尼膜同改善脑血管疾病认知功能障碍的循证医学证据.ppt

尼膜同改善脑血管疾病认知功能障碍的循证医学证据,目 录,卒中危害严重的全球性问题 尼膜同改善脑供血，保护神经元 尼膜同在缺血性脑卒中应用的循证医学证据 尼膜同改善血管性认知功能障碍的循证医学证据 2004年Cochrane循证医学中心荟萃分析 2005年Stroke杂志最新证据 尼膜同改善血管性情感障碍的循证医学证据 尼膜同临床应用剂量和疗程,1990年 （以百万计数） 2020年 1 缺血性心脏疾病（6.3） IHD 2 脑血管疾病（4.4） CVD 3 下呼吸道感染（4.3） C.O P.D.,据国际流行病学调查，脑血管病是目前世界上导致人类死亡的三大主要疾病之一。 预计到2020年,脑血管病将占世界疾病负担的49%,Lancet 1997, 349 : 1498 1504,脑血管病是目前世界上导致人类死亡的 三大主要疾病之一,卒中造成天文数字的经济负担,后天性残疾的第1大原因 痴呆的第2大原因 全球第3大死亡原因 脑卒中后有67%出现认知功能障碍 脑卒中后有50出现抑郁,全国病例700万 每年新发病例250万 每年死于卒中150万 2/3留下残疾,中国是脑血管病高发国家,中国卒中现状,Major Causes of Death among Men and Women in China,NEJM,2005,每12秒有一个中国人发生卒中 每21秒有一个中国人死于卒中,脑卒中的严峻形势,近10年来我国脑卒中的发病率和患病率呈上升趋势,是发达国家死亡人数的总和。 每年我国为缺血性脑卒中支付的医疗费用超过100亿人民币。,目 录,卒中危害严重的全球性问题 尼膜同改善脑供血，保护神经元 尼膜同在缺血性脑卒中应用的循证医学证据 尼膜同改善血管性认知功能障碍的循证医学证据 2004年Cochrane循证医学中心荟萃分析 2005年Stroke杂志最新证据 尼膜同改善血管性情感障碍的循证医学证据 尼膜同临床应用剂量和疗程,脑缺血时神经元钙超载 的发生机理及损伤作用,尼膜同与电压依赖性慢钙通道特异性结合，降低神经元细胞和血管内皮细胞内钙超载,神经元细胞和血管内皮细胞钙离子通道,电压依赖型钙通道,L型,尼膜同,N型,T型,P 型,受体依赖型钙通道,尼膜同高脂溶性，极易透过血脑屏障,改善脑供血 保护神经元,作用于生化过程，抑制脑内过氧化，减少自由基的产生,尼膜同,尼膜同具有神经/血管双重保护作用,由于尼膜同的高脂溶性，极易透过血脑屏障， 不仅作用于脑内血管，也作用于神经元,目 录,卒中危害严重的全球性问题 尼膜同改善脑供血，保护神经元 尼膜同在缺血性脑卒中应用的循证医学证据 尼膜同改善血管性认知功能障碍的循证医学证据 2004年Cochrane循证医学中心荟萃分析 2005年Stroke杂志最新证据 尼膜同改善血管性情感障碍的循证医学证据 尼膜同临床应用剂量和疗程,脑血管病易引起认知功能障碍,脑血管病患者是认知功能障碍发生高危人群 脑血管病与认知功能障碍,国内外多项研究证明： 脑血管病患者认知功能障碍发生率明显高于正常人群,60岁以上的一般人群中，认知功能障碍的发生率为5.3 1 腔隙性脑梗死患者有83%出现认知和行为功能减退2,1.Hanninen T,et al. Acta Neurol Scand 2002 sep;106(3):148-54. 2.Aharon-pereta J,et al. J Neurol Sci 2002 Nov 15;203-204:53-5.,60岁以上腔隙性脑梗死患者3个月后 认知功能障碍发生率较正常人群增高15.7倍,认知功能障碍发生率,60岁以上一般人群,腔隙性脑梗死患者,80%,40%,0,60%,20%,100%,15.7倍,5.3%,83%,60岁以上缺血性卒中患者 3个月后痴呆发生率较正常人群增高9倍,痴呆发生率,1.Hanninen T,et al. Acta Neurol Scand 2002 sep;106(3):148-54.,60岁以上正常人群,60岁以上卒中人群,26.3%,20%,10%,0,15%,5%,25%,30%,9倍,2.7%,研究表明： 有认知功能损害的脑血管病比无认知功能损害者预后差 认知损害越重，存活时间越短,认知功能障碍与患者的存活时间缩短显著相关 脑血管病与认知功能障碍,认知功能障碍影响脑血管病的预后,认知功能障碍和痴呆增加卒中患者的死亡危险,卒中后产生认知功能障碍的患者死亡危险增加2.8倍1 卒中后产生痴呆的患者死亡危险增加8.5倍2,1.Gale CR,et al. BMJ 1996 Mar 9;312(7031):608-11. 2.Barba R,et al. Stroke 2002 Aug;33(8):1993-8.,相对死亡危险增加倍数,认知功能障碍,痴呆,8,4,0,6,2,10,2.8,8.5,卒中后认知功能康复与躯体功能康复 同等甚至更加重要,认知功能康复,躯体功能康复,Cochrane循证医学中心最新荟萃分析证据指出: 尼膜同有效治疗认知功能障碍,LOpez-Arrieta; Birks, J；Nimodipine for primary degenerative, mixed and vascular dementia, The Cochrane Database of Systematic Reviews,全球最具权威性的循证医学中心 提供最客观的循证医学数据 其荟萃分析结果是制定各种诊疗指南的基础,Cochrane 循证医学中心,Cochrane循证医学中心2004年 对14项随机双盲对照临床研究荟萃分析显示：,LOpez-Arrieta; Birks, J；Nimodipine for primary degenerative, mixed and vascular dementia, The Cochrane Database of Systematic Reviews,尼膜同有效改善血管性、退行性、混合性痴呆的认知功能,14项随机、双盲、对照临床研究 共入选样本2492例 包括（DSM III-R，NINCDS-ADRDA，NINCDS-AIREN，ICD*） 血管性痴呆（CVD ） 阿尔茨海默氏病痴呆（ AD ）患者 混合性痴呆（MID ） 未分类原因痴呆,* DSM III-R(美国精神障碍第3版 修正版)； NINCDS-ADRDA（国家神经、言语障碍和中风-阿尔茨海默氏病和相关疾病研究所）标准；NINCDS-AIREN（国家神经疾病和中风研究所）标准； ICD（国际疾病分类）诊断的痴呆患者,14项随机、双盲、对照临床研究荟萃分析 包括4种诊断标准、多种类型、不同程度的痴呆,LOpez-Arrieta; Birks, J；Nimodipine for primary degenerative, mixed and vascular dementia, The Cochrane Database of Systematic Reviews,认知评分： MMSE微型精神状态等级评分（Folstein1975） Wechsler记忆评分（Wechsler1945） 生理功能评分： IADL日常器械活动 PSMS维持自我生理功能评分 综合功能评分： CGIC临床变化综合印象（Guy1976） SCAGSandoz老年人临床评价（Shader1974）,采用认知、生理功能、综合功能 多层次评价指标,LOpez-Arrieta; Birks, J；Nimodipine for primary degenerative, mixed and vascular dementia, The Cochrane Database of Systematic Reviews,-50 0 对尼膜同有利 对安慰剂有利,Lopez-Arrieta;Birks, J. Nimodipine for primary degenerative,mixed and vascular dementia.The cochrane Database of Systematic Reviews.Volume(3) 2003,尼膜同 90mg 12 周 Ban 1990 (n=175) Dom 1985 (n=68) Ferrario 1993 (n=117) Fischhoff 1989 (n=130) 合计 (n=490),尼膜同 90mg 24周 Ferrario 1993 (n=117) 合计 （n=117),尼膜同有效改善各型痴呆患者临床综合评分（SCAG）,P0.00001,加权平均差(weighted mean difference, WMD),Lopez-Arrieta;Birks, J. Nimodipine for primary degenerative,mixed and vascular dementia.The cochrane Database of Systematic Reviews.Volume(3) 2003,尼膜同 90mg 12 周 Ban 1990 (n=175) Fischhoff 1989 (n=130) 合计 （n=305),尼膜同有效改善各型痴呆患者临床综合印象评分（CGI）,-2 -1 0 1 对尼膜同有利 对安慰剂有利,P0.00001,加权平均差(weighted mean difference, WMD),尼膜同有效改善血管性痴呆患者的认知功能,Lopez-Arrieta;Birks, J. Nimodipine for primary degenerative,mixed and vascular dementia.The cochrane Database of Systematic Reviews.Volume(3) 2003,-1 -0.5 0 0.5 1 对安慰剂有利 对尼膜同有利,尼膜同 90mg 12 周 Dom 1985 (n=73) Fischhof 1989 (n=62) Tobares 1989 (n=65) 合计（n=200),P0.00001,标准化平均差 ( standardised mean difference, SMD),尼膜同治疗12周有效改善各型痴呆患者的认知功能,Lopez-Arrieta;Birks, J. Nimodipine for primary degenerative,mixed and vascular dementia.The cochrane Database of Systematic Reviews.Volume(3) 2003,对尼膜同有利,对安慰剂有利,Ban 1990 (N=175),Dorn 1985 (N=73),Fischol 1989.(N=130),Tobares 1989.(N=65),Meta分析总结果.（N=443),-0.5 0 0.5 1.0,尼膜同改善认知同时显著降低不良事件发生率,治疗结束时, 至少发生一种不良事件患者的例数, 尼膜同组显著少于安慰剂组,尼膜同组 200/727,安慰剂组 243/743,22,P=0.03,LOpez-Arrieta; Birks, J；Nimodipine for primary degenerative, mixed and vascular dementia, The Cochrane Database of Systematic Reviews,(OR 0.78, 95%CIs0.62,0.98, P=0.03)。,尼膜同显著降低心脑血管不良事件发生率,尼膜同组 6/128 安慰剂组 17/131,64,P=0.02,LOpez-Arrieta; Birks, J；Nimodipine for primary degenerative, mixed and vascular dementia, The Cochrane Database of Systematic Reviews,(OR0.36,95%CIs0.15,0.85,P=0.02),尼膜同有效改善血管性、退行性、混合性痴呆患者的认知功能 尼膜同显著降低心脑血管性事件发生率 尼膜同改善认知功能障碍常用剂量90mg/天，长期服用,荟 萃 分 析 结 论,LOpez-Arrieta; Birks, J；Nimodipine for primary degenerative, mixed and vascular dementia, The Cochrane Database of Systematic Reviews,卒中危害严重的全球性问题 尼膜同改善脑供血，保护神经元 尼膜同在缺血性脑卒中应用的循证医学证据 尼膜同改善血管性认知功能障碍的循证医学证据 2004年Cochrane循证医学中心荟萃分析 2005年Stroke杂志最新证据 尼膜同改善血管性情感障碍的循证医学证据 尼膜同临床应用剂量和疗程,目 录,2005年Stroke发表的多中心随机双盲安慰剂对照试验充分提示了尼莫地平对于皮质下血管性痴呆的治疗作用，且心脑血管不良事件的发生率也明显低于对照组。,Stroke. 2005; 36: 619-624,研究背景,血管性痴呆是最常见的痴呆类型之一 目前针对血管性痴呆治疗的措施仍旧很少 尼莫地平改善认知功能 具有血管保护和神经保护双重作用机制 可以改善年龄相关的微血管病变 斯堪的纳维亚临床研究证实尼莫地平改善血管性痴呆患者的临床指征,研究方法-方法学,多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究 尼莫地平 90mg, 52周 对照组：安慰剂 研究时间：1996年12月2002年2月,研究方法-入选标准,符合ICD-10,血管性痴呆诊断标准 55-87岁 Hachinski 缺血评分4 痴呆、高血压、大脑半球深部白质血管性疾病 痴呆症状6月，3年 轻-中度，12 MMSE 24， 3 GDS5,研究方法-排除标准,抑郁、精神分裂、焦虑、躁郁症 排除其他痴呆类型，包括阿尔茨海默病、亨廷顿病、额颞叶痴呆 排除其他引起痴呆的疾病：外伤、肿瘤、感染、脑积水、代谢异常、叶酸、VB12、甲状腺激素缺乏 影响疾病与精神状态的其他疾病 心肺功能不全 心动过速、心动过缓 过去6个月内心埂 卒中仍需要神经学康复 严重的/未经治疗的高血压 胰岛素依赖的糖尿病 癫痫或者接受癫痫治疗 严重贫血 严重的胃肠道疾病 肿瘤,研究方法-评价指标,SCAG GDS 语义学检测和语音流畅性检测 数字广度测验 MMSE ZVT-G,连线测试 (检测处理信息速度) 步态 护士评分（日常生活能力） 临床总体印象 汉密尔顿抑郁评分,临床研究特征,筛检278名患者,242名随机入选,118名接受 安慰剂治疗,107名完成研究,124名接受 尼莫地平治疗,77名完成研究,疗效评价,尼膜同延缓认知功能下降 尼膜同延缓总体衰退评分下降 尼膜同改善语言表达能力,尼膜同延缓认知功能下降,28.1%*,50.5%,MMSE下降至少3分患者所占的百分率（%）,* P0.05,44%,尼膜同延缓认知功能下降,基线,52周后,*,MMSE评分,* P0.01,尼膜同延缓总体衰退评分下降,18.2%*,33.9%,GDS下降患者所占的百分率（%）,* P0.01,46%,语音流畅性检测: 尼膜同组显著优于安慰剂组,* P0.01,语音流畅性检测评分:,基线,52周后,*,基线,52周后,*,Set-test 评分,* P0.01,尼膜同改善语义学检测 （语言表达能力增强）,尼膜同有效降低心脑血管事件的发生,安慰剂,尼莫地平,心脑血管事件的发生率（%）,尼膜同有效防治心脑血管事件的临床意义,表明尼膜同对高危人群血管疾病进展具有保护作用 这种保护作用不依赖于抗高血压作用机制,多中心随机双盲安慰剂对照试验 结论： 尼膜同有效改善血管性认知功能障碍 尼膜同延缓认知功能下降 尼膜同延缓总体衰退评分下降 尼膜同改善语言表达能力 尼膜同有效降低心脑血管事件的发生,2005年Stroke最新循证医学证据,美国神经学会痴呆治疗指南,意大利卒中预防与管理指南,澳大利亚痴呆治疗指南,中国老年期痴呆防治指南,国际多个指南推荐,众多指南推荐尼膜同有效改善认知功能,中国防治认知功能障碍专家共识,“尼莫地平是慢通道电压依赖性Ca2+拮抗剂，用于治疗AD、VaD及混合性痴呆，能改善患者的临床总体评价及认知功能，延缓VaD患者认知功能障碍的发展、降低血管性不良事件的发生。”, 具有充分的循证医学证据的认知功能障碍的治疗药物,专家推荐尼膜同能有效改善认知功能,目 录,卒中危害严重的全球性问题 尼膜同改善脑供血，保护神经元 尼膜同在缺血性脑卒中应用的循证医学证据 尼膜同改善血管性认知功能障碍的循证医学证据 2004年Cochrane循证医学中心荟萃分析 2005年Stroke杂志最新证据 尼膜同改善血管性情感障碍的循证医学证据 尼膜同临床应用剂量和疗程,已有循证医学证据显示: 尼膜同可以显著改善 血管性抑郁病人的治疗效果并降低复发,Interventions for preventing depression after stroke.2,A double blind randomized clinical trial assessing the efficacy and safety of augmenting standard antidepressant therapy with nimodipine in the treatment of vascular depression1,1. Int J Geriatr Psychiatry. Mar; 16(3): 254-60. 2. The Cochrane Database of Systematic Reviews. 4, 2005.,2005年最新循证医学证据: 尼膜同显著改善 血管性抑郁并降低复发,A double-blind, randomized clinical trial to assess the augmentation with nimodipine of antidepressant therapy in the treatment of “vascular depression“,一项双盲、随机临床试验评价尼膜同在血管性抑郁治疗中的作用,Int Psychogeriatr. 2005 Sep; 17(3):487-98,血管性抑郁是一类与脑血管疾病或危险因素 密切相关的抑郁综合征(研究背景),血管性抑郁症 (vascular depression ，VDep )概念 广义的血管性抑郁症泛指一组由脑血管疾病或血管性危险因素所导致的晚发性抑郁综合征 狭义的血管性抑郁症仅指那些脑部的特殊部位(如基底节)有血管性损害引起的抑郁症,Int Psychogeriatr. 2005 Sep; 17(3):487-98,血管性抑郁症的临床特点： 老年期发病； 遗传因素和生活事件少； 脑血管危险因素多； 症状学以精力不足、淡漠、精神运动迟滞和躯体症状多为特征，易伴认知功能障碍，少有自卑和自杀等经典的情感症状； 神经系统检查可见锥体系和锥体外系体征及精细动作差； 头颅MRI是重要的检查方法，可以发现许多亚临床的改变：如皮质损害 (white matter lesions, WML)，静息梗死。,血管性抑郁在临床上具有明确的脑血管器质性 改变证据 (研究背景),抑郁通常是卒中后脑功能障碍的直接后果* 在脑卒中后病人中，有30%-60%的病人存在抑郁症状 有50%的卒中后病人完全符合重度抑郁症的诊断标准 在神经科被称为卒中后抑郁(Post-stroke Depression, PSD),* Lyketsos CG, Treisman GJ, Lipsey JR, Morris PLP, Robinson RG. (1998). Does stroke cause depression? J Neuropsychiatry Clin Neurosciences; 10:103-107,脑卒中患者是抑郁高危人群 研究背景(脑卒中与血管性抑郁),同等程度神经功能损害的中风病人伴抑郁者2年内日常生活能力恢复差，死亡比例为非抑郁者的,Ronbinson RG. Neuropsychiatric consequences of stroke. Stroke, 1997, 28: 217-229,3.5倍,抑郁严重影响卒中患者预后 研究背景(脑卒中与血管性抑郁),卒中后病人血管性抑郁(PSD)的诊断和评估目前尚无统一的特异性标准。 国外学者基本采用功能性抑郁症的各种诊断标准、量表、参数（如：Alexopoulos血管性抑郁症诊断标准） 国内目前一般采用中国精神疾病诊断标准 CCMD-3,血管性抑郁的诊断正日益受到临床医生重视 (研究背景),由于脑卒中后患者的意识障碍、认知障碍、失语等原因, 无法准确描述自己的各种情绪改变, 漏诊率较高。,Int Psychogeriatr. 2005 Sep; 17(3):487-98,对抗抑郁药反应不佳 易复发、整体预后不良 针对老年人群，治疗的安全性和耐受性尤为重要。,*. Fujikawa T. Yokota N, Nuraoka M, et al. Response of patients with major depression and ailent cerebral infarction to antidepressant drug therapy, with emphasis on central nervous system adverse reactions. Stroke 1996, 27: 2040-2042,血管性抑郁较一般抑郁症治疗困难 (研究背景),目的：检验尼膜同应用于血管性抑郁症的临床效果和患者耐受程度,检验尼膜同应用于血管性抑郁症的临床效果 检验血管性抑郁症患者对尼膜同的耐受性,Int Psychogeriatr. 2005 Sep; 17(3):487-98,试验设计 多中心 随机 双盲 安慰剂对照,研究采用多中心随机双盲对照设计研究方法,研究时间 2001年7月至2002年8月,采用国际常用血管性抑郁症诊断标准研究方法 样本采集,入选标准：Alexopoulos血管性抑郁症诊断标准 符合DSM-IV美国精神疾病诊断标准主要抑郁发作诊断标准 血管危险因素和/或 脑血管疾病(特征性病史、神经系统检查典型脑血管疾病改变、和/或脑部影像学发现包括MRI广泛白质高密度改变) 晚发抑郁(起病年龄大于65岁)或脑血管疾病后抑郁恶化,评价指标：HDRSV17评分,分别在试验的第0、15、 30、 61、 122、 183 和 244天进行,0,15,30,61,122,183,244,使用17题汉密尔顿抑郁评分对患者进行8个月随访（研 究 方 法）,天,1个月,2个月,4个月,6个月,8个月,尼膜同组：氟西汀+尼膜同30mg tid 对 照 组：氟西汀+安慰剂 尼膜同初始剂量根据患者是否接受过抗高血压治疗确定，没有接受过降压治疗的患者采用30mg tid。服用过