临床科研设计的原则.ppt

第三讲 临床科研设计的原则,2,主要内容,实例 临床科学研究及其特点 临床科研的主要研究内容 设置对照 随机化和组间均衡 盲法观察,3,第一节 实例,短疗程针灸治疗中度持续性哮喘无作用(Shapira M Y，Chest 2002),4,Shapira设计了一项随机安慰剂对照盲法试验。 将仅使用2受体激动剂的23例中度持续性哮喘患者, 随机分成2组：试验(真针炙)组和对照(假针炙)组。 研究为交叉试验, 实施盲法。 针灸由有经验具专业执照的针灸治疗师操作,每组均进行4次针灸治疗。,第一节 实例,5,第一节 实例,穴位按中医理论和每个患者个体状况确定。进针的角度和深度根据不同穴位的要求。每次每个穴位必须“得气”。 安慰剂组则选背、肩和四肢的非治疗穴位, 10至30持针,直接进入皮下组织。两组每针持续20至30分钟,其间捻针1至2次。,6,第一节 实例,观察指标为FEV1(一秒用力呼气容积)， 乙酰甲胆碱气道反应性激发试验（methacholine challenge，以PC20表示）， PF (呼气峰值流量)和患者自己的每日服药与检查记录。 结果20名患者完成试验(表3-1 )。,7,表3-1 两组中度持续性哮喘患者治疗前后FEV1、PC20和PF之差异,第一节 实例,8,第二节 临床科学研究及其特点,一、临床科学研究的一般特点,9,(一) 患者依从性突出,患者依从性，在临床科研中称临床依从性(clinical compliance)， 指患者(或研究对象)执行医嘱(或研究措施)的程度。患者的依从性和研究计划能否完全执行、研究结果是否真实可靠密切相关。 因此，在设计时，首先必须制订有效措施，提高患者依从性。同时，建立一些方法测定依从性高低，以估计其对结果真实性影响的程度。,10,(二) 非处理因素多,非处理因素或非研究因素：设计一项研究时，在众多的被研究因素中主要选择一个或多个作为处理因素 (或称研究因素)，其他未被研究的、而与研究因素同时存在并可能互相作用、且能对研究结果产生影响的许多因素称为非处理因素 (或称非研究因素)。 人类疾病发生、发展与转归，不仅受自然因素的作用，并受社会因素的影响，且后者的重要性甚于前者。因此，在临床研究中，除研究因素以外的非研究因素非常多且极复杂。,11,所以， 对于所有非研究因素，必须在设计时考虑周全，并在方案中提出针对性的措施， 以尽可能地控制其影响。如采取分层随机分组或进行配比，使非处理因素在试验组与对照组基本均衡；订出明确的诊断标准、纳入标准、排除标准，使进入的研究对象既符合研究目的，又比较均一；确定统一的治疗方案、观察指标与方法，并实施盲法，使两组除研究因素外得到同样的处理与观察，以取得较为真实的结果。,(二) 非处理因素多,12,(三) 大量“软”指标,患者作为观察指标的症状、言语和行为，难以客观定量地加以检测，如疼痛、麻木、头晕、恶心和咳嗽；焦虑、激惹、违拗、缄默和妄想等症状与行为，故称之“软”指标。 设计时，首先应尽量将这些“软”指标划分为不同的等级，使之半定量化。 其次，将“软”指标等级化时应考虑其可行性。,13,(四) 伦理道德要求高,1研究领域的选择和研究成果的推广，应从患者群体最高利益出发。 应严格遵守有关临床试验的要求， 应全面考虑临床试验的初步结论：某种新疗法或预防措施在动物实验的基础上，若未经小范围的人群试验，不能在人群中应用，或虽经初步人群试验， 但对其不良反应尚未进行深入考核，也不能在人群中推广。,14,应勇于善于进行新疗法的探索：若某种疾病，尤其是致死性疾病，虽然原有的疗法有或可能有一定的效果，但不探索、不试验效果更好的新疗法，显然不是真正的人道主义。 2. 临床科研设计中, 应有“知情后同意”；被研究的药物或疗法应确实是未被验证过，而且试验期间一旦证明有效或无效，即应中止试验； 应规定在试验过程中，患者病情有变化、不允许再继续进行试验时，应毫不犹豫地更改原计划，抢救患者。,(四) 伦理道德要求高,15,二、临床科研设计的指导思想,临床科学研究欲取得成绩，需具三性：科学性、创新性和可行性。 此三性中的核心是科学性。 科学性在临床科研及其设计中的具体反映，即为四性：代表性、真实性、可比性和显著性。,16,(一)代表性（representativeness）,代表性为科学性之基础。欲保证研究之代表性，主要应重视研究对象选择的科学性。 1研究对象人群的层次种类 靶人群（target population）：研究目标由其中产生且欲将研究结果外推至的人群。 源人群（the study base population ）：研究样本在其中抽样且具明确范围的人群。,17,样本（sample ）（人群）：为选取研究对象而从源人群中抽取的样本人群。 研究对象（study subjects）：指样本人群中符合纳入和排除标准的合格对象。,(一)代表性（representativeness）,18,2设计中增强研究代表性的方法 为增强研究结果的代表性，设计应特别注意：4层研究对象人群中，若下一层愈能代表上一层，则整个研究的代表性愈好。故应结合可行性，尽可能采用代表性强的方法。,(一)代表性（representativeness）,19,(二) 真实性(validity),真实性，指反映客观事物的正确程度。真实性为科学性之核心。 收集的材料不真实，研究的科学性则不强；观察的数据不真实，研究的科学性也不强；使用的方法不当，则产生的结果不真实，研究的科学性必然不强。 欲确保研究的真实性，科研设计应特别关注资料收集和研究方法。在设计中，应采取一切措施防止和控制三大偏倚：选择、信息和混杂偏倚。,20,(三) 可比性(comparability),可比性为科学性之表现。 两事物之间有比较才能鉴别，此为各种科学研究的基本方法。而欲对两事物进行比较，其前提即两者之间可比。 故研究对象各组之间、各组收集的数据之间、同一观察（效应）指标不同检测方法所获数据之间、同一研究方法所测数据之间、同一研究方法各观察者之间、整个研究过程不同阶段所获数据之间以及多中心研究各中心所获数据之间等等，均应可比。可见，可比性覆盖研究的各方面，贯穿于全过程。若上述数据之间不可比，即可能引入了某种偏倚。,21,(四) 显著性(significance),显著性为科学性之条件。未做统计学显著性检验的研究结论，无法体现研究之科学性。 几乎所有临床科研的研究对象为取自总体的一个样本。因此，均存在抽样误差，必须对结果进行统计学显著性检验和评价抽样误差的大小。,22,1显著性检验,亦称假设检验(hypothesis testing或test of hypothesis），先应建立零假设(null hypothesis)和备择假设(alternative hypothesis)。 若p（取=0.05或=0.01），则按所取水准不显著，接受零假设，即研究样本的研究对象和被研究因素之间的联系可能是由抽样误差所致；若p， 则拒绝零假设，接受备择假设，即研究样本的研究对象和被研究因素之间的联系很可能客观存在。,(四) 显著性(significance),23,2样本量估计,估计样本量，应先确定3类参数。由上可见，统计学显著性检验时，需设定检验水准，除外，尚有和把握度。 ：此称I型(第一类)错误概率，即研究对象和被研究因素之间无客观联系，却错判为存在客观联系，故又称假阳性率。,(四) 显著性(significance),24,把握度(power)：又称功效或效能。指发现研究对象和被研究因素之间存在客观联系的概率。若将其定为0.90，按此估计的样本量所进行的研究，有90%的把握能发现两者之间的联系。 把握度=1-。为型(第二类)错误概率，即研究对象和被研究因素之间存在客观联系而研究却判为无此联系的概率，故又称假阴性率。若把握度定为0.9，则为0.1；将定为0.2，把握度为0.8，所需的样本量较少。,(四) 显著性(significance),25,被研究因素或研究结局的发生率：被研究因素或研究结局在两组的发生率，应是需通过研究才能检测。但在设计时，必须先进行估计，才能计算样本量。 被研究因素或研究结局发生率的名称，因研究类型而异。临床试验常为治疗措施的治愈率或有效率。 通常，两组间研究因素或结局发生率的差值愈大，所需的样本量愈小；差值愈小，样本量愈大。,(四) 显著性(significance),26,3估计样本量的方法,样本量估计的方法有三种：查表法、公式法与累积法。 查表法与公式法，按上述设定的3类参数，查找各类研究样本含量的表格或代入相应的公式，求得所需样本量。 累积法，是在研究因素或研究结局发生率确无法估算时，可按经验先收集一定数量的样本开始研究，中期检查时视结果再扩大数量。按经验，样本量先以100开始，即临床试验的两组总计100例；诊断试验病例组与对照组共100例；病例对照研究则病例组与对照组各100名。队列研究，而应该根据研究目的与具体的情况来推测一个合理的数目。,(四) 显著性(significance),27,第三节 临床科研的主要研究内容,28,研究对象的选择，设计时应注意代表性、选择标准、依从性和医德以及样本量等。 在此，主要论述研究对象的选择标准。 选择标准：应采用国际公认的标准；若无，应选择最近全国性学术会议确定的标准。若无此权威性标准，则需查阅有关文献，并请有关专家集体讨论，再征求权威人士的意见，如此反复多次后，制定一套试用标准，再经预试验考核修改并评价其效度和信度。否则，标准不合适，可产生选择偏倚与错误分类偏倚。,一、对象选择,29,1临床试验 研究对象的选择，应有确切具体的诊断标准、纳入标准与排除标准。诊断标准是针对被研究疾病而言，但并非所有符合诊断标准的患者均能作为研究对象，还应根据研究目的与患者能否接受治疗等制定纳入标准与排除标准。,一、对象选择,30,2诊断试验 应选择高度怀疑患被研究疾病、需使用待评价诊断方法进行诊断的患者作为研究对象。选择时还应注意代表性，应包括各种临床类型(轻、中、重型)的患者。 不应将健康个体纳入研究而作为对照组研究对象。 诊断试验研究对象的分配，是非随机的。,一、对象选择,31,3病例对照研究 选择研究对象，除有明确的标准外，应注意：是否有暴露的可能性，如研究避孕环与宫外孕的关系时，不应选择子宫已切除的人作为研究对象。选择新发生的病例作为病例组成员，以减少回忆偏倚与选择偏倚。,一、对象选择,32,4队列研究 选择的研究对象，除按研究目的所规定的标准外，应注意：便于随访且不易失访；属于所研究疾病或事件高发的人群，因为此类人群易于达到所需例数，用较短的时间、较少的人力物力即能奏效；有比较完整的医疗卫生记录，便于查询；进入研究时，研究对象无所研究的疾病或事件。,一、对象选择,33,二、研究因素的确定,对于研究因素的设计，其原则为：衡量的标准应明确具体，研究因素与研究对象接触、暴露的方式及其剂量等等应制订细致、全面、可行的规定 临床研究类型不同，其研究因素性质亦各异。临床试验的研究因素是药物、手术及其他治疗措施；诊断试验的研究因素为诊断方法；病例对照研究与队列研究的研究因素通常为各类致病因素或预后因素或治疗的影响因素,34,1临床试验 设计应详细写明药物或其他治疗措施的具体特征：药物的拉丁名，生产药物的厂家、批号、年份；若使用安慰剂，应注明制备方法、材料与剂量、外观；药物使用的方法：包括剂量、给入途径，每日用药次数，间隔时间与疗程。药物的剂量、手术的方案应根据研究的目的确定。 2诊断试验 被研究因素即为诊断方法。设计时必须列出该方法收集标本的要求，仪器的型号与性能，具体操作步骤，判断阴性、阳性的标准，以及有关注意事项等等。,二、研究因素的确定,35,3病例对照研究 以研究病因为例。 (1)应包含所研究疾病主要的可疑病因 (2)应明确危险因素暴露量的标准与测定方法 (3)研究慢性病时，对研究因素暴露情况调查的时间范围 4队列研究 研究因素为暴露因素，通常是致病因素或防治措施和预后因素。应对研究因素的性质、强度、测量标准和方法以及与研究对象的接触方式等作详细描述；对可能存在的混杂因素及其有关情况也需考虑。,二、研究因素的确定,36,三、观察指标及其选择,选择的主要原则：应把握其真实性和可靠性,也即效度和信度。真实性指标中，应重视灵敏度和特异度。灵敏度高，假阴性（漏诊）率低，易检出研究结局，和研究的关联性亦强；特异度高，假阳性（误诊）率低，易排除非研究结局，增加观察指标判断研究结果的特异性。可靠性，在此指可重复性。,37,1临床试验观察指标选择的注意点,首先，作为研究的观察指标，应真实性高与可靠性强。因此，应使用国际或全国性会议制定的指标，或权威性文献提出的指标 其次，在制定观察指标时，注意先进性、科学性的同时，还应重视可行性。 再次， 临床试验观察指标不应局限于生物学标志， 尚应包括心理学、行为学和社会学标志；预后还需纳入生活能力和生存质量的项目。,38,2诊断试验的截断点(cut-off point),诊断试验的重要指标，初学者常不易确切理解。 截断点指所评价的诊断方法检测研究对象结果的分界线数值，故又称界值。以此值为界，将所评价诊断方法检测结果划分为阳性与阴性。将普通正常人群中某指标的正常值作为截断点，这显然有误。,39,四、主要偏倚及控制,偏倚（bias）指研究者取得的结果与真实的客观结果之间的误差，又称系统误差。 偏倚是由于研究对象的选择、资料的收集、观察指标与观察方式等标准不当或方法不对所致。,40,1.选择偏倚（selection bias）,由于选择的研究对象不能代表靶人群所致。 此在临床各类研究中均常见，以病例对照研究为最，如入院率偏倚、超诊偏倚，且不易避免。 为减少选择偏倚，增加代表性，临床试验与队列研究在立题与确定研究目标时，应将靶人群尽量缩小范围，使选择研究对象的标准与之相适应。,41,2信息偏倚（information bias）,指收集资料和测量指标的数据与信息不准确。其原因很多， 如研究对象与研究者各自的倾向性， 所确定的研究因素的标准不合理、不统一， 收集与观察的方法不恰当、不一致，检测的仪器性能不佳、型号不同、标准不一等等。 病例对照研究，最重要、最不易避免的信息偏倚为回忆偏倚；队列研究中为失访偏倚； 临床试验中则主要为倾向性偏倚、测量偏倚和无应答偏倚。,42,3混杂偏倚（confounding bias）,指由混杂因素引起的偏倚。混杂因素（confounding factors）指既与研究因素有关、又与所研究的疾病(或事件)有关、且在试验和对照两组之间分布不均的第三变量 很多非研究因素均可成为混杂因素，如性别、年龄、民族、职业、疾病临床类型、伴随疾病等等。,43,第四节 设置对照,44,两事物之间有比较才能鉴别，“比较”为各种科学研究的基本方法。欲比较，必须设置对照，且应有可比性的对照。,一、 设置对照的意义,45,二、设立对照组的方式,(一) 实验性研究 1随机对照（randomized control） 指将研究对象按不同的随机分配方法（见下）分成试验组与对照组，试验组给予新的治疗措施，对照组给予原有的治疗措施或标准疗法或安慰剂等。,46,2.自身对照（self control）与交叉对照（cross-over control） 自身对照与交叉对照均为随机对照的特殊方式。 自身对照可在口腔、眼、皮肤等科室进行。随机自身对照，仅针对可引起机体产生两个以上且较对称部位病变的疾病。,(一) 实验性研究,47,(一) 实验性研究,交叉对照 适用于一些慢性经过、病情短期变化不大的疾病，如高血压、冠心病和支气管哮喘等非根治性治疗。 研究仍将研究对象随机分为试验组与对照组，但整个研究分成两个阶段。第一阶段为试验组的病例在第二阶段应作为对照组；第一阶段为对照组的病例则相反。由此，同一个患者既可作试验组成员又可作对照，节省了样本数，又使两组均衡性、可比性更好。,48,(一) 实验性研究,3.非随机对照（nonrandom control）指研究对象未能随机分配的对照（组）。 常见方式有两种：按医生或患者的意愿分配：将愿意接受新疗法的患者列入试验组，不愿的列入对照组；或者将病情适合于新疗法的列入试验组，其余的为对照组；为方便计，研究者临时指定或患者随便进入任一组。 此类研究偏倚较大 。,49,(一) 实验性研究,4历史对照（historical control）在临床试验中仅设试验组，而将以往治疗的一组同种疾病患者作为对照组进行比较。历史对照比较方便，可以缩小研究样本，节省人力物力，但偏倚往往大，弊病多，大多不可取。,50,(二) 非实验性研究,其研究对象不能随机分配，故设置对照的方式和实验性研究有别 1.诊断试验 属于观察性研究，研究对象以金标准的结果分组：金标准确诊为患被研究疾病的列入病例组，未患该病的列入对照组。,51,(二) 非实验性研究,2病例对照研究对照组既与临床试验的不同：不能被随机分配；又与诊断试验的不同：可包括未发生研究疾病或事件的其他各种病或事件的患者(而且包括的病种愈多愈好，可防止选择偏倚)，也可包括未发生任何病或事件的健康人。 对照的选择,应遵循两条原则：其一，有代表性，能代表产生病例的总体；其二，应与病例组可比。,52,3队列研究,(1)内对照：暴露组与对照组均在同一研究人群中。如对冠脉搭桥术能否降低病死率的一项研究，将研究地区经冠脉造影确诊的全部患者作为研究对象，进行过搭桥术的为暴露组，余为对照组。 (2)平行对照：是外对照的一种，暴露组与对照组不在同一研究人群。因为某些情况下，如对职业病的研究，研究人群中的非暴露者不适合作为对照。 (3)一般人群对照：是另一种外对照。,(二) 非实验性研究,53,第五节 随机化和组间均衡,54,作用有四：使两组可比；控制研究人员和医生与研究对象的倾向性；符合统计学要求：许多统计学处理方法均建立在随机化基础上；可评估研究的随机误差之大小。 概念：指研究对象有均等的机会被分配到试验组或对照组。 两层含义：一为随机化抽样；二为随机化分配，将研究对象随机化分配至各组，以保证组间均衡可比。,一、随机化的意义,55,二、随机化的方法,(一)简单随机(simple randomization) 又称单纯随机法:抽签或抛硬币或掷骰子;按随 机数字表数字进行分配;按有关软件经随机数发生器产生随机数。 (二)系统随机抽样（systematic random sampling） 将源人群按某种与调查指标无关的特征（如门牌号、出生日期、住院号）顺序给各个体编号，再随机地抽取一编号（“抽样起点”）作为第一调查个体，此后则机械地每间隔某数量抽取个体。,56,(三)分层随机（stratified randomization） 选出研究对象的23个对治疗效果（或研究因素）影响较大的特征，如性别、年龄、临床类型等，然后按特征，将样本分成若干层，再在各层内单纯随机分配。 (四)区组随机（blocked randomization） 将研究对象分成例数(4或6例)相等的区组，后在区组内按单纯随机法分配至两组。此法使两组的例数在区组内或区组间均相等。,二、随机化的方法,57,(五)整群随机抽样（cluster random sampling）在源人群中，随机抽取人群数量较少但仍具明确范围的一个或多个群体作为样本。样本内所有成员，凡符合纳入和排除标准的均作为研究对象。 (六)多级随机抽样 （multistage random sampling）从源人群中，先抽范围大的单元，后从中抽次级单元，再在后者中用简单随机方法抽取所需数量的样本成员。 按容量比例概率抽样法（probability proportional to size，PPS），是经典的多级随机抽样 。,二、随机化的方法,58,指参与研究的所有人员，包括研究人员和医生与研究对象等均不知道随机化分配的顺序。 随机化分配隐藏常用的方法，为编号的、不透光的密封信封或药品容器。有条件的，也可用中心随机化系统。 随机化分配隐藏和盲法(见下)的作用有区别。前者主要控制一种选择偏倚，即倾向性偏倚；后者除此之外，尚能控制信息偏倚。,三、随机化分配隐藏（concealment）,59,四非随机研究的组间均衡,现在临床科研中， 非随机研究尚占一定比例。概括之，可分两类研究：第一类为观察性研究，研究对象不能进行随机分配；第二类为无法进行随机化的研究 为增加非随机研究结果的可靠性和科学性，应尽量保持研究各组之间的均衡性和可比性。其措施主要为： 1配比法（matching） 这是观察性研究保证两组间均衡的重要手段。病例对照研究，可按病例的某些主要特征选择相应的对照配比；队列研究则按暴露组成员的特征选