分析化学第九章1ppt课件

药物化学教研室,叶连宝 E-mail ,重点药物,地西泮 美沙酮 氯丙嗪 溴新斯的明 肾上腺素 氯苯那敏 普鲁卡因 普萘洛尔 硝苯地平 胺碘酮 卡托普利 西米替丁 奥美拉唑 阿司匹林 布洛芬 环磷酰胺 氟尿嘧啶 阿莫西林 头孢噻污钠 氯霉素 环丙沙星 异烟肼 甲氧苄啶 氟康唑 利巴韦林 甲磺丁脲 雌二醇 醋酸地塞米松 维生素A 维生素C,第九章 化学治疗药物 Chemotherapeutic Agents,前言 化学治疗药的概念 化学治疗（chemotheraphy，简称化疗）是对机体内的病原体，包括微生物、寄生虫及恶性肿瘤所致疾病的药物治疗。 化学治疗药，简称化疗药。化疗药物根据病原体的不同，分为三大类：1、抗微生物药（抗菌药），根据其来源、化学结构与病原微生物的特点，又可分为若干类，主要是抗生素和合成抗菌药。2、抗寄生虫病药。3、抗恶性肿瘤药。,本章学习药物,喹诺酮类抗菌药 抗结核病药 磺胺类药物 抗真菌药 抗病毒药 抗寄生虫病药(自学),第一节 喹诺酮类抗菌药 Quinolone Antimicrobial Agents,基本结构,发现及研究进展,喹诺酮药物的开发始于抗疟药氯喹的发现. 对氯喹进行结构改造得到7-氯-1-乙基-4-氧代-喹啉-3-羧酸,发现其有抗菌活性.,发现及研究进展,1962,萘啶酸,吡咯米酸,吡哌酸,C2H5,诺氟沙星,环丙沙星,依诺沙星,第一代,第二代,G+G-,C2H5,C2H5,C2H5,耐药性,QSAR,G-,第三代,发现及研究进展,经过十多年的努力,已上市的氟喹诺酮类药物有12 个, 它们是诺氟沙星、培氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、依诺沙星、洛美沙星、托氟沙星( to suf loxacin)、氟罗沙星、芦氟沙星( ruf loxacin )、那氟沙星(nadif loxacin)、斯帕沙星( sparf loxacin) 和左氟沙星( levof loxacin),发现及研究进展,1 第一代喹诺酮抗菌药,药效学特征为 对革兰氏阴性菌有抗菌作用 化学结构特征 氮杂萘核4酮3羧酸 萘啶酸和吡咯酸（Piromidic Acid),萘啶酸,吡咯酸,2 第二代喹诺酮类抗菌药,药效学特征 抗菌活性增大革兰氏阴性菌 化学结构特征 7位引入哌嗪基团-碱性水溶性增加,西诺沙星Cinoxacin,吡哌酸(Pipemidic Acid),3 第三代喹诺酮类抗菌药,药效学特征 抗菌谱范围扩大（阴性菌和阳性菌） 化学结构特征 6位引入氟原子7为哌嗪基 良好的组织渗透性,诺氟沙星,环丙沙星,氧氟沙星,二 喹诺酮类药物的作用机制,抑制细菌DNA螺旋酶（gyrase)和拓扑异构酶IV,从而影响DNA的正常形态与功能，达到抗菌的目的。 DNA螺旋酶（gyrase)又称拓扑异构酶 喹诺酮类药物作用的靶点 DNA回旋酶和拓扑异构酶IV DNA回旋酶和拓扑异构酶IV抑制剂,喹诺酮类药物的作用机制,构效关系,三 喹诺酮类药物的构效关系,1 1，4-二氢-4-吡啶酮-3-羧酸（吡啶酮酸A环） 药效的基本结构 3位羧基和4位酮基是 产生药效必不可少的部分 2 6位氟原子和7位哌嗪基取代必不可少,3 2位引入取代基活性减弱或消失 空间位阻作用干扰喹诺酮类药物与受体结合 4 N-1由烃基、环烃基取代增加活性 环丙基、氟乙基取代为佳 5 8位取代以氟为佳，1位和8位间成环状，产生光学异构体（S)异构体作用强,左氧氟沙星,四 毒副作用,1、与金属离子络合 （Fe3+，Al3+，Mg2+，Ca2+） 2、光毒性 3、药物相互反应（与P450） 4、其它 中枢毒性（与GABA受体结合） 胃肠道反应和心脏毒性 与化学结构相关,喹诺酮类药物分类-化学结构,萘啶酸类,噌啉羧酸类,吡啶并嘧啶羧酸,喹啉羧酸类,代表药物,（一）吡哌酸（Pipemidic Acid),8乙基-5氧5，8二氢2（1哌嗪）吡啶并2,3-d嘧啶6羧酸三水合物 8-Ethyl-5,8-dihydro-5-oxo-2-(1-piperazinyl)pyrido2,3-dpyrimidine-6-carboxylic acid,结构特点,哌嗪基,1，4二氢吡啶4酮3羧酸药效结构,吡啶并嘧啶,理化性质,酸碱性 溶于酸性和碱性溶液,合成,起始原料：丙二酸二乙酯、原甲酸三乙酯,体内代谢与用途,体内代谢稳定，在尿中24小时回收率为90，原药占50。 用于敏感性革兰氏阴性菌和葡萄球菌所致的尿道、肠道及耳道感染。,（二）诺氟沙星,Norfloxacin 氟哌酸,结构和化学名,1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸 （1-Ethyl-6-fluoro-4-oxo-1，4-dihydro-7- （ 1- piperazinyl）-3-quinolinecarboxylic acid）,结构特点,合成,液体石蜡或二苯醚,原料：3-氯-4氟-苯胺、乙氧甲烯基丙二酸二乙酯,理化性质,（1）酸碱性 在醋酸，盐酸或氢氧化钠液中易溶,（2）稳定性,室温下相对稳定 光照分解 脱羧,脱羧,分解,临床用途,对G+菌和G-菌均有明显的抑制作用. 尤其是对绿脓杆菌等G-菌的作用比庆大霉素等氨基糖苷类抗生素强. 临床上用于敏感菌所致的尿道、肠道等感染性疾病.,（三）盐酸环丙沙星,Ciprofloxacin Hydrochloride 环丙氟哌酸,结构和化学名,1环丙基6氟1，4二氢4氧代7（1哌嗪基）3喹啉羧酸盐酸盐水合物 1cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1piperazinyl)3-quinoline-carboxylic acid hydrochloride monohydrate,理化性质,1. 性状: Ciprofloxacin Hydrochloride为白色或微黄色结晶性粉末, 味苦. 溶于水,甲醇中微溶,氯仿中几乎不溶. 游离碱微黄色或黄色结晶性粉末. 几乎不溶于水或乙醇,溶于冰乙酸或稀酸. 2. 酸碱两性. 3. 哌嗪环开环或 3-位 脱羧.,合成,起始原料：2，4二氯氟苯,体内代谢,Ciprofloxacin 口服生物利用度38%60%, 血药浓度较低. 半衰期3.35.8小时,分布广泛. 可采用静脉注射. 代谢物: 3-COOH与葡萄糖醛酸的结合物. 哌嗪环容易被代谢: 3位碳原子 羟化 氧化成酮 N-氧化 开环,临床用途,抗菌谱与Norfloxacin类似. 临床应用广泛. 对肠杆菌、绿脓杆菌、流感嗜血杆菌、淋球菌、链球菌、军团菌、金黄色葡萄球菌、脆弱拟杆菌等的活性优于其它同类药物及头孢菌素和氨基糖苷类抗生素. 对耐-内酰胺类或耐庆大霉素的病原菌也有效.,氧氟沙星(Ofloxac