药 抗高血压药 抗心律失常药 治疗充血性心力衰竭的药物 抗心绞痛药 止血抗凝药,一、尿液的形成过程? 二、常用利尿药作用部位及机制？ 三、保钾利尿药？为什么常用强效弱效利尿药治疗严重水肿？,第二十一章 利尿药和脱水药,一、尿液的形成过程： * 肾小球滤过 * 肾小管、集合管的重吸收 （髓质高渗、髓襻升支不透水） * 肾小管、集合管的分泌（ Na + -H +, Na + -K+交换） 二、常用利尿药作用部位及机制？ 1.强效 呋塞米 对钙的作用有何不同？ 2.中效 噻嗪类 3.弱效 螺内酯、氨苯蝶啶 三、保钾利尿药？为什么常用强效弱效利尿药治疗严重水肿？,醛固酮、管腔Na+浓度调节,CA调节,利尿药 diuretics 利尿药是作用于肾脏，增加电解质和水 的排出，使尿量增多的药物。 一、利尿药作用的生理学基础 尿液的形成过程： * 肾小球滤过 * 肾小管、集合管的重吸收 * 肾小管、集合管的分泌（ Na+ -H+, Na+ -K+交换）,、氨苯蝶啶,肾小球的滤过作用 正常人 原尿量 180 L/日，终尿量12 L/日 99%原尿被肾小管再吸收 近曲小管 通过 Na+-K+-ATP酶和 H+-Na+交换子重吸收原尿中 Na+的65%。 抑制碳酸酐酶（CA）使 H+ 生成减少，H+-Na+交换减少，由于以下各段对 Na+ 的再吸收代偿性增多，故利尿作用弱。,髓绊升支粗段髓质和皮质部 是高效利尿药的重要作用部位。再吸收原尿中的Na+ 约35%，依赖于管腔膜上的 。 此段对水不通透，随着NaCl的再吸收，原尿渗透压逐渐降低稀释功能 转运到髓质间液中的NaCl在逆流倍增机制的作用下，与尿素一起共同形成髓质高渗区，低渗尿流经集合管时，在抗利尿激素调节下，大量的水被再吸收浓缩功能,Na+-K+-2Cl-共转运子,作用于髓绊升支粗段髓质和皮质部的药物影响尿液形成的稀释和浓缩功能 利尿作用强。 在细胞内的K+扩散返回管腔，形成K+的再循环，造成管腔内正电压，驱动Mg2+、Ca2+再吸收。 作用于髓绊升支粗段的药物，增加NaCl、 Mg2+、Ca2+ 的排出。,远曲小管及集合管 远曲小管近端再吸收原尿 Na+ 10%，通过 ， （氢氯噻嗪的作用部位）产生中度的利尿作用。 远曲小管远端和集合管再吸收原尿Na+ 5%，通过 H+-Na+交换 ，K+-Na+交换（醛固酮、管腔Na+浓度调节）,Na+-Cl-共转运子,二、常用利尿药,（一）高效能利尿药（袢利尿药） 呋噻米 furosemide（速尿） 依他尼酸 ethacrynic acid（利尿酸） 布美他尼 bumetanide（丁苯氧酸）,体内过程显效快（呋噻米口服30 min，静注5min），排泄快，t 1h，肾功不全可延长10h。 药理作用 迅速、强大，持续时间短。 * 降低肾血管阻力，增加肾血流量 * 促进肾脏前列腺素合成，非甾体类抗炎药干扰利尿作用， * 直接扩张血管床影响血流动力学，对心衰患者能迅速增加静脉血容量，降低左室充盈压，减轻肺淤血。,利尿作用的分子机制： 抑制Na+-K+-2Cl-共转运子尿中Na+、K+、Cl- 排出稀释功能， 髓质高渗压浓缩功能水的重吸收； K+的重吸收管腔膜电位 Mg2+、Ca2+ 再吸收； 输送到远曲小管和集合管的Na+ ，又促进K+-Na+交换 K+ 排出。 最终排出大量的低渗尿，大量Na+、K+、Cl- 、Mg2+、Ca2+ 随尿排出。,、氨苯蝶啶,临床应用 1. 严重水肿 心、肝、肾性水肿的治疗 2. 急性肺水肿和脑水肿（尤其适用于脑水肿合并左心衰） 利尿血容量及细胞外液 回心血量 扩张静脉回心血量 肺水肿减轻； 利尿血液浓缩血浆渗透压减轻脑水肿。,3. 高血钾症 4.高钙血症，高血压危象的辅助治疗 5.急慢性肾功衰竭 6.加速毒物排泄,不良反应,1.水和电解质紊乱 低血容量，低血钠，低氯性碱中毒，低钾血症。低钾可增加强心苷的心脏毒性。注意补钾或合用留钾利尿药。,肝昏迷的原因： 当血钾低时，细胞内的K+向细胞外移动， 细胞外的H+进入细胞内，细胞外低H+ ，此 时NH3/ NH4 +反应进行障碍，血氨，肝功 正常时血氨转化为尿素排出，肝功低下时， 氨的转化，氨通过血脑屏障进入脑组织， 影响ATP合成能量昏迷。,2.耳毒性 耳鸣、听力下降或暂时性耳聋。肾功不全或合用其他耳毒性药物时易发生。 布美他尼耳毒性轻 3.高尿酸血症 呋噻米与有机酸竞争同一排泄途径，使尿酸排出减少，导致高尿酸血症而诱发痛风。 4.其他 消化道症状，白细胞、血小板 减少，过敏反应（皮疹、嗜酸性细胞增多、间质性肾炎等）。,（二）中效能利尿药,噻嗪类： 氯噻嗪 chlorothiazide 氢氯噻嗪 hydrochlorothiazide 氢氟噻嗪 hydroflumethiazide 卞氟噻嗪 bendroflumethiazide 环戊噻嗪 cyclopenthiazide 氯噻酮 chlortalidone 吲哒帕胺 indapamide 美托拉宗 metolazone,药理作用 1.利尿作用 温和持久。 作用机制：抑制远曲小管近端Na+-Cl-共转运子，抑制NaCl重吸收。 1)促进集合管K+-Na+交换排出Na+、K+、Cl- ； 2)轻度抑制碳酸酐酶HCO3-排出略； 3)促进基质膜Na+-Ca2+交换Ca2+重吸收 尿Ca2+； 4)促进肾脏前列腺素合成，非甾体类抗炎药干扰利尿作用。,、氨苯蝶啶,2. 抗利尿作用 明显减少尿崩症患者的尿量和烦渴 抑制磷酸二酯酶水重吸收 3. 降压作用,* Water transport driven by osmotic gradient. * As cAMP concentrations fall, the AQP2 removed from membrane.,临床应用,1.水肿 轻、中度心脏性水肿，轻度肾功能损害性水肿，肝硬化腹水合用螺内酯； 2.高血压病 基础降压药； 3.尿崩症； 4.特发性高尿钙伴有肾结石者。,1.电解质紊乱：低血容量、低血钾、低血钠、低氯碱血症，高血钙等。 2.高尿酸血症 痛风者慎用。 3.高血糖：降低糖耐量，糖尿病者慎用； 高血脂：增加血清胆固醇和 LDL-cho，并 伴有HDL的减少。 4.肾素活性继发性升高 5.过敏反应 皮疹、皮炎，偶见溶血性贫血、 血小板减少、坏死性胰腺炎。,不良反应四低五高,（三）低效能利尿药 作用弱，少单用，一般不作首选。 包括 留钾利尿药（螺内酯、氨苯蝶啶） 乙酰唑胺,醛固酮,螺内酯 spironolactone ，（安体舒通 antisterone） 化学结构与醛固酮相似,螺内酯,药理作用 是醛固酮的竞争性拮抗药，干扰醛固酮调节的 Na+ - K+交换过程，使Na+ 排出增多，K+的排出减少。 留钾利尿药,特点：仅在体内有醛固酮存在时才发挥作用； 作用弱、显效慢、 持续长。,应用 1. 治疗与醛固酮升高有关的顽固性水肿，肝硬化和肾病综合征水肿； 2. 充血性心力衰竭。 不良反应 轻，少数有头痛、困倦、精神紊乱； 久用可致高血钾，尤其在肾功不良时； 性激素样副作用，如男子乳腺发育，妇女多毛症等。,氨苯蝶啶 阿米洛利 药理作用相同。作用于远曲小管末端 和集合管，阻滞钠通道而减少对Na+的再吸 收，又因Na+的减少使管腔的负电位降低， 使K+分泌的驱动力，产生了排钠保钾的 利尿作用留钾利尿药。通常与排钾利尿 药合用治疗顽固性水肿。 不良反应：巨幼红细胞性贫血,、氨苯蝶啶,乙酰唑胺 acetazolamide 作用及机制 抑制碳酸酐酶 H+ 和 H+-Na+交换，Na+、水和重碳酸盐排出 利尿，很弱。 抑制眼睫状体上皮细胞和中枢神经细胞中的碳酸酐酶，减少房水和脑脊液的生成，降低眼内压。用于青光眼和脑水肿的治疗。,脱水药 osmotic diuretics 渗透性利尿药,共同特点： 静注后不易通过毛细血管进入组织； 易经肾小球滤过； 不被或少被肾小管重吸收； 在肾小管几乎不代谢。,甘露醇 mannitol（20%高渗液） 药理作用 1. 脱水作用 迅速血浆渗透压组织间的水分向血浆转移 2. 利尿作用 肾小管腔液渗透压 使肾小管和集合管对水、Na+的重吸收,应用 1.脑水肿、青光眼 降低颅内压的首选药； 2.预防急性肾功能衰竭 脱水可减轻肾间质水肿；利尿可保护肾小管免于坏死。 不良反应 少，注射过快有一过性头痛，旋晕，视力模糊，CHF患者可增加心脏负荷，禁用。,治疗青光眼的药物有：,毛果芸香碱：激动瞳孔括约肌M受体，使括约肌收缩，前房角扩大，房水回流通畅而降眼压。 毒扁豆碱：抑制AchE，使Ach不能水解，而激动瞳孔括约肌M受体。 噻吗咯尔：阻断受体，减少房水生成而降眼压。 乙酰唑胺:抑制睫状体上皮细胞碳酸酐酶,减少房水生成。 甘露醇：增加血浆胶体渗透压，使房水减少。,25%山梨醇 sorbitol 作用同mannitol，因在肝内转化为糖元作用较弱。 50%葡萄糖 glucose 可部分从血管弥散进入组织中，并易被代谢，故作用弱不持久。用于脑水肿和急性肺水肿。,Drugs Site of action 碳酸酐酶抑制药 Proximal ( CA) carbonic anhydrase inhibitors 渗透性利尿药 Proximal /Descending limb 襻利尿药 Ascending limb (Na+/K+/2Cl-) loop diuretics 噻嗪类 thiazide Distal (NaCl) 保钾利尿药 Distal & Collecting potassium-retaining diuretics (Na+ - K+交换等),抗高血压药 antihypertensive agents,成人正常血压140mmHg（18.6Kpa）/90 mmHg（12.0Kpa） 原发性高血压（90）、继发性高血压 高肾素、正常肾素、低肾素 病生：小动脉痉挛收缩-动脉硬化-管腔变窄:闭塞，破裂 高血压是常见的心血管疾病，患病率高，引起严重的心脑肾并发症（心衰，脑溢血脑梗塞，肾小球动脉硬化等）,第二十二章,高血压并发症,影响动脉血压的因素,BP心输出量外周阻力（小动脉） 心 回心血量 搏出量 小静脉 心率 肾 血压的调节：交感神经系统 肾素-血管紧张素-醛固酮系统 血管内皮松弛因子NO 、PGI2,抗高血压药的分类,四大类 : 1.交感神经阻滞药 1)肾上腺素受体阻断药： (1)受体阻断药 普萘洛尔、拉贝洛尔等。 (2)受体阻断药 哌唑嗪等。 2)抗去甲肾上腺素能神经末梢药 利血平、胍乙啶。 3)神经节阻断药 美加明等。 4)中枢性抗高血压药 可乐定等。,2.血管舒张药 1)钙通道阻断药 硝苯地平等。 2)直接舒张血管药 肼屈嗪，硝普钠。 3)钾通道开放药 米诺地尔等。 4)其他扩血管药 酮舍林、西氯他宁等。 3.肾素-血管紧张素系统抑制药 1)血管紧张素转化酶抑制药 卡托普利等。 2)血管紧张素受体阻断药 氯沙坦、 纈沙坦等。 3）肾素抑制药 瑞米吉仑 4.利尿药 氢氯噻嗪、吲达帕胺等。,利尿药,氢氯噻嗪（ hydrochlorothiazide，DHCT） 降压机制 基本机制是排钠利尿 早期：血容量减少,后期： 血管壁细胞内Na+，故Na+- Ca2+交换 ，细胞内Ca2+，平滑肌松弛 细胞内Ca2+，血管壁平滑肌对收缩血管物质（NA等）反应性 诱导动脉壁产生扩血管物质：激肽、PG(PGI2)等,应用 轻型高血压单用中效类利尿药 中、高度高血压与其他降压药合用治疗 高血压危象及伴有肾功能不良的高血压高效利尿药 充血性心衰, 肾素 舒张血管，Bp ACE AT1 受体 收缩血管、醛固酮 Bp,血管紧张素原,血管紧张素I,Ang-II,缓激肽,失活肽,(-) (-) (-),肾素-血管紧张素系统抑制药 干预RAAS是治疗高血压的重点之一,1)血管紧张素转化酶抑制药(ACEI) 卡托普利、依那普利、福辛普利,化学结构和分类 1含 有 巯 基（-SH） ：如卡托普利 2含有羧基（-COOH） ：如依那普利（前药） 3含有磷酸基（POO-）：如福辛普利（前药）,降压特点 降压时不伴有心率和水钠潴留 预防、逆转心肌、血管肥厚 保护肾脏 改善胰岛素抵抗不易引起电解质紊乱和脂质代谢紊乱 不易产生耐受性,药理作用 1. 抑制整体RAAS：Ang 2. 抑制局部组织RAAS ：局部组织RSA在内 环境稳定时对血管紧张度的调控起重要作用。 3. 使缓激肽降解 临床应用 适用于各期高血压 充血性心衰,不良反应 低血压 久用可使血锌 高血钾 刺激性咳嗽(5-20) 对胎儿影响 血管神经性水肿,2）血管紧张素 -R(AT1-R）阻断药 氯沙坦，losartan,与ACEI相比 选择性更强，不影响ACE介导的激肽的降解； 对Ang效应的拮抗作用更完全（非ACE途径生成Ang）,肾素-血管紧张素系统新靶标,降压机制： 阻断心脏受体减少心输出量； 阻断肾小球旁器1受体抑制肾素分泌； 阻断突触前膜的2受体抑制其正反馈 作用，NA释放； 阻断中枢受体外周交感活性 增加前列环素（PGI2）的合成。,1.肾上腺素受体阻断药 1)受体阻断药 普萘洛尔,突触前膜,2受体：兴奋 NA释放 负反馈, 2 受体：兴奋 NA释放 正反馈,临床应用 1 轻、中度高血压 2 尤适用于伴CO，肾素或心绞痛，脑血管病变者,禁忌症 支气管哮喘，严重心力衰竭，窦性心动过缓， 重度房室传导阻滞。,吲哚洛尔对血脂无影响 1美托、阿替对支气管影响小，对伴有阻塞性肺疾病患者相对安全些 拉贝洛尔各型高血压，静脉注射可治疗高血压危象 卡维地洛：伴糖尿病，肾功能不全的高血压,2）1受体阻断药,哌唑嗪（prazosin） 药理作用及作用机制 选择性阻断血管平滑肌突触后膜1受体 不阻断突触前膜2受体，故降压时不明显加快心率 长期应用能改善脂质代谢 松弛膀胱出口平滑肌，可减轻前列腺增生患者排尿困难的症状。,应用 轻中度高血压。适于有前列腺肥大的老年患者。,不良反应 常有鼻塞、口干、嗜睡、头痛、腹泻等。 “首剂效应”：病人首次用药出现体位性低血压，晕厥、心悸、意识丧失，可首剂减量或睡前服用来避免 。,药理作用与哌唑嗪相似。可单用或与其他降压药合用，单用尚适用于良性前列腺肥大者,特拉唑嗪,4. 中枢性抗高血压药,中枢神经系统,抑制性神经元：2受体，兴奋 外周交感神经活性,兴奋性神经元：受体，兴奋 外周交感神经活性,可乐定 clonidine,药理作用及作用机制 1）降压 iV可乐定后，先血压短暂升高后血持久下降，伴有心率减慢、心排出量减少。 2）抑制胃酸分泌和胃肠蠕动 适用于兼患溃疡病的高血压患者。 3）镇静、镇痛,降压机制： 激动中枢的 2、I1咪唑啉受体外周交感活性； 促使内源性阿片肽的释放 ； 与其降压和治疗阿片类药物的戒断症状有关； 外周机制：激动外周交感神经突触前膜的2受体及咪唑啉受体，引起负反馈，减少去甲肾上腺素的释放。,莫索尼定（moxomidine）第二代中枢性降压药选择性激动 I1-咪唑啉受体，使外周交感活性而降压。故在降压时无心率减慢和中枢镇静表现。用于轻、中型高血压。 甲基多巴 methyldopa 特别适用于肾功能不良的高血压患者,1）钙通道阻滞药 重要的一线抗高血压药 作用 阻滞Ca2+通道Ca2+i小A松弛 外周阻力 血压,硝苯地平 用缓释剂 1.对血压正常者作用不明显。 2.伴有反射性心率加快，血浆肾素活性增高。 3.临床上适用于治疗轻、中度高血压。 4.常见的不良反应有皮疹、心悸、头痛、低血压、踝部水肿（扩张血管）等。,氨氯地平 长效，血管选择性高，口服一次维持24h。,2) 直接舒张血管药（肼屈嗪、硝普钠） 直接扩血管，使外周阻力 ，BP 反射兴奋交感神经、肾素活性,合用受体阻断药及利尿药加以纠正,肼屈嗪,直接扩张小动脉 适于中、高度高血压，很少单用 不良反应：严重时为心肌缺血、心衰，长期用有水钠潴留，高剂量可引起全身性红斑狼疮样综合征,硝普钠,水溶液遇光不稳定，故需临用前新鲜配置，避光。 扩张小A、V 用于高血压危象，急慢性心功不全。,3）钾通道开放药 可能机制：K+外流细胞膜超极化细胞外Ca2+ 内流，细胞内Ca2+ 浓度降低，致使血管平滑肌松弛,吡那地尔 主要用于轻、中度高血压。 主要不良反应：水肿（与利尿药合用）、多毛,4）其他扩血管药 5-羟色胺受体阻断药 酮 色 林 本药对血脂有良好的影响，可降低血清总胆固醇、甘油三酯、LDL和升高HDL。 前列环素合成促进药 西氯他宁 作用温和，副作用少,服用哪种抗高血压药 ？,？,？,抗高血压药物的应用原则 长期用药，平稳持续降压 终生治疗 保护靶器官 根据高血压程度选用药物，联合用药 轻度 A(ACEI或ARB)B（受体阻断药）/C（CCB）D 中度 重度高血压 高血压危象及高血压脑病，宜静脉给药，如 硝普钠，二氮嗪，呋塞米，美加明、阿方那特， 拉贝洛尔,根据合并症选用药物，采用个体化治疗方案,合并症 宜用 不宜用 窦性心动过速 心力衰竭 肾功不良 消化性溃疡者 支气管哮喘， 慢性阻塞性肺疾病患者 糖尿病或痛风者,受体阻断药,氢氯噻嗪、硝苯地平、,、硝苯地平、甲基多巴,可乐定 利血平,受体阻断药,噻嗪类利尿药,第二十三章 抗心律失常药,心律失常 arrhythmias 定义：心脏搏动节律和（或）频率的异常。 治疗用药： 缓慢型 作用于离子通道 作用于受体,类型,快速型,异丙肾上腺素或阿托品,一、正常心肌电生理 1. 心肌细胞膜电位 静息膜电位，内负外正 90mV 快反应和慢反应电活动AP 快反应细胞：工作肌和传导系统细胞 除极:Na+内流 慢反应细胞：窦房结和房室结 除极:Ca2+内流 40 -70,正常AP的控制,离子通道的活动 自主神经,快反应细胞AP 0相：钠内流。 1相：钾外流。 2相：钙内流，钾外流，少量的钠内流。 3相：钾外流。 4相：离子的转运，恢复静息态的离子状态。,Na+ Ca2+,0,0,1,2,3,4,ERP（ Na+ ）,APD（ K+ ）,Na+,K+,K+,静息膜电位 -90mv,膜内-,膜外+,快反应细胞,vmax,Cl-,K+,慢反应细胞,0,2,3,4,0,-40,-80,窦房结,MDP,2.自律性 3.传导性 4.兴奋性 有效不应期（effective refractory eriod,ERP） 从除极到引起细胞对刺激发生可扩布AP的时间间隔,代表兴奋性恢复时间，决定于 膜电位需恢复到-60-50mV,受自动除极速率、MDP影响,受膜电位水平与其所激发的AP 0相上升最大速率(Vmax)的影响,Na+通透性,二、心律失常发生的电生理学机制,（一）冲动形成异常 1自律性增高 （交感活性高、低血钾、高血钙 ） 4相自动除极加快 Ca2、Na+内流增多 最大舒张电位减小 K+外流减少 异位起搏点自律性增加 （缺血、缺氧：ATP缺乏）,2后除极与触发活动 后除极 A.早后除极 ( early afterdepolarization, EAD) 2或3相 APD延长时易发生 B.迟后除极 ( delayed afterdepolarization, DAD) 4相 内Ca2+过多诱发Na+短暂内流,一个AP中继0相除极后又遇到强烈刺激 所发生的除极。,A 早后除极与触发活动 B 迟后除极与触发活动,0,触发活动（triggered activity） 后除极引起的异常冲动发放,（二）冲动传导异常 折返激动 （reentry） 冲动经曲折的环行通路折回原处并再次激动而反复运行的现象。,1正常冲动传导 单向阻滞和折返,C,B,A,C,B,A,折返形成机制 (Unidirectional block and reentry),折返激动形成条件 A.解剖学及生理学上具有环行通路 B.单向传导阻滞 C.折回的冲动落在原已兴奋心肌的不应期之外,Wolff-Parkinson-White syndrome,类型： 单次折返 早博 多次折返 阵发性室上性或室性心动过速 单个微折返同时发生 心房或心室扑动、颤动,抗心律失常药基本药理作用,（一）降低自律性 （二）减少后除极与触发活动 （三）取消折返 改变膜反应性而改变传导性 改变ERP及APD终止及防止折返,（一）降低自律性 1.抑制快反应细胞 4相Na+内流 （阻滞Na+ ） 抑制慢反应细胞 4相Ca2+内流 （阻滞Ca2+ ） 2.促进K+外流增加最大舒张电位 （Ach）,（二）减少后除极与触发活动 1.减少早后除极 钙拮抗药 2.减少迟后除极 减少细胞内钙的蓄积 钙拮抗药 抑制一过性钠内流 钠通道阻滞药,改变膜反应性而改变传导性 1.增强膜反应性 加快传导，取消单向阻滞 促K+外流药：苯妥英钠 2.减弱膜反应性 减慢传导，变单向阻滞成双向阻滞 抑Na+内流药：奎尼丁,改变ERP及APD，终止及防止折返 1绝对延长ERP：奎尼丁（ Na+ ， K+ ） ERP /APD :同时延长 2相对延长ERP：利多卡因类（ 2相Na+ ，K+ ） ERP /APD :同时缩短 3使邻近细胞不均一的ERP趋向均一,Na+ Ca2+,0,0,1,2,3,4,ERP（ Na+ ）,APD（ K+ ）,Na+,K+,K+,静息膜电位 -90mv,膜内-,膜外+,vmax,Cl-,K+,（四）阻滞钙通道,作用机制 及分类,二、类受体阻断药 代表药：普萘洛尔,三、类钾通道阻滞药 代表药：胺碘酮,四、类钙拮抗药 代表药：维拉帕米,一、类钠通道阻滞药 1.A类 适度阻滞：奎尼丁等 2.B类 轻度阻滞：利多卡因 3.C类 明显阻滞：氟卡尼、 普罗帕酮,（一）阻滞钠通道,（二）阻断心脏受体,（三）延长复极过程APD及ERP,常用抗心律失常药,一、A类药适度阻滞钠通道 适度减少除极时Na+内流，降低0相Vmax 抑制心肌细胞膜K + 、 Ca2+通透性，延长复极过程，以延长ERP更显著,A类-奎尼丁（quinidine） 金鸡纳树皮中提出的生物碱，是抗疟药奎宁的右旋体 药理作用 浦肯野纤维 /工作肌（心房肌） 1降低自律性 减少Na+内流 2减慢传导速度 降低0相Vmax （抗胆碱作用） 3延长不应期 减少K+外流和Ca 2+内流，延长ERP 4对植物神经的影响 抗M胆碱受体和抗受体,临床应用 广谱 最重要的转律药:用于房颤、房扑的治疗 转律前: +强心苷减慢心室频率 转律后: 维持窦性节律,不良反应 1.金鸡纳反应 胃肠道：恶心、呕吐、腹痛、腹泻及食欲不振 中枢神经系统：耳鸣、听力丧失、视觉障碍、 晕厥及谵妄 2.过敏反应：血管神经性水肿、血小板减少等 3.心血管毒性：低血压、室颤（室内传导阻滞）,A类-普鲁卡因胺（procainamide） 药理作用特点： 对心肌的直接作用奎尼丁 无明显抗担碱和阻断受体作用 用于治疗室性心动过速,B类药轻度阻滞钠通道药,轻度阻滞钠通道 抑制4相Na+内流 促K+外流 缩短复极过程，以缩短APD更显著,降低自律性,B类-利多卡因lidocaine 注射给药 药理作用 作用于希-浦系统，抑制Na+内流，促进K+外流 1.降低自律性 2.传导速度 在心肌缺血部位，可减慢传导，变单向阻滞为双向阻滞 3.缩短不应期 相对延长ERP，消除折返,临床应用 窄谱：室性心律失常 首选药：急性心梗致室性心律失常 强心苷、外科手术引起的室性心律失常 特别适用于危急病例（首关消除明显，常iv）,B类-苯妥英钠（phenytoin sodium） 仅作用于希-浦系统 还与强心苷竞争Na+-K+-ATP酶 ，对抗强心苷中毒所致迟后除极 强心苷中毒所致室性心律失常的首选药,B类-美西律（mexiletine 慢心律） 与利多卡因相似 口服维持利多卡因疗效（生物利用度约90）,（三）C类药物重度阻滞钠通道 明显阻滞钠通道 显著降低0相Vmax 减慢传导速度明显 对复极过程影响很少,C类普罗帕酮（propafenone,心律平） 明显降低自律性，减慢传导奎尼丁 延长APD、ERP延长ERP 临床应用 限用于危及生命的心律失常,二、类药肾上腺素受体阻断药 阻断受体 超大剂量时有膜稳定作用，阻Na+内流,二、类普萘洛尔 儿茶酚胺释放增多时，可激动心脏1 受体，使心肌自律性升高，传导加快，不应期缩短，易引起快速型心律失常 药理作用 1降低自律性 ， 也能明显降低儿茶酚胺所致的迟后除极 2减慢传导速度：房室结及浦肯野纤维 3. 延长不应期 对房室结ERP有明显的延长作用,临床应用 与交感神经兴奋有关的各种心律失常： 房颤、房扑及阵发性室上性心动过速 与强心苷合用以控制心室率 由焦虑、甲亢等引发的室性心律失常，减少心梗的心律失常的发生 不良反应,三、III类药延长APD的药物 阻滞钾通道，选择性地延长APD，主要延长心房肌、心室肌和浦肯野纤维细胞的APD和ERP。,III类胺碘酮（amiodarone） 药理作用 1降低自律性 阻滞Na+、Ca2+通道及拮抗受体 2减慢传导速度 房室结、旁路和浦肯野纤维 明显延长不应期 阻滞K+通道 扩张血管，降低心脏耗氧,临床应用 各种室上性和室性心律失常 预激综合征（折返） 适用于冠心病并发的心律失常 不良反应 窦性心动过缓 甲亢或低下（含碘） 引起肝炎 引起间质性肺炎，形成肺纤维化,定期做哪3项检查？,III类索他洛尔（sotalol） 选择性阻断Ikr，强效受体阻断药 降低自律性，减慢房室结传导：阻断受体 明显延长APD及ERP：阻断Ikr,四、类药 钙拮抗药 阻滞钙通道，抑制依赖于Ca2+的动作电位,类 维拉帕米 1自律性 窦房结和房室结 2传导速度 3. 不应期 延长慢反应细胞动作电位的ERP，延长其恢复开放所需时间 4. 扩张动脉 ，抑制心肌收缩力,临床应用 首选药物：静注治疗房室结折返所致的阵发性室上性心动过速 尤其是伴高血压、冠心病者 药物相互作用 不与受体阻断药合用 与地高辛合用增加其血药浓度,快速型心律失常的药物选用,快速型心律失常的药物选用 1房早或窦性心动过速： 2房颤或房扑： 3慢性房颤控制心室频率 4阵发性室上性心动过速： 5室早： 6阵发性室性心动过速： 7室颤：,受体阻断药或维拉帕米,转律用奎尼丁，预防复发可加用或单用胺碘酮,用强心苷或加用维拉帕米 或受体阻断药，同时加用抗凝血药,维拉帕米,美西律，伴急性心梗首选利多卡因， 强心苷中毒用苯妥英钠,利多卡因,利多卡因、普鲁卡因胺,治疗充血性心力衰竭（CHF）的药物,第二十四章,CHF的病理生理学,肺,静脉淤血 肝肿大 下肢水肿,肺水肿 呼吸困难,动脉供血不足 乏力 运动受限,V,V,A,A,心功能 结构变化:肥厚，重构 神经内分泌变化：RAAS、交感神经活性,CHF病理变化,心功能障碍,收缩功能,舒张功能,输出量,血管收缩,神经激素,心肌受体下调,水钠潴留,血容量,静脉淤血,阻抗,顺应性,后负荷,血管肥厚变形,心缩力,顺应性,心肌肥大变形,前负荷,( RAA NA ),治疗CHF药物的分类 1.增加心肌收缩力 正性肌力药 强心苷： 地高辛 非苷类正性肌力药： PDEI：米力农、维司力农 受体激动药：多巴胺、多巴酚丁胺 2. 减轻心脏前后负荷 利尿药：氢氯噻嗪、呋塞米、螺内酯 血管扩张药：硝普钠、硝酸甘油、 肼屈嗪等 3.调节神经-体液系统功能 RAS抑制药:依那普利、缬沙坦、螺内酯 受体阻断药:美托洛尔、卡维地洛,1.强心苷类 地高辛、毛花苷丙等 药理作用,对心脏的作用 1）正性肌力作用,特点：提高心肌收缩的最高张力 和最大缩短速率； 降低衰竭心脏的心肌耗氧量； 增加心输出量。,影响耗氧量的三因素： 收缩力 耗氧 心率 耗氧 心室容积 耗氧 对原心室容积大和心率快者明显降低耗氧量。,1.强心苷类 地高辛、毛花苷丙等 药理作用,对心脏的作用 1）正性肌力作用,特点：提高心肌收缩的最高张力 和最大缩短速率； 降低衰竭心脏的心肌耗氧量； 增加心输出量。,地高辛正性肌力作用的机制,机制：抑制 Na+-K+-ATP酶 Na+-Ca2+交换 细胞内Ca2+,2）负性频率作用,对正常心率影响小，但对心功能不全伴心率加快者，可明显减慢心率。 抑制交感神经活性 增强迷走神经活性 地高辛的迷走效应是其减慢心率和治疗室上性心律失常的主要依据。,3)对传导和心肌电生理的影响,迷走神经活性，K外流、Ca2内流 抑制 Na+-K+-ATP酶,(1)心房ERP缩短，是治疗房扑转为房颤的机制。 (2)窦房结自律性，是减慢心率的原因。 (3)房室结传导减慢，治疗房颤,细胞内K+ 最大舒张电位 接近阈电位自律性 细胞内Ca2 后除极 (4)浦氏纤维 是强心苷引起室早、室速、室颤的原因之一。,对神经激素的作用 直接抑制和反射性降低交感神经活性； 兴奋副交感神经活性； 中毒量增强交感神经活性 对肾脏的作用 利尿。,与肾血流量增加和抑制 Na+-K+-ATP 酶 Na 再吸收有关。,临床应用 1.治疗慢性心功能不全,1)最好：伴有房颤和房扑或心室率快的CHF； 2)疗效较好：先心病、风心病（除二尖瓣高度狭窄）、冠心病（尤其是心脏扩大者）、高心病引起的CHF。 3)疗效较差：重症贫血、甲亢等所致的CHF。因能量产生障碍。 4)疗效差：肺源性心脏病、严重心肌损伤或活动性心肌炎患者。易中毒。 5)无效：伴有机械性阻塞的CHF，如：缩窄性心包炎、二尖瓣高度狭窄等。,2.治疗某些心律失常,1)心房纤颤 房室传导 心室率。 2)心房扑动 缩短心房的ERP，使扑动颤动 有些病人在停用强心苷后可恢复为窦性节律。 3)阵发性室上性心动过速 不为首选，现已少用。,毒性反应 1.胃肠道反应 最常见的早期中毒症状，注意与强心苷用量不足鉴别； 2.C.N.S反应 旋晕、头痛、失眠等。视觉 障碍（色视障碍）：黄视、绿视，早期中毒 症状，停药指征之一； 3.心脏毒性 各种心律失常： 1)快速型心律失常 室早是早期中毒症状 2)房室传导阻滞、窦性心动过缓 60次/分以下,中毒的防治,治疗： 快速型心律失常： 氯化钾 与强心苷竞争Na+-K+-ATP酶 使与强心苷结合的Na+-K+-ATP酶解离下来，恢复酶活性； ：室性心动过速和室颤； 地高辛抗体Fab片断： 极严重中毒 房室传导阻滞、窦性心动过缓：,苯妥英钠,利多卡因,阿托品,预防：纠正高钙、低钾、低镁及缺氧等诱发因素,治疗CHF药物的分类 1.增加心肌收缩力 正性肌力药 强心苷： 地高辛 非苷类正性肌力药： PDEI：米力农、维司力农 受体激动药：多巴胺、多巴酚丁胺 2. 减轻心脏前后负荷 利尿药：氢氯噻嗪、呋塞米、螺内酯 血管扩张药：硝普钠、硝酸甘油、 肼屈嗪等 3.调节神经-体液系统功能 RAS抑制药:依那普利、缬沙坦、螺内酯 受体阻断药:美托洛尔、卡维地洛,Alfred Nobel,“诺贝尔患有心脏病，,医生给他开的药竟是 ”,第二十五章,抗 心 绞 痛 药,心绞痛概述 定义、分类 病理生理 常用药物 硝酸酯类：药理作用、临床应用和不良反应 肾上腺素受体阻滞药 钙通道阻滞药,内容提要,什么是心绞痛？,心绞痛（angina pectoris ）：冠状动脉供血不足引起的心肌急剧、暂时的缺血缺氧综合征。,心绞痛的定义,心绞痛的分类,心室壁,心绞痛的病理生理,动脉粥样硬化 冠脉痉挛,治疗策略,常用药物,1.硝酸酯类,2.肾上腺素受体阻滞药,3.钙通道阻滞药,硝酸甘油,硝酸异山梨酯,单硝酸异山梨酯,1.硝酸酯类,功能基团：O-NO2,1.硝酸酯类,体内过程,硝酸甘油（nitroglycerin）,舌下含服 25分钟起效，维持1030分钟 口服 30分钟起效,硝酸甘油,舒张较大的静脉和动脉 舒张较大的冠脉： 心外膜血管， 侧枝血管,Petrakopoulou P et al. Nat Clin Pract Cardiovasc Med .2005, 2:4849.,药理作用,舒张较大的静脉和动脉,舒张静脉 回心血量 心室容积 舒张动脉 射血阻力 左室内压,硝酸甘油,药理作用抗心绞痛机制,舒张较大的冠脉： 心外膜血管， 侧枝血管,药理作用抗心绞痛机制,硝酸甘油,药理作用-舒张血管,1. 降低心肌耗氧量,2. 改善缺血区供血,3. 保护缺血的心肌细胞,小结,硝酸甘油,“诺贝尔患有心脏病， 医生给他开的药竟是 ”,Alfred Nobel,硝酸甘油舒张血管的机制？,1998年诺贝尔医学奖,药理作用-舒张血管机制,硝酸酯类药物,NO,临床应用,硝酸甘油,临床应用,各型心绞痛的防治 速效、高效、方便、经济、能迅速控制发作，运动耐量，运动时心律失常的发生 一般舌下含0.30.6mg或喷雾剂每次0.4mg，必要时min再给一次,临床应用,临床应用,硝酸甘油,临床应用,硝酸甘油和受体阻断药合用抗心绞痛,1.抗心绞痛作用协同 2.互相弥补不足 心率 心室壁张力 冠脉阻力 硝酸甘油 受体阻断药 3.降低血压作用相加，应予注意！,硝酸甘油,不良反应及注意事项,注意服药姿势 注意服药剂量,对策：间歇给药 避免大量、无间歇地使用缓释剂 补充SH供体：如N-乙酰半胱氨酸,耐受性：巯基耗竭所致 持续给药2448h即可产生耐药性 短效制剂一般少出现耐药性，如舌下给药23次/天2周，疗效不,不良反应及注意事项,1.降低心肌耗氧量 但：心收力 容积射血时间 耗氧 2.改善代谢： FFA， 耗氧 3.促进氧自Hb解离，供氧 4.改善缺血区供血 冠脉阻断 ，非缺血-缺血区 心率，心外-心内,2. 肾上腺素受体阻断药,药理作用,稳定及不稳定型心绞痛，对兼患高血压或心律失常者更适用 心肌梗塞：缩小梗塞范围 不宜用于变异型心绞痛（与冠状动脉痉挛有关）,+硝酸酯类：协同作用 硝酸酯类：反射性心率加快 受体阻断药：增大心室容积，延长射血时间 +维拉帕米：严重的心脏抑制,临床应用,1.舒张冠脉（作用较硝酸酯类强） ：扩张输送血管及小阻力血管； 增加侧枝循环 2.降低心肌耗氧量：抑制心肌收缩，减慢心率；扩张外周血管，减轻心脏负荷 3. 保护缺血心肌细胞：防止Ca2+ overloading,硝苯地平，维拉帕米，地尔硫卓 抗心绞痛作用,3. 钙通道阻滞药,变异型心绞痛最有效：硝苯地平 不稳定型心绞痛：不用 急性心梗：促进侧枝循环，缩小梗塞面积 硝苯地平+ 受体阻断药,临床应用,学习要点 1.熟悉心肌供氧和耗氧的因素和心绞痛发生的机制； 2.掌握抗心绞痛药物的作用特点、作用机制、适应症和应用注意问题。,利尿药和脱水药 抗高血压药 抗心律失常药 治疗充血性心力衰竭的药物 抗心绞痛药,止血抗凝药,抗凝血药 纤维蛋白溶解药 止血药,第二十六章,正常止血凝血（血管、Pt、凝血，EC） 凝血系统 抗凝系统 纤溶系统 血小板黏附聚集和释放,凝血酶原激活物的形成 凝血酶的形成 纤维蛋白的形成,凝血系统,凝血过程：蛋白质有限水解，“瀑布”样的反应链 三阶段, 纤维蛋白原 凝血酶原 组织凝血激素 Ca2+ 前加速素 前转变素 抗血友病因子 血浆凝血激酶 Stuart-Prower因子 血浆凝血激酶前质 接触因子 纤维蛋白稳定因子,凝血因子（blood clotting factors）,前激肽释放酶 高分子激肽原 血小板的磷脂,抗凝系统 抗凝血酶（AT ）： 灭活 、 、 ,纤溶系统,纤溶酶原 血液激活物 尿激酶 链激酶 纤溶酶 降解产物 纤维蛋白原 纤维蛋白 纤维蛋白降解产物,凝血酶,一、抗凝血药,抗凝血药(anticoagulants)是一类干扰凝血因子，阻止血液凝固的药物，主要用于血栓栓塞性疾病的预防与治疗。,带负电荷粘多糖硫酸酯 分子量为530 kDa，平均12 kDa 药用肝素由猪小肠粘膜和牛肺提取,肝素(heparin),化学结构与来源,肝素是带大量阴电荷的大分子，口服不被吸收。 常静脉给药，60%集中于血管内皮，大部分经网状内皮系统破坏，极少以原形从尿排出。,体内过程,1.肝素在体内、体外均有强大抗凝作用。,AT 是凝血酶及因子、 等含丝氨酸的蛋白酶的抑制剂 与凝血酶通过精氨酸-丝氨酸肽键相结合，形成AT 凝血酶复合物而使酶灭活 肝素可加速这一反应达千倍以上,药理作用,肝素通过AT-灭 活因子、a 时，必须同时与AT- 及因子结合； 低分子量肝素灭活 a时，只需与AT-结 合即可。,2. （）Pt聚集、降脂作用、 （）VSMC增生,使血管内皮释放脂蛋白脂酶，水解乳糜微粒及VLDL,1血栓栓塞性疾病，防止血栓形成与扩大，如深静脉血栓、肺栓塞、脑栓塞以及急性心肌梗塞。 2弥漫性血管内凝血（DIC）早期，防止因纤维蛋白原及其他凝血因子耗竭而发生继发性出血。 3心血管手术、血液透析等抗凝。,临床应用,1. 自发性出血 处理：停用肝素，缓慢iv鱼精蛋白(protamine，带大量阳性精氨酸残基，呈强碱性,1 mg可中和100u肝素) 预防：测部分凝血活酶时间(APPT) 2. Pt减少 3. 早产及胎儿死亡、骨质疏松,不良反应,低分子量肝素 (low-molecular-weight heparins，LMWHs),依诺肝素（enoxaparin）,替地肝素 (tedelparin),作用特性：选择性对抗凝血因子a活性，对其他因子影响小。,与肝素比较,分子量 小 抗凝血活性t1/2 12h 对a 作用强，对其他因子作用弱 出血并发症较少，血小板减少少见 监测 测定Xa 中毒解救 鱼精蛋白,水蛭唾液中的抗凝成分 强效、特异的凝血酶抑制剂。1:1分子直接与凝血酶结合，抑制凝血酶活性 基因重组水蛭素(rhirudin)作用与天然水蛭素相同.,水 蛭 素 (hirudin),口服抗凝药,香豆素类,双香豆素（dicoumarol） 华法令(warfarin，苄丙酮香豆素) 醋硝香豆素（acenocoumarol新抗凝） 抗凝血作用特点： 可以口服，吸收完全； 体内抗凝，体外不抗凝； VitK可以逆转其作用； 抗凝作用缓慢、温和、持久。,维生素K拮抗剂 抑制维生素K由环氧化物向氢醌型转化，从而阻止维生素K的反复利用 影响含有谷氨