浅谈质量保证体系--许静怡.ppt

浅谈质量保证体系,许静怡 2011年4月19日,2,主要内容,质量管理与药品生产的关系 质量管理的发展趋势 ICH Q8/Q9/Q10 质量保证体系的分解探讨 新版GMP的主要变化,3,1、质量管理与药品生产的关系,4,我们的使命：为病人提供高质量的药品,在日常的生产和质量管理的全过程中确保： 产品药品： - 安全性 - 有效性 - 均一性 - 内在稳定性,5,药品的质量风险：,第一类：设计质量风险 在研发、临床试验中没被发现 “反应停事件”。 设计工艺转化为生产工艺困难 第二类：生产质量风险 原料原因、生产过程、贮运过程，漏检错判 第三类：用药质量风险 使用过程中误用、错用、滥用等 或使用方法不正确。,贯穿产品生命周期内的药品质量风险的评估，控制，沟通和审核的系统化程序。 - ICH Q9 质量风险管理,6,生产质量风险,7,生产质量风险,污染 颗粒污染 微生物污染 交叉污染,混淆 不同品种 不同批次,人为差错 故意违反 疏忽 遗漏,8,2010年事件 （1）,2010年1月15日：美国医疗保健行业巨头强生公司旗下子公司 McNeil Consumer Healthcare宣布在美国、阿联酋、斐济市场召回49种泰诺产品 由一个客户投诉的调查所引发 关于一小部分出厂产品中有霉味 导致病人产生呕吐、腹泻等胃肠道反应,原因： 该异味来自于一种用于生产木质托盘的化学物质三溴苯酚的分解产物 2,4,6-tribromoanisole (TBA) 三溴苯甲醚。 该物质污染了药品包装容器。,9,2010年事件 （2）,2010年4月30日： McNeil Consumer Healthcare公司又宣布在美国、加拿大等12个市场主动召回泰诺、布洛芬等所有在美国生产的仍在有效期内的非处方液体制剂。,原因： “McNeil公司指出，该公司之所以主动进行上述药品的召回，主要是担心某些产品未能达到所要求的质量标准，而并不是因为已经发生了任何严重的药品事故。该公司还补充表示，在这些被召回的药品中，其中一部分可能含有高浓度的活性成分，一部分可能含有无效成分，而另一部分则可能含有微小的颗粒状物质。” - 译自 FDA Firm Press Release,10,质量管理与药品生产的关系,如何保证药品生产过程减少污染和差错？ 质量源于设计 质量源于生产 仅仅依靠检验来保证药品质量的想法是错误的,11,2、质量管理的发展趋势,12,现代质量管理体系,ICH Q8 质量源于设计 ICH Q9 质量风险管理 ICH Q10 质量体系,13,ICH Q10,14,ICH Q10 感言,药品的质量保证存在于药品的整个生命周期之中。 有效的知识管理（ICH Q8）和风险管理 (ICH Q9) 是质量保证的主要推动力。 GMP是药品质量保证的基本要求。它规定了制药公司生产、测试和经销药物产品的最低要求，还规定了制药公司的行为方式，以尽可能降低伤害患者的风险。 因此，GMP 是建立您日常使用和参考的所有规程、系统、流程、监视和控制措施的基本依据。 持续改进是质量管理的关键要素之一。 管理者的重视与关注是药品质量保证的关键前提条件。,15,3、质量保证体系的分解探讨,16,质量保证体系,FDA 六系统模型,质量管理体系 产品年度回顾 审计 变更控制 投诉 GMP确认 偏差管理 产品放行 质量管理体系 返工 SOP管理 人员与培训,17,质量保证体系,GMP,风险管理 持续改进,18,人 （ GMP 第三章 机构与人员）,组织机构图 岗位职责描述 关键岗位的资质要求 人力资源是否充分 人员是否被充分培训 人员的卫生与健康 人员的变更控制,人是质量保证体系中最重要的部分，好的体系需要人来执行！,质量部门能否独立履行质量否决权？,关键岗位人员的知识与技能！,19,环 （GMP 第四章 厂房与设施）,厂区环境整洁有序 人流、物流走向合理 生产区域与生活区域相对分开 人员出入控制 (Access Control) 门禁系统 权限管理 普通上锁 钥匙的管理 厂区安全保卫设施 CCTV系统 红外感应探头 虫害控制 虫控方式 布点图需经批准 生产区域不得使用杀虫剂等,第四十九条 洁净区的内表面（墙壁、地面、天棚）应当平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，避免积尘，便于有效清洁，必要时应当进行消毒。,第五十条 各种管道、照明设施、风口和其他公用设施的设计和安装应当避免出现不易清洁的部位，应当尽可能在生产区外部对其进行维护。,20,环 （GMP 第四章 厂房与设施）- 续,生产区域 生产环境与生产工艺相适应 洁净度级别 压差 温湿度 空调系统的验证/日常监控/定期再验证 布局与产品种类、特性相适应 生产区域的布局不应易产生混淆和差错 人流物流相对分开 生产区域整洁有序 无食物和饮料 物料/设备状态清晰 洁净区内装置、物品不得带来潜在的污染风险 员工正确更衣 洁净区人员的活动应尽量减少,21,环 （GMP 第四章 厂房与设施）- 续,仓储区域 空间足够 状态清晰 物理状态标识 计算机系统管理物料状态 应有专门的区域存放不合格品/退货/召回产品 温湿度符合产品特性且有效监控 人工监控 自动化系统监控 空调系统的验证 温度/湿度符合产品要求 仓库温湿度分布验证 自动化监测系统的验证（包括报警功能）,22,环 （GMP 第四章 厂房与设施）- 续,实验室 空间布局合理 大小满足预期使用要求 良好的通风系统 必要时，应当设置专门的仪器室，使灵敏度高的仪器免受静电、震动、潮湿或其他外界因素的干扰 留样样品储存间 温湿度分布测试及日常监控 稳定性考察样品存放间/柜 验证 温湿度分布测试及日常监控 辅助区域 休息室/餐厅 盥洗室 维修间 文件档案室的管理,23,机 （GMP 第五章 设备）,生产设备 材质的选择 与药品直接接触的生产设备表面应当平整、光洁、易清洗或消毒、耐腐蚀，不得与药品发生化学反应、吸附药品或向药品中释放物质。 材质证明 验证 系统生命周期理念 IQ/OQ/PQ： 通常实际使用范围PQ确认范围OQ确认范围 清洁验证,24,系统生命周期理念,QAP URS FRS DDS,FAT,IQ/OQ/PQ 验证总结报告,操作/校正/维护 安全 备份 定期再验证 灾难恢复计划,退役计划,投资计划,25,机 （GMP 第五章 设备） - 续,生产设备 清洁验证：活性成分残留 选择最难清洁、毒性最大的产品 选择最难清洁的位置 确定生产结束至清洁开始的时间长短 （Dirty Hold Time) 确定一次连续生产的最长时间（批或时间） 确定关键清洁参数 考虑设备表面的回收率 取样方法：擦拭法、淋洗法、萃取法 清洁验证：微生物残留 （特别针对湿法工艺） 确定清洁后至下次使用前的最长时间 (Clean Hold Time),26,机 （GMP 第五章 设备）- 续,生产设备 日常功能检查（如：电子读码机等） 仪器、仪表的校正 校正计划 量程、精密度能否满足工艺要求 校正标识 校准记录应当标明所用计量标准器具的名称、编号、校准有效期和计量合格证明编号，确保记录的可追溯性。 校正不合格（OOT）的调查评估 设备的日常维护保养 计划 维护保养的有效性 模具的管理 生产用模具的采购、验收、保管、维护、发放及报废应当制定相应操作规程，设专人专柜保管，并有相应记录。 润滑剂不得对药品造成污染：食用级或相当级别,27,料 （GMP 第六章 物料与产品）,28,料 （GMP 第六章 物料与产品）,物料采购 原料标准确立 供应商选择与评估 质量审计 小样试验 批准供应商 质量协议 定期质量审计 供应商变更管理 新供应商 供应商重大变更，如： 厂房/设施 工艺 关键原料 主要设备,保证所选购的物料的质量,29,料 （GMP 第六章 物料与产品）,物料到货 外观检查 是否破损 密封签是否完好 文件/标签检查 品名、数量、批号 来自合格供应商？ 取样测试 取样是否有代表性 取样环境，取样操作是否会污染物料 测试的标准是否经过批准,保证所采购的物料的质量,30,料 （GMP 第六章 物料与产品）,物料储存 质量状态控制 不合格品的管理 储存 销毁 标签的管理 说明书/小盒 合格证 温湿度条件（特别是冷链产品） 效期管理 是否能有效避免交叉污染 物料库存管理 手工台账管理 计算机系统管理 需经验证 要有灾难恢复计划,保证物料储存期间的质量,31,料 （GMP 第六章 物料与产品）,生产现场的物料管理 可追溯性 避免交叉污染 避免混淆 生产现场物料的标识：品名/批号/有效期至等信息 物料平衡 不合格品的管理 标识（状态/品名/批号/数量） 上锁 清场管理 产品、所有物料 文件记录,32,料 （GMP 第六章 物料与产品）,产品储存 要求同物料储存 产品发运 发运记录可追溯 产品名称、批号、数量、发运目的地公司名称/地址 冷链产品的运输应能保证产品的质量 全程温度监控 冷藏车 包装方式经验证 退回产品的处理 退回产品只有经过充分评估确定质量不受影响才能再次销售 产品的安全性 温湿度情况 外观质量 。,强生泰诺 被启封投毒事件,33,法 （GMP 第八章 文件管理）,第一百五十一条 企业应当建立文件管理的操作规程，系统地设计、制定、审核、批准和发放文件。与本规范有关的文件应当经质量管理部门的审核。,第一百五十二条 文件的内容应当与药品生产许可、药品注册等相关要求一致，并有助于追溯每批产品的历史情况。,第一百五十条 文件是质量保证系统的基本要素。 企业必须有内容正确的书面质量标准、生产处方和工艺规程、操作规程以及记录等文件。,34,法 （GMP 第八章 文件管理）,一切有法可依，,一切有据可查。,程序,记录,35,法 （GMP 第八章 文件管理）,工艺规程 质量标准 标准操作程序,第一百五十三条 文件的起草、修订、审核、批准、替换或撤销、复制、保管和销毁等应当按照操作规程管理，并有相应的文件分发、撤销、复制、销毁记录。,36,法 （GMP 第八章 文件管理）,批生产记录/ 批测试记录 清洁记录 校正/维护记录等等,第一百五十九条 与本规范有关的每项活动均应当有记录，以保证产品生产、质量控制和质量保证等活动可以追溯。记录应当留有填写数据的足够空格。记录应当及时填写，内容真实，字迹清晰、易读，不易擦除。,第一百六十一条 记录应当保持清洁，不得撕毁和任意涂改。记录填写的任何更改都应当签注姓名和日期，并使原有信息仍清晰可辨，必要时，应当说明更改的理由。记录如需重新誊写，则原有记录不得销毁，应当作为重新誊写记录的附件保存。,37,法 （GMP 第八章 文件管理）,第一百六十三条 如使用电子数据处理系统、照相技术或其他可靠方式记录数据资料，应当有所用系统的操作规程；记录的准确性应当经过核对。 - 使用电子数据处理系统的，只有经授权的人员方可输入或更改数据，更改和删除情况应当有记录；应当使用密码或其他方式来控制系统的登录；关键数据输入后，应当由他人独立进行复核。 - 用电子方法保存的批记录，应当采用磁带、缩微胶卷、纸质副本或其他方法进行备份，以确保记录的安全，且数据资料在保存期内便于查阅。,38,测 （GMP 第十章 质量控制与质量保证）,质量控制 物料和产品的测试,质量保证 物料和产品的放行 持续稳定性考察 偏差管理 变更控制 产品质量回顾分析 供应商评估与批准 投诉与不良反应 自检,39,测 （GMP 第十章 质量控制与质量保证）,实验室管理 实验室环境 温湿度 通风 质量标准 药典 其他法定批准的方法，如： 进口药品注册标准 新方法需经过验证 质量标准的控制和变更管理 检验用试剂、试液、培养基的管理 标准品、菌种的管理 取样管理 留样管理,40,测 （GMP 第十章 质量控制与质量保证）,实验室管理 检验设备与仪器管理 验证 HPLC：IQ/OQ 培养箱：温度的准确性、分布的均匀性 灭菌锅：温度、压力、时间的准确性/温度的分布情况（空载/满载） 日常校正与维护保养 日常系统适用性测试 实验室人员的资质与培训 实验室的主要记录 OOS调查（特别关注）,41,测 （GMP 第十章 质量控制与质量保证）,实验室管理 OOS调查 找到根本原因 制定纠正与预防措施 调查过程和结果必须要有充分的记录,复测,确认测试结果,调查测试流程,实验室差错？,生产调查,是,否,未找到原因,1、原样品瓶重新进样 2、样品原液重新处理/进样,1、测试系统确认 - 仪器 - 溶液（稀释剂/流动相） - 标准品及其溶液 - 环境 2、检验员的操作,复测计划需得到批准,怎么办？,42,测 （GMP 第十章 质量控制与质量保证）,质量保证 物料的放行 物料来自批准的供应商 供应商的检验报告单均合格 物料到货检查无异常 如有必要，物料的运输过程的温度在要求范围之内 物料标签和其他文件记录均无异常 实验室接收检验结果均合格，符合注册批准的质量标准 相关偏差调查已经结束。如尚未结束，需有风险评估，确保不会影响产品的质量,保证符合要求的物料用于生产。,43,测 （GMP 第十章 质量控制与质量保证）,质量保证 产品的放行 是否符合注册的工艺规程要求？- 批记录审核 所用物料是否均已放行？ 储存条件是否符合要求？ 有效期是否符合注册要求？ 使用的标签是否符合注册要求？ 检验结果是否符合注册标准的要求？ 是否有偏差调查尚未关闭？ 是否有相关的变更尚未关闭？,保证符合要求的产品进入市场。,44,测 （GMP 第十章 质量控制与质量保证）,质量保证 偏差调查,偏差 (Deviation)： 任何与已建立的程序不相一致的或预期外的，需要调查其产生原因并采取一系列纠正行动，可能没有影响到当前批产品质量的事件或测试结果。 异常事件 (Atypical Event)： 生产异常事件指任何计划或预期外、可能影响产品质量、与制造包装或测试直接相关的事件或结果。例如： 偏离经验证过的工艺或程序应该被认为是异常事件； 偏离注册或验证证过的范围,以及偏离已定义的可能影响产品质量的所有生产测试参数的运行和过程能力范围都被认为是异常事件; 经确认的实验室OOS 结果被认为是异常事件; 任何导致产品批次被拒绝的事件都被认为是异常事件。,45,测 （GMP 第十章 质量控制与质量保证）,常见的偏差事件举例：,46,测 （GMP 第十章 质量控制与质量保证）,质量保证 变更管理,第二百四十条 企业应当建立变更控制系统，对所有影响产品质量的变更进行评估和管理。需要经药品监督管理部门批准的变更应当在得到批准后方可实施。,47,主要变更种类,变更管理 厂房设施变更 设备变更 工艺变更 物料变更 供应商变更 检验方法变更 人员变更 标签变更 程序变更 计算机系统变更,主动变更,被动变更,48,变更管理 微小变更 更新程序 主要变更 工厂变更控制流程 重大变更 通知药监部门,49,变更控制流程,产品质量影响,法规合规性影响,财务影响,安全环境影响,产品供应影响,跨部门小组共同审核,风险评估,风险控制,50,变更控制举例,51,测 （GMP 第十章 质量控制与质量保证）,质量保证 持续稳定性考察,第二百三十一条 持续稳定性考察的目的是在有效期内监控已上市药品的质量，以发现药品与生产相关的稳定性问题（如杂质含量或溶出度特性的变化），并确定药品能够在标示的贮存条件下，符合质量标准的各项要求。,第二百三十二条 持续稳定性考察主要针对市售包装药品，但也需兼顾待包装产品。例如，当待包装产品在完成包装前，或从生产厂运输到包装厂，还需要长期贮存时，应当在相应的环境条件下，评估其对包装后产品稳定性的影响。此外，还应当考虑对贮存时间较长的中间产品进行考察。,52,测 （GMP 第十章 质量控制与质量保证）,质量保证 持续稳定性考察,第二百三十四条 持续稳定性考察的时间应当涵盖药品有效期，考察方案应当至少包括以下内容： （一）每种规格、每个生产批量药品的考察批次数； （二）相关的物理、化学、微生物和生物学检验方法，可考虑采用稳定性考察专属的检验方法； （三）检验方法依据； （四）合格标准； （五）容器密封系统的描述； （六）试验间隔时间（测试时间点）； （七）贮存条件（应当采用与药品标示贮存条件相对应的中华人民共和国药典规定的长期稳定性试验标准条件）； （八）检验项目，如检验项目少于成品质量标准所包含的项目，应当说明理由。,53,测 （GMP 第十章 质量控制与质量保证）,质量保证 持续稳定性考察,第二百三十五条 考察批次数和检验频次应当能够获得足够的数据，以供趋势分析。通常情况下，每种规格、每种内包装形式的药品，至少每年应当考察一个批次，除非当年没有生产。,第二百三十六条 某些情况下，持续稳定性考察中应当额外增加批次数，如重大变更或生产和包装有重大偏差的药品应当列入稳定性考察。此外，重新加工、返工或回收的批次，也应当考虑列入考察，除非已经过验证和稳定性考察。,54,测 （GMP 第十章 质量控制与质量保证）,质量保证 产品质量回顾分析 通常是年度回顾 生产情况，批次 质量表现 关键参数趋势分析（控制图分析） 检验结果趋势分析（控制图分析，计算CP，CPk等工艺能力参数） 客户投诉 退货 市场行动 留样的外观检查 长期稳定性试验结果回顾,发现不良趋势，推动持续改进,55,测 （GMP 第十章 质量控制与质量保证）,质量保证 产品质量回顾分析 偏差情况 主要变更 物料 检验方法 工艺 设备 注册条件变更 验证情况回顾 方法验证 工艺验证 清洁验证 厂房设施设备验证 委托生产或检验的技术合同履行情况,56,测 （GMP 第十章 质量控制与质量保证）,质量保证 客户投诉 评估对病人的安全影响 调查缺陷的产生原因 制定纠正与预防措施 形成记录,第二百七十三条 所有投诉都应当登记与审核，与产品质量缺陷有关的投诉，应当详细记录投诉的各个细节，并进行调查。,第二百七十四条 发现或怀疑某批药品存在缺陷，应当考虑检查其他批次的药品，查明其是否受到影响。,57,测 （GMP 第十章 质量控制与质量保证）,质量保证 客户投诉,第二百七十五条 投诉调查和处理应当有记录，并注明所查相关批次产品的信息。,第二百七十六条 应当定期回顾分析投诉记录，以便发现需要警觉、重复出现以及可能需要从市场召回药品的问题，并采取相应措施。,58,测 （GMP 第十章 质量控制与质量保证）,质量保证 自检（内审） 计划，基于企业的风险评估而制定 人员组成及其培训和资质 现场检查和文件记录检查 书面报告 整改行动,自检是企业自我持续改进的重要方式，通常FDA不要求查看企业的自检报告，只是检查计划。但是如果在FDA的GMP检查中发现重大问题，但企业自检计划完善，可以认为企业的自检工作不够有效。,59,质量保证体系,GMP,风险管理 持续改进,60,质量风险管理,贯穿产品生命周期内的药品质量风险的评估，控制，沟通和审核的系统化程序。 - ICH Q9 质量风险管理,61,质量风险管理,病人 安全,62,质量风险管理,63,质量风险管理基本原则 所有质量风险评价必须基于科学和工艺的相关知识，并最终链接到保护病人.,64,质量风险管理基本原则 所有风险管理都使用正式流程(如：标准工具等)是不必要也不适合的; 非正式的风险管理流程 （如：根据经验评估）适用于复杂度低、可能性低的风险 ；风险管理流程中文件化的要求应与风险等级相匹配,风险,风险管理流程的正式化和文件化程度,65,质量风险管理基本原则 符合相关法规是基本的要求。风险评估是用来评估如何确保合规性并定义行动的主次，而不是决定是否需要符合相应的法规。,66,质量风险管理基本原则 只有当风险被识别、评估、并被考虑到如何缓解及沟通时，才能被有效管理。,67,质量风险管理基本原则 有效的风险管理要求充分地了解你所经营的业务、风险的潜在影响、以及谁对风险管理评估结果负责。,68,质量风险管理基本原则,风险评估必须将事件的可能性和严重性结合考虑,69,质量风险管理的应用,70,质量风险管理的应用实例,变更管理 偏差调查 验证 GAMP 5,71,持续改进,产品质量和过程监控体系 利用知识，质量设计(QbD), 产品和过程知识，以及质量风险管理控制战略 什么时候监控/测量/检验；监控/测量/检验什么？ 根据关键产品质量属性以及关键过程参数提供 确认和维护验证状态 减少和控制偏差发生 推动持续改善 持续监测,72,持续改进,CAPA 体系 研究不符合法规要求的问题，如偏差，不合格品，投诉，召回，审计和检查中发现的问题 系统性调查以发现根源 用质量风险以确保与风险水平相当的程度和规定 对于不符合法规要求的问题不只是不良反应 关注预防措施 有效的发现问题并跟踪整改过程,73,持续改进,变更管理系统 通过监控数据/趋势分析/改善/创新的结果采取预防措施 利用专家队伍和知识评价和建立成功的标准 用质量风险管理以适应风险水平 研究对注册申报的影响 按时完成，方法有效，有追踪 保证没有意外结果发生 强化自我管理,74,4、新版GMP的主要变化,75,新版GMP的主要特点,与欧盟GMP等国际标准接轨 强调了指导性、可操作性和可检查性 强调系统性和流程性 强调文件化的质量保证体系 各个关键环节的基本要求 强调验证是质量保证系统的基础 验证要求贯穿各个章节 强调风险控制是各个关键环节的控制目标 各章节的原则制定,第三百一十一条 企业可以采用经过验证的替代方法，达到本规范的要求。,76,主要变化：人员与机构,设置关键人员： 企业负责人、生产负责人、质量负责人、质量受权人（产品放行责任人） 企业负责人的职责 生产、质量负责人的职责 独立职责 共同质量职责,77,主要变化：厂房与设施,增加厂房与设施的总的原则 防止污染、交叉污染、混淆和差错的发生 根据不同区域需求规定基本要求 生产厂房的共用厂房、设施、设备的评估 与非药用产品的生产厂房共用限制要求 关键的洁净设施的设计原则的变化 洁净等级的变化，采用ISO 14644标准 没有具体的洁净区域温湿度的数值的要求 不同洁净等级直接的压差为10Pa 捕尘装置硬性规定的取消,78,主要变化：厂房与设施,我国现行GMP规定，不同空气洁净度等级相邻洁净室之间的静压差应大于5Pa，洁净区与非洁净区之间的静压差应大于10Pa。,79,主