分析方法验证课件

ICH -Q2 分析方法验证 王欢 2009年4月25日,提纲,一、ICH简介 二、Q1回顾 三、Q2-分析方法验证 四、分析方法验证实例,一、ICH简介,ICH的英文全称是： International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use中文是：人用药品注册技术要求国际协调会 。,ICH简介,ICH的参加单位共有六个，它们分别是：欧洲药品局、欧洲制药工业协会联合会、美国食品与药品管理局、美国药物研究和生产联合会、日本厚生省、日本制药工业协会。,ICH包括从Q1-Q10 Q1AQ1F-稳定性 Q2AQ2B-分析方法验证 Q3AQ3C-杂质 Q4AQ4B-药典 Q5AQ5E-生物技术产品的质量 Q6AQ6B-质量规格 Q7A-活性药物成分的GMP指南 Q8-药物开发 Q9-质量风险管理 Q10-制药质量体系,二、Q1 回顾,Q1包括五部分 Q1A(R2)-新原料药和制剂的稳定性； Q1B-稳定性试验：新原料药和制剂的 光稳定性试验； Q1C-新剂型的稳定性试验； Q3D-原料药和制剂的稳定性时间的交 叉和矩阵设计； Q1E-稳定性数据的评价； Q1F-第III和第IV气候带注册申请的稳 定性数据。,三、Q2 分析方法验证,Q2是讨论药物在欧盟、日本和美国注册 申请时，作为注册申请的一部分递交的分析 方法验证所需要考虑的项目。分析方法验证 的目的是为了证明方法能够满足其预期目的。 分析方法验证常见以下四种类型： 1、鉴别试验 2、杂质含量的定量试验 3、杂质控制的限度检查 4、原料药或制剂中活性成分以及制剂中选定 组分的定量检验。,鉴别试验,鉴别试验旨在确证样品中的一种待测物质的特性。通常将样品的性质（如光谱行为、化学反应性等）和对照品性质进行比较。 杂质检验是指样品中的杂质的定量检测或限度检测，两种检测均是为了准确反映样品的纯度，而两种方法要求的验证项目是不同的。 含量测定方法是指测定样品中被分析物质的含量。,杂质 定量限量,含量,申请者应当要送交其所拟定分析方法的验证项目方面的信息（见ICH Q2A和ICH Q2B）。尽管不是对于所有类型的分析方法都需要进行所有的验证项目,但还是有典型的验证项目，如： Accuracy 准确度 Precision (repeatability and intermediate precision) 精密度（重复性和中间精密度） Specificity 专属性 Detection limit 检测限 Quantitation limit 定量限 Linearity 线性 Range 范围 Robustnes 耐用性,下列情况需重新验证 1、原料药合成工艺改变； 2、制剂组分改变； 3、分析方法改变。 需要重新验证的程度，应根据改变的情况而定。,Q2A 验证术语,分析方法： 指进行分析的方式，应详细描述进行每个分析检验所需要的步骤。它包括但不局限于：样品、对照品和试剂的配制、仪器的使用、校正曲线的绘制、计算公式的运用等。,专属性： 指在一些可能存在的组分，如杂质、降解 物、基质、等存在时，评价被分析物准确可靠测 定的能力。 专属性有以下含义： 鉴别：确保被分析物质符合其特性； 纯度检验：确保采用的分析方法可检出被分析物 中杂质的准确含量，如有关物质、重金属、溶剂 残留量等。 含量测定：提供样品中被分析物的含量或效价的准确结果。,准确度： 指测量值与真实值或认可的参考值之间相近程度。 精密度： 分析方法的精密度指在规定条件下，对同一均与样品，经多次取样一系列检测结果之间的接近程度。可从三个水平考虑：重复性、中间精密度、重现性。 重复性： 指同样的操作条件下，在较短时间间隔的 精密度。 中间精密度：指化验室内部条件的改变，如不同日 期、不同分析者、不同仪器等情况下的精密度。 重现性：指不同实验室之间的精密度。,检测限： 某一分析方法的检测限是指样品中的被测物能够被检测到的最低量，但不需要准确定量。 定量限： 某一分析方法的定量限是指在合适的准确度和精密度下，能够定量测定样品中被分析物的最低量。它是样品中含量低的化合物定量测定的项目，特别适用于杂质和降解产物的测定。,线性： 分析方法的线性是指在给定的范围内检测结果与样品中被分析物的浓度成正比关系的能力。 范围： 分析方法的范围是指样品中分析物的上限和下限浓度的区间，该区间内分析方法被证明具有合适的精密度、准确性和线性。 耐用性： 分析方法的耐用性是指化验参数适当的发生微小改变时，测量保持不受影响的能力，可用于说明正常使用时的可靠性。,不同类型检测的推荐验证项目,- 表示通常不需要验证的项目。 + 表示通常需验证的项目。 1 假如已经论证了重现性，可不需要再论证中间精密度。 2 如果一分析方法缺少专属性的话，则需要另一分析方法进行补偿。 3 有些情况下是需要的。 4 有些情况下是不需要的。 5 缺少专属性数据时可用杂质测试的数据来补偿。,1、专属性： 在鉴别检查、杂质和含量测定的方法学验证中应进行专属性研究。 1）、鉴别：合适的鉴别试验应能区别出可能存在结构相似的化合物。可以通过与已知参考物质比较，从含有被分析物的样品中得到的正结果和不含被分析物的样品中得到的负结果来确定。此外，鉴别试验也可以取与被测物结构相似或相关的物质来试验而得不到正反应来证实。 2）、含量和杂质测定 典型色谱图,Q2B 分析方法的验证：方法学,2、线性 在分析方法的范围内对方法进行评价。 3、范围 一般从线性研究中得到。,4、准确度 原料药测定准确度几种方法： 1）用该方法去测定已知纯度的被分析物； 2）将建议采用的分析方法的结果与另一种已完全验证的分析方法的结果比较，后者的准确度是规定的和已经定义的。 3）准确度可以在精密度、线性和专属性建立后推论而得。,5、精密度 重复性评定： 1）在方法规定的线性范围内至少测定9次（如3种浓度/每种浓度重复测定3次） 2）在100%的测试浓度，至少测定6次。 中间精密度： 根据方法使用的环境而定。日期、人员、仪器等 重现性： 实验室之间的试验来评价。,6、检测限 能够准确测得分析物的最小水平来建立。 液相法采用信噪比23之间。,7、定量限 通过对不同浓度被分析物进行分析， 确定能够被定量测定的最小量。 色谱法根据信噪比1020之间的浓度确 定。,8、耐用性 典型变化：分析溶液的稳定性、提取时间。 液相典型变化： 流动相pH值变化的影响 流动相组分变化的影响