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药品生产质量管理 (GMP)2010,第一章,概述,第一节 GMP的产生与发展,一、GMP简介 GMPGood Manufacturing Practice for Drugs药品生产质量管理规范是药品生产质量管理的基本准则，是在药品生产的全过程中，运用科学合理的条件和方法来保证生产优良药品的系统科学的管理规范。,全过程： 生产药物制剂、原料药、辅料、包装材料、有关物料 包装 储存 发运 召回,GMP主导思想灵魂 任何药品的质量形成是生产出来的，而不是单纯检验出来的。 要控制药品生产过程中所有影响药品质量的因素（人、物、行为、评估） 用科学方法保证质量符合要求 生产条件应使药品 不混淆 无污染 均匀一致 取样分析合格,第一节 GMP的产生与发展,什么是混淆？,就是两种不同的产品或同种而不同批号的产品，或同种同批而用不同包材的产品混在一起。,二、GMP产生和发展: 1.产生: GMP是人类长期从事药品生产的实践经验教训中形成影响其成为法定性规范。 (1)磺胺酏剂事件：1937年,美一家药厂上市磺胺口服液上市前未做临床试验, 107人死亡, 1938年美国国会修改食品、药品、化妆品法，要求上市药品必需证明其安全性。,第一节 GMP的产生与发展,(2)反应停事件： 196163年，西德、日本、英国孕妇服用安眠 药反应停产生畸形胎儿， 1962年美国国会通过食品、药品、化妆品法修正案，其中包括要求制药企业实施GMP。 1963年，美国FDA颁布了世界上第一部GMP。,第一节 GMP的产生与发展,第一节 GMP的产生与发展,三、我国的 （一）发展概况 1982年，中国医药工业公司和中国药材公司分别制定药品生产管理规范（试行）和中成药生产质量管理办法 我国制药工业组织制定的，我国最早的 1984年，药品管理法的规定，药品生产企业应实行GMP 从法律上确认了GMP 1988年，卫生部颁布我国第一部法定药品生产质量管理规范 1992年，卫生部修订颁布了药品生产质量管理规范 1998年，国家药品监督管理局再次修订颁布GMP 2010年。国家药品监督管理局再次修订颁布GMP，为现行版，2011年开始实施。,为什么要实施新版GMP?,我国可生产原料药24大类、1300余种 西药制剂4000多个品种 2005年，医药工业现价总产值4508亿元，利润361亿元。 我国是全球化学原料药的生产和出口大国之一 2004年，化学原料药总产量65.3万吨，出口比重超过50%，占全球原料药贸易额的22%。 我国是全球最大的药物制剂生产国 2004年我国片剂、胶囊剂、颗粒剂、冻干粉针剂、粉针剂、输液和缓(控)释片七大类化学药物制剂年产量分别达到3061亿片、738亿粒、63亿包 (袋) 、11亿瓶、105亿瓶、49亿瓶 (袋) 和17亿片,医药工业大而不强 企业数量：6731家 特大型制药企业： 0.13 大型制药企业： 5.4 中型制药企业： 16.83 小型制药企业： 77.64 50家西药领先企业产值只占行业总产值的39,为什么要实施新版GMP?,专利新药 仿制药 非专利药 特色原料业 大宗原料业,药品产业的价值链,医药企业缺乏自主知识产权的药品 建国以来生产的3000多种西药中，99是仿制药 837种新药中，97.4是仿制的，而且其中60还处于专利保护期,药品生产质量管理规范（2010年修订）(以下简称新版药品GMP)于2月12日正式对外发布，并于2011年3月1日起施行。新版药品GMP共14章、313条，与1998年修订的药品GMP相比，篇幅大量增加。,国家局关于贯彻实施药品生产质量管理规范（2010年修订）的通知（国食药监安2011101号文件）指出： 1、自2011年3月1日起，凡新建、改、扩建的车间必须符合新修订的GMP要求； 2、现有血液制品、疫苗、注射剂等无菌药品生产企业应在2013年12月31日前达到新修订的GMP要求； 3、其他类别药品生产企业均应在2015年12月31日前达到新修订的GMP要求； 4、未达到新修订的GMP要求的企业（车间）在上述规定期限后不得继续生产药品。,一、GMP的类型 按适用的范围分： 国际组织制定和推荐的GMP 的最低要求！ 欧盟的(1992版） 各国政府颁布的GMP 美国的(1963)出口至美国需通过! 英国的：（1983橙色指南） 日本的（等效的) 我国的 制药组织颁发的GMP,第二节 GMP的类型与内容,第二节 GMP的类型与内容,按法定性质分 法规性的GMP：各国的GMP强制性 指导性的：WHO的GMP 制药行业以外的 化妆品 食品 医疗器械,第二节 GMP的类型与内容,二、的基本内容 从专业性管理的角度 质量管理（质量监督系统，QC） 对原材料、中间品、产品的系统质量控制 生产管理（质量保证系统，QA） 对影响药品质量、生产过程中产生的人为差错和污染等问题进行系统严格管理,第二节 GMP的类型与内容,从硬件和软件系统的角度 硬件系统 主要包括人员、厂房、设施、设备等的目标要求；一般涉及必需的人财物的投入，以及标准化管理 一般可反映一国或一个企业的经济能力 软件系统 主要包括组织机构、组织工作、生产工艺、记录、卫生、制度、方法、标准化文件、教育等。可概括为以智力为主的投入产出 通常反映出管理和技术水平问题。,第二节 GMP的类型与内容,三、GMP的特点 1、原则性多种方法，结合实际 2、时效性只看新版 3、基础性最低标准！ 4、一致性框架规定一致 5、多样性原则一致，细节多样 6、地域性SFDA 、PFDA,第二节 GMP的类型与内容,四、实施GMP的三要素 1.硬件:总体布局,生产环境及设施设备 良好的厂房设备、完善的硬件设施是基础条件。如何用有限的资金完成硬件改造和建设？应抓住重点,粉针剂生产线，与药粉直接接触的设备应不脱落微粒、毛点，并易清洁、消毒；在产品暴露的操作区域（无菌室）其空气洁净级别要符合工艺规定，不产生交叉污染这些是资金投入的重点。而要做到这点，在新厂房筹建或老厂房改造之前，应在外向有关权威专家进行咨询；在内广泛征求专业人士如生产车间、技术、质管、设备等部门的意见，对照的要求，就设备的选型、建筑材料的挑选、工艺流程布局进行综合考虑，制定出合理的资金分配方案，使有限资金发挥最大的效能。而不应本末倒置，在外围生产区域装修上占去较多的资金，使关键的生产设备、设施因陋就简，这将给未来的生产埋下隐患。,实施GMP的三要素,软件:一套经过验证的、具有实用性、现行性的软件是产品质量的保证。 工艺验证！ 经过验证的，具有实用性、现行性的软件是产品质量的保证，是企业在激烈的市场竞争中立于不败之地的秘密武器。,工艺验证：,证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。工艺验证的框架： （1）工艺设计 建立并获得工艺知识和理解 建立工艺控制的策略,工艺验证：,（2）工艺确认 设施的设计、公用设施和设备的确认 性能确认方法 性能确认方案 执行方案，撰写报告 （3）持续的工艺复核 产品研发阶段获得的数据应用于上述验证活动,主要关注批内及批间的差异：,（1）将质量建立到产品中，而不是通过检验来获得质量。 （2）根据产品和工艺研发阶段的数据，了解有关产品的鉴别、含量、纯度和效力的关键参数和属性。,3）确保稳定的质量 -理解变化的源头 -检出变化的表现形式及程度 -理解变化的影响 -控制变化 （4）从日常生产获得经验。 （5）保持工艺的验证状态，即使有关于原料、设备、人员及程序等的变化,实施GMP的三要素,人员:是软硬件系统的制定者 具有高素质的人员是关键。为了真正达到认证标准，企业就必须按要求对各类人员进行行之有效的教育和培训，要像抓硬软件建设工作那样，去搞好“人”素质提高的建设工作，切不可将教育培训工作流于形式。,一是加强了药品生产质量管理体系建设，大幅提高对企业质量管理软件方面的要求。细化了对构建实用、有效质量管理体系的要求，强化药品生产关键环节的控制和管理，以促进企业质量管理水平的提高。,第三节 新版GMP的特点,二是全面强化了从业人员的素质要求。增加了对从事药品生产质量管理人员素质要求的条款和内容，进一步明确职责。 三是细化了操作规程、生产记录等文件管理规定，增加了指导性和可操作性。,第三节 新版GMP的特点,四是调整了无菌制剂生产环境的洁净度的要求ABCD分级，在线监测 五是增加了对设备设施的要求 生产区、仓储区、质量控制区、辅助区的设计布局要求,第三节 新版GMP的特点,六是进一步完善了药品安全保障措施。引入了质量风险管理的概念，在原辅料采购、生产工艺变更、操作中的偏差处理、发现问题的调查和纠正、上市后药品质量的监控等方面，增加了供应商审计、变更控制、纠正和预防措施、产品质量回顾分析等新制度和措施，对各个环节可能出现的风险进行管理和控制，主动防范质量事故的发生。提高了无菌制剂生产环境标准，增加了生产环境在线监测要求，提高无菌药品的质量保证水平。,第三节 新版GMP的特点,七是强调了与药品注册和药品召回等其他监管环节的有效衔接。新版药品GMP在多个章节中都强调了生产要求与注册审批要求的一致性。如：企业必须按注册批准的处方和工艺进行生产，按注册批准的质量标准和检验方法进行检验，采用注册批准的原辅料和与药品直接接触的包装材料的质量标准，其来源也必须与注册批准一致，只有符合注册批准各项要求的药品才可放行销售等。,第三节 新版GMP的特点,新版药品GMP还注重了与药品召回管理办法的衔接，规定企业应当召回存在安全隐患的已上市药品，同时细化了召回的管理规定，要求企业建立产品召回系统，指定专人负责执行召回及协调相关工作，制定书面的召回处理操作规程等。,第三节 新版GMP的特点,新引入的概念的解释,质量风险管理 新版GMP 提出了质量风险管理的基本要求，明确企业必须对药品整个生命周期根据科学知识及经验对质量风险进行评估，并最终与保护患者的目标相关联。质量风险管理过程中，企业努力的程度、形式和文件应与风险的级别相适应。,1、偏差处理 偏差：与已经批准的影响产品质量的标准、规定、条件、安全、环境等不相符的情况，它包括药品生产的全过程和各种相关影响因素。 偏差管理：对生产或检验过程中出现的或可能存在的影响产品质量的偏差的处理程序。,新引入的概念的解释,2、纠正措施与预防措施,CAPA纠正措施(Corrective Action)：为了消除已发现的不符合或其他不期望现象的根源所采取的行动，防止事情的再发生。 预防措施（Preventive Action）：为了消除潜在的不符合或其他不期望现象的根源所采取的行动，防止事情的发生。 矫正措施：采取行动立即消除直接的质量问题和不符合法规的有关问题。,纠正和预防措施流程,3、超标结果调查（OOS） 新版GMP 在质量控制与质量保证一章中增加了OOS 调查的要求，要求企业质量控制实验室应建立超标调查的书面规程，对任何超标结果必须按照书面规程进行完整的调查，并有相应的记录，进一步规范了实验室的操作行为。,4、供应商审计和批准 新版GMP 基本要求单独设立相关章节，明确了在供应商审计和批准方面具体的要求，进一步规范了企业供应商考核体系。,5、变更控制,变更的定义 为了改进之目的而提出的对药品生产和管理全过程的某项内容的变化。 新版GMP 在“质量管理”一章中专门增加了变更控制一节，对变更提出了分类管理的要求。这些管理要求的增加，制止企业的随意行为，与药品注册管理中的变更控制要求相协同。,变更控制涉及的方面,变更的分类,变更分类的举例,企业变更批准的流程,提交变更申请 给出变更申请编号 发放变更申请表给相关部门 相关部门给出各部门的反馈信息 变更申请是否批准 准备变更行动列表 行动的落实 变更执行情况的跟踪 变更的完成 变更全过程的批准 变更全过程完成的反馈 变更批准前的行动,6、产品质量回顾分析 新版GMP 基本要求中引入了这一概念，要求企业必须每年定期对上一年度生产的每一类产品进行质量回顾和分析，详细说明所有生产批次的质量情况、不合格产品的批次及其调查、变更和偏差情况、稳定性考察情况、生产厂房、设施或设备确认情况等内容，这种新方法的引入可以有力地推动企业长期、时时重视产品质量，必须关注每一种产品的质量和变更情况，特别是与注册批准的内容或要求不一致的情况，并定期加以汇总和评估，这与实施GMP的目的，即“确保持续稳定地生产适用于预定用途、符合注册批准要求和质量标准的药品”是一致的。,第四节 GMP认证,一、认证特点 强制性 安全认证 区域性出口至美国：CCMP 内外部 SFDA 管理体系,第四节 GMP认证,二、认证检查分类 1、常规检查新，首次，复查 2、定期检查两年一次，抽查 3、追踪检查整改企业 4、专题检查用户申诉 5、跟踪检查飞行检查！,三、GMP认证管理 GMP认证,是国家依法对药品生产企业(车间) 的GMP实施状况进行监督检查并对合格者给予认可 的过程 (一)意义:确保质量，有利于国民健康 1.调动生产企业积极性，加速GMP在我国规范化 实施，降低低水平重复 2.与国际惯例接轨，提高企业国际竞争力 3.调整药品生产企业总体结构,第四节 GMP认证,(二)认证机构 1.SFDA：a.全国GMP认证工作 b.对GMP检查员培训、考核、聘任 c.国际贸易中GMP互认工作 d.局认证中心承办认证具体工作 2.PFDA： a.本辖区内认证资料的初审 b.日常监督管理,第四节 GMP认证,(三)认证程序 1.认证申请与资料审查 申请单位(申请书、资料)PFDA初审(资料及意见)SDA安全监管司受理审查局认证中心技术审查(意见书面通知)申请企业 2.制