《毒作用及影响因素》PPT课件.ppt

第一节 环境污染物的毒作用,一、毒理学基本概念 （一）毒物与中毒 毒物（toxicant）：在一定条件下，以较小剂量给予机体时，能与生物体相互作用，引起生物体功能或器质性损伤的化学物质，或剂量虽微，但累积到一定的量，就能干扰或破坏机体的正常生理功能，引起暂时或持久性的病理变化，甚至危及生命的化合物，称为毒物 毒物与非毒物之间并没有绝对的界限，使二者之间发生互变的重要条件是剂量,中毒（intoxication）,生物体受到毒物作用引起功能或器质性改变后出现的疾病状态称中毒 例如:有机磷农药进入机体后，使生物出现震颤、出汗、流涎、瞳孔缩小等一系列的中毒症状。 中毒是各种毒性作用的综合表现（包括局部的和全身的） 根据病变发生发展的快慢，可区分为急性中毒、亚慢性中毒和慢性中毒,毒性（toxicity） 一种化学物质接触或进入机体后，引起生物体的易感部位产生有害作用的能力，称为该物质的毒性,毒性作用可通过观测的方法来判断，例如：有机磷农药对胆碱酯酶有抑制作用；苯可抑制造血功能导致贫血；强酸强碱可引起局部的皮肤灼伤等等,4.危险度（Risk）与危害性(hazard)： 危险性（危险度）：在特定接触条件下，对有害物造成损害的可能性大小的定量估计 归因危险度：概率 相对危险度：比值 可接受的危险度 危害性：化学物质对人群造成损害的可能性 5. 剂量（Dose）：机体接触的外源化学物的数量,多种表示方法 6. 效应（Effect)与反应(Response) 效应：一定剂量的外源化学物与机体接触后所引起的生物学变化 反应：一定剂量的外源化学物与机体接触后，呈现某种效应并达到一定程度的比率，或产生效应的个体在群体中所占的比例,三、剂量效应（反应）关系,剂量效应关系：描述外源性化学物的剂量水平与所引起的个体或群体的量效应之间的相互关系； 剂量反应关系：描述外源性化学物的剂量水平与所引起的效应发生率之间的相互关系 1、剂量效应（反应）关系的基本类型： （1）直线型： 仅在一些体外试验中一定剂量范围内存在 （2）抛物线型： 将剂量换成对数值后，可转化为直线 （3）S-形曲线（Logistic growth curve):,四、毒性作用的类型,1、局部和全身毒作用： 局部毒作用：在接触部位引起局部性直接损伤 比如：接触强酸和强碱等所造成的皮肤损伤； 吸入NOx、SO2等刺激性气体引起呼吸道损伤等 全身性毒作用：化学物被吸收后随血液循环分布于全身而呈现的毒作用，主要危害靶组织和靶器官。比如：如CO引起的全身缺氧而导致的中毒或死亡,2、速发和迟发毒作用： 速发毒性作用 ，又称即刻作用 (immediate effect)：毒物经一次接触后，短期内引起的毒作用. 比如：一氧化碳和氰化物的急性中毒 迟发毒性作用(dalay effect): 经长期接触后或间隔一段时间后，才呈现的毒作用. 比如：具有致癌性外来化合物人类一般要在初次接触后10-20年才能出现肿瘤,3、可逆和不可逆毒作用： 可逆：停止接触化学物后，毒性危害可逐步减轻或消失； 不可逆：毒害作用继续存在甚至加重 与毒物性质和危害组织的再生能力有关 4、变态反应（过敏性反应）： 通过机体免疫系统产生的危害 化学物作为半抗原与内源性蛋白质结合激发抗体形成。抗体+抗原过敏反应 5、特异体质反应(特发性反应)： 由遗传决定的特异体质对某种化学物的异常反应,五、毒性作用的机制,毒害作用过程涉及多个步骤： 接触吸收转运靶部位分子结构变化，功能紊乱修复修复失调毒性效应,（一）干扰正常受体配体的相互作用 受体学说 受体：存在于细胞膜上对特定生物活性物质具有识别能力并可选择性地与其结合的大分子蛋白质 生物活性物质：能引起生物效应的各种物质，如神经递质、激素、抗体，包括污染物 配体：对受体具有选择性结合能力的生物活性物质 反应体：受体、配体结合后进而引发机体中某一特定结构产生初始生物效应,例子：有机磷农药,（二）细胞膜损伤 细胞膜成分的改变：四氯化碳； 膜脂流动性改变：DDT、对硫磷等； 细胞膜损伤 影响膜上某些酶的活力：对硫磷； 改变膜通透性：Pb等重金属。 （三）干扰细胞内钙稳态 （四）干扰细胞能量的产生 干扰细胞呼吸链氧化磷酸化过程，不能产生ATP; 使氧化磷酸化过程解偶连，能量不能以ATP形式储存,（五）自由基与脂质过氧化 自由基作用学说 自由基：含有未配对电子的原子或分子，可通过共价键均裂或电子俘获产生 CH3:HCH3+H CCl4+e CCl3+Cl- 具有极高的反应活性：可攻击核酸、蛋白质、脂质等生物大分子，导致结构和功能的异常，出现癌变、畸变、细胞死亡等 有些环境化学物本身具有自由基性质：NO2 可产生自由基的污染物：硝基、氨基化合物，芳香族化合物，喹啉、CCl4等,自由基的危害 A 自由基对脂质的攻击 自由基与膜脂接触，攻击多不饱和脂肪酸，使细胞膜和细胞器发生脂质过氧化，损害细胞膜的结构和功能 危害： 改变膜的流动性 改变膜镶嵌蛋白的活化环境：酶、受体、离子通道 线粒体、溶酶体肿胀和解体 B 自由基对蛋白质的攻击 酶：分子交联或断解 膜蛋白：干扰细胞内离子稳态，特别是钙稳态,C 对核酸和其他生物大分子的影响 自由基、脂质过氧化产物能引起DNA交联、断裂，导致突变、癌变，促癌作用的强度与自由基的产生强度之间存在相关性 污染物对机体中自由基防卫系统的影响 Pb、Cd对CuZn-SOD的抑制； Pb,Cd,Hg, Ni, Cu, Co等与GSH形成稳定复合体，干扰GSH与GSSG之间的转化 轻度污染会诱导SOD、GSH等的上升，但过度就会抑制，机体本身有一定的免疫能力,（六）与生物大分子结合(共价结合学说) 环境化学物与生物大分子发生不可逆的共价结合可改变其结构与功能（不可逆，永久性） 1、与核酸结合：活性代谢物与DNA结合 结合方式：共价结合、氢键结合、嵌入碱基对，导致遗传信息的错误表达 主要作用靶位点：核酸碱基，基因突变、癌变、畸变 2、与蛋白质和酶结合：与酶的活性中心结合，如-SH 3、脂质：能直接与脂质共价结合的化合物不多部分有机卤化物 （七）选择性细胞致死 （八）非致死性遗传改变,六、影响毒性作用的因素,环境化学物的结构和性质 机体状况 接触条件 环境因素,（一）环境化学物的结构和性质,1、化学结构与毒性：构效关系研究 影响其毒作用的性质 影响毒作用的大小 （1）化学结构与毒作用性质 苯：麻醉作用、抑制造血机能； 甲基苯、二甲基苯：对造血机能抑制作用不明显； 苯胺、硝基苯：形成高铁血红蛋白、肝脏毒性 多环芳香烃： 三环以下的无致癌活性； 五环的具有明显致癌活性； 七环以上的母体化合物无致癌活性,（2）化学结构与毒性大小 a、同系物的碳原子数 碳氢化合物（烷、醇、酮等）： 当碳原子数在37之间时：随C数的增加毒性增加 超过一定限度(7 9个)后：随C数的增加毒性下降 当碳原子数相同时：直链的支链的；成环的不成环的； b、卤代 常使毒性作用增强 如： 肝脏毒性：CCl4CHCl3CH2Cl2CH3Cl 麻醉作用：CHCl3CH2Cl2CH3Cl CH4,c、羟化 芳香族化合物及脂肪烃羟化，毒性增强 d、烃基：毒性增强或减少 e、酸基、酯基、胺基：毒性的变化 f、构型： 同分异构体： 对位邻位间位 旋光异构体,2、物理性质与毒性 脂水分配系数 一般，脂溶性高，毒性较大 电离度： 弱酸或弱碱有机化合物，电离度越低，毒性越大 挥发度和蒸气压：相对毒性 分散度： 粉尘、烟和雾状 粒子越小，分散度越大，生物活性越强 纯度,（二）机体的状况 种属、年龄、性别、营养与健康状况、遗传因素、生物节律 （三）接触条件 接触途径： 一般对于同种毒物：呼吸道（静脉注射）腹腔注射肌肉注射经口（胃肠道）皮肤吸收 溶剂 毒物浓度 交叉接触 （四）环境因素 气象因素：温度、湿度、气压等 其他因素：噪声、联合作用,七、环境化学物的相互作用（联合毒性作用）,凡两种或两种以上的化学物同时或短期内先后作用于机体所产生的综合毒性作用，称为化学物的联合毒性作用 (一)联合毒性作用发生阶段： 1、接触暴露阶段：在环境或食品中发生物理、化学反应： A+BAB(C) (new toxicity) 2、毒物动力学阶段：一种物质的存在可影响另一种物质的毒质动力学过程 吸收 转化 分布、排泄 3、毒效阶段,（二）联合作用的类型,1、联合作用类型 （1）相加作用（Addition）：M=M1+M2 化学性质相近或属同系，靶器官相同，作用机理相似物质，如：丙稀晴、乙晴 （2）协同作用（Synergism）：MM1+M2 苯硫磷与马拉硫磷,（3）增强作用（Potentiation）： 无毒性物质加强另外一种物质的毒性 （4）拮抗作用（Antagonism）： MM1+M2 二氯乙烷与乙醇 化学拮抗、受体拮抗、配置拮抗 （5）独立作用 M=M1+M2（1-M1）,2、联合作用类型的评定 （1）联合作用系数法,a, b,cn混合物中A,B.N化合物所占的重量(质量）百分比,联合作用系数K与联合作用类型,(2)等效应线图法,只能评定两个化合物的联合作用 方法： 相同试验条件和接触途径下分，求化合物甲、乙的LD50及其95%可信限，作等效应线 相同条件下求甲、乙的等毒性剂量(如各取0.5 LD50 )制成混合物，求出混合物的LD50 以混合物中甲、乙的实际剂量在图中各做垂线，以交点位置评价类型,（3）混合毒性指数法 MTI=(logM0-LogM)/LogM0,2、毒性分级： LD50或ED50:环境化学物毒性评价的重要参数。,欧共体有害物毒性分级指标,常用毒理学剂量参数,(1). 致死剂量（Lethal dose，LD）：以死亡为观察指标的外源化学物的量 绝对致死剂量（LD100)：能引起所观察的个体全部死亡的最低剂量 半数致死剂量（LD50)：能引起所观察的个体50%死亡的剂量 半数致死浓度（LC50）:能引起一群个体50%死亡所需的浓度,一般以mg/m3空气和mg/L水来表示 半数耐受限量（TLm）:也称半数存活浓度，是指在一定时间内一群水生生物中50%个体能够耐受的某种环境污染物在水中的浓度，单位为mg/L,最小致死剂量（MLD、LDmin、LD01)：引起群体中个别死亡的最低剂量,低于此剂量，不会出现死亡 最大耐受剂量（MTD、LD0)：一个群体中不会引起死亡的最高剂量 (2). 半数效应剂量（ED50)： 外源物引起机体某项生物效应发生50%改变所需要的剂量,最小有作用剂量（MEL） 也称中毒阈剂量或中毒阈值，指外源化学物按一定方式或途径与机体接触时，在一定时间内，使某项灵敏的观察指标开始出现异常变化或机体开始出现损害作用所需的最低剂量 MEL确切应称为最低观察到作用剂量(LOEL)或最低观察到有害作用剂量(LOAEL) LOEL：观察到任何效应的最低剂量 LOAEL （Lowest-observed-adverse-effect level）： 可观察到有害效应的最低剂量,(4).最大无作用剂量（MNEL） 又称NOEL或称NOAEL，指外源化学物在一定时间内按一定方式或途径与机体接触后，用目前最为灵敏的方法和观察指标，未能观察到任何对机体损害作用的最高剂量 无