《钙通道阻滞药》PPT课件.ppt

1,第十一章 钙通道阻滞药,【目的要求】,1掌握钙通道阻滞药的药理作用及临床应用。 2了解离子通道的分类以及作用于心血管系统离子通道药物的分类。,2,3,离子通道概念,细胞膜中的跨膜蛋白质分子，对某些离子能选择性通透，其功能是细胞生物电活动的基础。 研究膜离子通道的通透机制及各种离子通透性的变化对阐明细胞生物电现象和生命现象的机制具有重要的理论和应用价值。,4,离子通道的分类,按激活方式分为： （1）电压门控离子通道，即膜电压变化激活的离子通道。通道开、关与膜电位大小和变化时间有关，按通过的离子命名 （2）化学门控离子通道：由递质与通道蛋白分子上的结合位点相结合而开启，按递质和受体命名。 2. 根据离子选择性的不同，分为钠通道、钾通道、钙通道和氯通道等。,5,第一节 钙、钙通道与钙通道阻滞药分类,6,一、基本知识,人体内的钙（ Ca2+ ）,人体内Ca2+含量为 1-2 kg (骨骼含98% )， 体液内的钙浓度 8.5-10.4 mg%，主要有三种形式： 游离Ca2+ (活性形式) 占45% 结合Ca2+ (与蛋白结合) 占40% Ca2+盐占15%,7,Ca2+的代谢和生理功能,日常摄入的钙，2/3从消化道排泄，1/3 被吸收入血液循环，然后到达骨骼，最后来到肾脏，部分重吸收，剩下的部分由肾脏分泌排出。 心肌、骨骼肌、脏器平滑肌的收缩 血液凝固、腺体分泌、神经递质释放 基因表达,8,二、钙离子的病理生理意义,钙离子 在生物信息传递和内环境稳定中起重要作用。 钙超载 (calcium overload) 在细胞损伤和细胞病理生理发生过程中具有重要意义。,9,二、钙通道的概念、类型及分子结构,1. 概念：正常情况下为细胞外钙内流的离子通道，存在于肌体各种组织细胞膜上，是调节细胞内钙离子浓度的主要途径。,2. 分类,电压依赖性钙通道（VDC） L型钙通道（long-lasting calcium channel）， 最具药理学意义，骨骼肌、心肌，调节肌肉收缩。 T型钙通道（transient calcium channel） N型钙通道（neuronal calcium channel）。 P、Q、R等6种亚型。,10,11,L型钙通道,1（175 kDa） 2（143 kDa） （ 54 kDa） （ 30 kDa） （ 27 kDa）,主要功能单位,协同或调控 1亚单位功能,I 亚区 II 亚区 III 亚区 IV 亚区,12,13,钙通道结构,14,钙通道由1、2、和等多个亚基所组成。其中1构成通道本身 1亚单位：是主要的功能单位。 1有4个重复结构域，每域含6个跨膜螺旋片段，分别称为S1、S2、S3、S4、S5、S6 。 硝苯地平的结合位点在域S6及其外侧。 维拉帕米的结合位点在域S6及其邻近的胞内侧片段上。,15,电压门控钙通道特征 （1）电压依赖性：去极化时通道开放所需电压在各类通道都不一样。 （2）激活速度慢（20-30ms），失活速度慢于激活（100-300ms ）：心肌细胞动作电位的上升相取决于钠通道，而平台期取决于钙通道。 （3）对离子的选择性较低：在外钙浓度降低时，也允许钠离子通过。,16,2. 受体调控性钙通道（ROC）,ROC与细胞膜上受体偶联，当特异性受体激动剂与受体结合后可使ROC直接开放。存在于细胞器如肌质网和内质网膜上，是储钙释放进入胞浆的途径。 1）Ryanodine受体（RyRs）钙释放通道： 2）IP3受体通道：,第三节 钙通道阻滞药,17,18,一、钙通道阻滞药分类 WHO分类(1987年),1. 选择性钙通道阻滞药（作用于L型钙通道） I 类 苯烷胺类 (phenylalkylamines, PAAs) 如： 维拉帕米 (verapamil) 加洛帕米(gallopamil) 噻帕米 (tiapamil) II 类 二氢吡啶类 (dihydropyridines, DHPs) 如： 硝苯地平 (nifedipine) 尼卡地平(nicardipine) 尼群地平 (nitrendipine) 氨氯地平(amlodipine) 尼莫地平(nimodipine) III 类 地尔硫卓类 (benzothiazepines, BTZs) 如： 地尔硫卓 (diltiazem) 克仑硫卓 (clentiazem) 二氯夫利(diclofurine),19,2. 非选择性钙拮抗药 IV 类 氟桂利嗪类 如：氟桂利嗪 (flunarizine) 桂利嗪(cinnarizine) 利多氟嗪 (lidoflazine) V 类 普尼拉明类 如：普尼拉明 (prenylamine) VI 类 其他类 如： 哌克昔林 (perhexiline),20,二、钙通道阻滞药作用机制 (一) 与钙通道的结合方式,电压依赖性钙通道受电压调控，不同电压可使钙通道发生构象变化而表现出三种功能状态： 开放态 (O) 失活态 (I ) 静息态 (R),21,钙通道阻滞药与开放态/失活态的亲和力高，可降低通道开放的频率，延长通道处于失活态的时间。 L 型钙通道1亚单位上至少有三种不同种类钙通道阻滞药的结合位点 。,22,（二）钙通道阻滞药作用特点,1. 电压依赖性 膜去极化程度愈高，药物的阻滞作用愈强。 2. 频率依赖性 苯烷胺类和地尔硫卓类药物作用于开放态的钙通道，钙通道单位时间内开放的次数越多，药物进入细胞越多，对通道的阻滞作用就越强，呈频率依赖性。,三、药理作用及临床应用,(一) 对心肌的作用 1、负性肌力作用 使心肌细胞内Ca2+量减少，抑制兴奋收缩偶联，降低心肌收缩性和心 肌耗氧量。 2、负性频率和负性传导作用 窦房结和房室结等慢反应细胞的0相除极和4相缓慢除极均是由Ca2+内流所引起，传导速度和自律性由Ca2+ 内流决定。钙拮抗药能减慢传导，降低窦房结自律性，减慢心率。ERP 使折返消失，是治疗室上性心律失常的理论基础。,23,3. 保护缺血心肌作用 阻止Ca2+内流，防止钙超载，保护线粒体功能，减少ATP消耗，抑制自由基产生和脂质过氧化，保护细胞膜。,24,25,(二) 对平滑肌的作用 1. 血管平滑肌 明显舒张动脉血管，增加冠状动脉流量及侧支循环量，改善心绞痛的症状。对静脉血管、前负荷无明显影响。 2. 其他平滑肌 对支气管平滑肌松弛作用较为明显，较大剂量时也能松弛胃肠道、输尿管及子宫平滑肌。,(三) 对动脉粥样硬化的作用 减轻Ca2+超载引起的动脉壁损害 抑制平滑肌增殖和动脉基质蛋白质合成，增加血管壁顺应性 抑制脂质过氧化，保护内皮细胞 硝苯地平增加细胞内cAMP,提高溶酶体酶及胆固醇酯的水解活性，有助于动脉壁脂蛋白的代谢，降低细胞内胆固醇。,26,27,(四) 对红细胞和血小板结构与功能的影响 对红细胞膜的稳定作用 Ca2+ 能激活磷脂酶使膜磷脂降解，破坏膜结构，产生溶血。抑制Ca2+内流，降低细胞内Ca2+浓度，保护钙泵（ Ca2+-Mg2+-ATP酶）的活性，减轻Ca2+超载对红细胞的损伤。 对血小板活化的抑制作用 抑制Ca2+内流，阻止血小板聚集与活性产物合成、释放。还能促进膜磷脂的合成，稳定血小板膜。,28,(五) 对肾脏的作用 扩张肾入球、出球小动脉，有效降低肾血管阻力，增加肾血流量，有不同程度的排钠利尿作用。,【临床应用】,29,1. 高血压 舒张血管平滑肌，降低外周血管阻力。 二氢吡啶类药：硝苯地平、尼卡地平、尼莫地平等扩张外周血管作用较强，用于控制严重高血压。 Verapamil 和 diltiazem可用于轻、中度高血压。 扩血管作用强度依次为nifedipine verapamil diltiazem,30,2、心绞痛 1）变异型心绞痛 扩张冠状动脉，增加冠状动脉流量，改善心绞痛症状。 2）稳定型（劳累型）心绞痛 与增加冠状动脉流量及降低心肌氧耗有关。 3）不稳定型心绞痛(unstable angina),31,3. 治疗心律失常 对室上性心动过速 后除极触发活动所致的心律失常有良好效果。,32,4. 脑血管疾病 预防蛛网膜下腔出血引起的脑血管痉及脑栓塞等。 5.其它 外周血管痉挛性疾病 雷诺病（Raynauds disease） 预防动脉粥样硬化 支气管哮喘，偏头痛,33,本类药物均为脂溶性药物，口服给药易被胃肠道吸收，但因首关消除明显，其生物利用度不高。血浆蛋白结合率较高，血浆游离药物浓度较低。主要在肝代谢，t1/2相差较大。其代谢产物主要经肾排出，肾原形排泄极少。,【体内过程】,34,Pharmacokinetic parameters of common calcium antagonists,35,【不良反应】,常见有头痛、面部潮红、头晕、脚踝水肿，在二氢吡啶类药物中更为多见。 严重的不良反应如低血压及心功能抑制。多发生在服用verapamil和diltiazem的患者。,36,基础血压偏低、左室收缩功能减弱、病窦综合征和房室结传导阻滞的患者慎用。顺行性旁路传导（如Wolff-Parkinson-White综合征）、逆行性折返型心律失常、心房纤颤、室性心动过速和复合性心动过速患者禁用。二氢吡啶类药物禁用于严重动脉粥样硬化患者。,37,第四节 常用的钙通道阻滞药,38,维拉帕米（verapamil，异搏定，isoptin）,【药理作用】 1. 对心脏的作用 降低窦房结自律性，减慢房室结传导，对心脏的负性肌力作用强。 2. 对血管的作用 舒张冠状动脉，增加缺血心脏冠状动脉流量和冠状动脉侧支循环。舒张外周血管，降低血压。其扩血管作用较二氢吡啶类弱，降压作用所引起的反射性交感神经兴奋也较弱。,39,【体内过程】 口服吸收完全，但生物利用度低 (10%20%)。 主要经肝代谢生成去甲维拉帕米，后者扩血管作用为verapamil的20%。代谢物70%以上经肾脏排出。严重肾衰竭情况下应减量使用。,40,【临床应用】 (1) 室上性心动过速（首选药） (2) 心房扑动及心房颤动 (3) 劳累型心绞痛及变异型心绞痛 (4) 轻、中、重度高血压 (5) 肥厚型心肌病,41,【不良反应】 常见便秘。其次为房室传导障碍，严重者可致室性停搏。,【药物相互作用】 与受体阻断药合用时，易致心动过缓甚至室性停博。苯巴比妥能加速维拉帕米肝代谢，降低其疗效。,42,硝苯地平（nifedipine）,【药理作用】 1. 对血管的作用 对高血压患者血压降低更显著。明显扩张冠状血管，解除冠状动脉痉挛，增加冠状动脉血流量。 2. 对心脏的作用 对离体心脏有轻度负性肌力作用，对房室结抑制较弱。全身给药时，由于扩血管作用引起心率加快，心收缩力加强，从而抵消其对心脏的直接抑制作用。,43,【体内过程】 舌下给药吸收 90%，口服吸收率40%70%。 血浆蛋白结合率90%。主要经肝药酶代谢，代谢产物无药理活性，主要经肾脏排泄。 【临床应用】 (1) 抗高血压 不同程度高血压 (2) 抗心绞痛 变异型心绞痛首选 (3) 抗心力衰竭 心肌缺血或高血压引起的急性左心衰竭 (4) 治疗雷诺综合征 (5) 其他 肺动脉高压,44,【不良反应】 头痛、低血压、肢端麻木、面部潮红、下肢水肿、眩晕等。 低血压、肥厚型梗阻性心肌病及严重动脉缩窄者禁用。 心力衰竭。 【药物相互作用】 与血浆蛋白结合率高的苯妥英、奎尼丁、地高辛、香豆素等合用，可竞争性抑制，使药物作用和毒性增加。,45,地尔硫卓（diltiazem）,【药理作用】 抑制房室结传导并延长其不应期，其直接减慢心率的作用较强，对病窦综合征心率有明显抑制作用。 舒张冠状动脉及侧支循环，增加侧支循环血流量。 舒张外周血管，降低血压。,46,【体内过程】 口服吸收迅速、完全。在肝脏主要经去乙酰化、N-去甲基及O-去甲基代谢，代谢产物去乙酰地尔硫卓有一定活性。 【临床应用】 抗高血压：轻、中度高血压 抗心绞痛：劳累型、变异型心绞痛 抗心律失常：室上性心动过速、房颤和房扑 治疗肥厚型