幽门螺杆菌（hp）研究进展

,幽门螺杆菌 (Hp)研究进展,2013 DDW,GI-1307-NE-0188 有效期到2014年7月8日,流行病学, 预后及结果 治疗方法的改进 2013年有关Hp的新发现和根除治疗,Hp：流行病学， 结果，后果,2013年Hp的新发现和根除,Hp感染：改善治疗,内 容,内 容,背景,幽门螺杆菌(Hp) 超过一半人口总数的胃部有Hp感染1 Hp的获得主要来自于儿童时期 主要传播途径为母亲-儿童 Hp的流行在西方人群中正在下降2 -卫生状况的改善 -家庭规模的缩小 -抗生素的普遍使用,哮喘 哮喘与遗传过敏症的流行急剧上升3 -空气污染 -烟草吸入 -肥胖 -卫生状况的改善,一、幽门螺杆菌与儿童哮喘,1.Suerbaum S.N Engl J Med.2002 2.Roosendaal R. Am J Gastroenterol. 1997 3.Gupta R. Thorax.2007,Hp与哮喘 儿童时期细菌的暴露史可能对哮喘 有防护作用 -卫生学假设：早期病原菌的暴露 史改变了细胞因子的平衡 -“消失的微生物”假设：Hp代表了 我们变换的微生物4,Hp与哮喘 流行病学研究：Hp感染与哮喘 之间存在负相关 局限性： -数据有争议 -关于儿童的研究极少 -缺乏关于母亲Hp状态与儿童哮喘的关 联的研究,幽门螺杆菌与儿童哮喘,4. Blaser MJ.Nat Rev Microbiol.2009,流程图,方法： Generation R 研究：基于人口的 前瞻性队列研究 入选母亲： -ELISA法检测抗Hp-IgG和抗CagA (细胞毒素相基因A) 抗体 -孕中期取样 入选儿童： -喘鸣的资料由调查问卷收集 （1,2,3,4 岁） -6岁由内科医生诊断哮喘 -6岁测定一氧化氮呼气分数(FeNO) -6岁测定气道阻力(Rint),产前入组n=8880,n=7185 分析Hp和CagA状态,n=7085(7105) 存活独生子与母亲的Hp和CagA状态的数据,n=1695 孕中期时缺乏血样本采(n=1687)， 由于逻辑或技术因素无法纳入分析（n=8）,n=100 怀孕为双胞胎者排除(n=74)，胎儿死亡(n=26),n=1366 排除了随访中哮喘或呼吸道并发症数据缺失者,5. Everhart JE.Clin Diagn Lab Immunol.2002 6. Blaser MJ.Cancer Res.1995,n=5739 6岁以内哮喘或呼吸道并发症数据 喘息1年 n=3996 喘息2年 n=3976 喘息3年 n=3713 喘息4年 n=3705 6岁哮喘 n=3307 6岁气道阻力 n=3313 6岁FeNO n=3026,方法： 单因素和多因素分析： -Logistic和线性回归 -总体均数方程（GEEs） 校正因素： -母亲的年龄、BMI、种族、教育程度、哮喘或特异性 过敏病史、吸烟史、生育史 -儿童性别、胎龄、出生体重、母乳喂养史、每日护理、 宠物接触史、下呼吸道感染史,共有5739例儿童纳入分析,结 果,未校正 校正后a,未校正 校正后a,未校正 校正后a,未校正 校正后a,喘鸣1年,喘鸣2年,喘鸣3年,喘鸣4年,阴性,阳性,a全模型：校正所有提到的可能的相关混杂因素,单因素及多因素分析（1-4岁）,Reference Reference,Reference Reference,Reference Reference,Reference Reference,1.10(0.97,1.25) 0.94(0.74,1.20),1.32(1.11,1.57)* 1.13(0.86,1.49),1.30(1.04,1.61)* 0.89(0.62,1.27),1.44(1.20,1.72)* 0.99(0.71,1.39),OR(95%CI),欧洲 非欧洲,14岁的喘鸣,14岁的喘鸣,年龄(岁),年龄(岁),总体,喘鸣OR值,喘鸣OR值,多因素分析-喘鸣,分层分析(欧洲与非欧洲）,单因素及多因素分析（6岁）,预后-分层分析（欧洲与非欧洲）,a全模型：校正所有可能的相关混杂因素,14岁的喘鸣,喘鸣OR值,年龄(岁),CagA状态与预后（1-4岁）,CagA状态与预后（6岁）,a全模型：校正所有可能的相关混杂因素,儿童6岁之前，母亲Hp的感染与孩子哮喘发生、FeNO或气道阻力没有关联 CagA阳性对预后没有显著影响 Hp与儿童哮喘没有关联吗？(研究局限性分析） -母亲Hp感染数量是否足以致病？ -其他传播来源？ -儿童的Hp感染状态（仍需进一步明确）,结 论,发生情况,常见,少见,年份,二、Hp与GERD. EE. BE,Blaser MJ. Scientific American. 2005; 292: 38-45.,Hp感染,胃癌,酸反流疾病,Barretts食管,食管腺癌,躯体优势性胃炎 (萎缩性胃炎),胃酸,机制探究,GERD,Pandolfino J. et al. AJG. 2004, 99:1222-1225,图2.研究中评估了Hp对BE的影响，对Hp的检测采用了合适的方法，并没有选择性偏倚,Hp与Barretts食管的Meta分析,Fischbach LA, et al. Helicobacter. 2012; 17:163,图2.Meta分析中的RCT试验将糜烂性食管炎（EE）作为研究结果。CI:可信区间,图3.Meta分析中的RCT试验将有症状的GERD作为研究结果。CI:可信区间；GERD：胃食管反流病,Hp的根除与GERD的发展,Yaghoobi, M, et al. AJG. 2010; 105: 1007.,Study OR(fixed)95%CI Study OR(fixed)95%CI,Ott et al. Befrite et al. Malfortheiner et al. Bytzer et al. Laine et al. Fallone et al. Total(95%CI):1.11(0.81.1.53),Persistent Hp Eradicated Hp,Laine et al. ott et al. Bytzer et al. Vakil et al. Fallone et al. Total(95% CI):1.22(0.89-1.69),Persistent Hp Eradicated Hp,0.1,0.2,0.5,1,2,5,10,0.1,0.2,0.5,2,5,10,1,1Center for Clinical Management Research ,Ann Arbor Veterans Affairs Medical Center,Ann Arbor,MI 2Division of Gastroenterology,University of Michigan Medical School,Ann Arbor,MI 3Division of Gastroenterology,University of Washington Medical School 4Department of Pathology,University of Michigan Medical School,Ann Arbor,MI 3Division of Gastroenterology,University of Washington Medical School,在单一人群中评估Hp及CagA对以下疾病发生风险的影响: 1. 胃食管反流病(GERD)的症状, 2. 糜烂性食管炎， 3. Barretts食管, 将选择偏倚最小化.,目 的,Hp与胃食管反流病及Barretts食管症状的关系,入选标准: 50-79岁男性 排除标准: 先前做过胃肠镜(EGD)、BE，或食管切除术者; 需诊断性结肠镜检 查(如：便血、粪隐血试验、腹泻); 炎症性肠病(IBD); 有腹水或食管静脉曲张者; 肿瘤病史5年(非黑素瘤性皮肤癌除外); 凝血疾病;住院病人,问卷调查 人体测量学,问卷调查 人体测量学,-胃肠镜(EGD),最近诊断的BE,研究设计,No BE,BE,CRC Screenees (UM EAA-MPC,AAVA),UM,AAVA,GERD症状： -烧心与反流症状 停用PPI或H2RA药物后症状每周一次 糜烂性食管炎（EE）：采用Los Angeles分类 Barretts食管： -胃食管连接处近端 -组织学证实肠上皮化生 Hp：Hp IgG酶联反应 (ELISA 佛罗里达 迈阿密 Diamedix公司 ) CagA：CagA IgG酶联反应 (ELISA 意大利 波梅齐亚 RM公司),预测因子和预后,采用Logistic回归分析评估Hp和CagA的对以下的影响： GERD症状、糜烂性食管炎及Barrets食管 与随机选择的CRC组(无以上3种疾病)进行对比 校正年龄、腰臀比、吸烟状态、教育程度和种族因素 采用Logistic回归分析校正后对糜烂性食管炎和Barretts食管的影响： 与NERD对比(即：每周一次的GERD，但未发生糜烂性食管炎或 Barretts食管，且在不服用PPI或H2RA药物的情况下完成EGD),分 析,招募1308例CRC,80例入组,851例入组,822例完成EGD,176例临床新发的BE患者,169例合格者,1201例合格者,入 组,155GERD+ (19%),255 EE+ (27%),70 BE+ (9%),150 BE,EnroIIment,随机选择的CRC组特征,*根据年龄、腰臀比、吸烟状态、教育程度、种族进行校正后,Hp与Barretts食管呈负相关,*根据年龄、腰臀比、吸烟状态、教育程度、种族进行校正后,Hp与糜烂性食管炎呈负相关,*根据年龄、腰臀比、吸烟状态、教育程度、种族进行校正后,Hp与每周一次GERD症状的关联,我们未发现Hp与GERD症状之间存在负相关,*根据年龄、腰臀比、吸烟状态、教育程度、种族进行校正后,Hp感染率：BE vs NERD,与NERD患者相比，Barretts食管患者Hp感染率较低,*根据年龄、腰臀比、吸烟状态、教育程度、种族进行校正后,Hp感染率：EE vs NERD,与NERD患者相比，糜烂性食管炎患者Hp感染率较低,Hp与PUD： 我们哪里认识不足？ 大部分溃疡患者进行Hp检测 - 对于溃疡出血患者是否应检测有待讨论 内镜检测灵敏度可能会下降 血清学？延迟检测？是否必要 所有溃疡患者都应检测以明确Hp是否根除 -治疗4周后进行尿素呼气试验(UBT)或粪便检测 -当以上结果为阴性时才有必要行血清学检查 -不检测将增加溃疡再次出血的风险,三、Hp与消化性溃疡(PUD),Chey and Wong,Am J Gastroenterol 2007;102:1808,回顾性研究分析127例收入院治疗急性溃疡出血的患者 (平均年龄6811岁) - 仅有NSAID史=39% - 仅有Hp感染=16% - 二者兼有=29% - 二者均无=16% 52例(19%)有Hp感染患者接受了抗生素治疗 19例(37%)进行了根除检测 18例(14%)再次出血 - Hp治愈-13% - Hp未治愈或未检测的-33%,确认Hp根除对消化溃疡出血的重要性,结果：Hp治疗后不进行检测是十分普遍的，这容易导致溃疡并 发症（如出血等）的复发,Gandolfo et al.Gastroenterol 2008:134:A471,包含更多指征： - PUD(复杂性和非复杂性) - 再次出血或治疗后症状不缓解 - MALT淋巴瘤 - 早期胃癌切除术后 持续的症状表明感染持续存在 不检测将增加溃疡再次出血或复杂性溃疡的风险,Hp治疗后再检测,Chey and Wong,Am J Gastroenterol 2007;102:1808,尿素呼气试验 - 治疗结束后4周进行 - 治疗结束后2周检测可能准确 粪便抗原检测 - 治疗结束后4周进行 - 单克隆检测更佳 活检 - 组织学快速尿素酶试验(RUT) - 要求多次活检,Hp治疗后再检测,Chey and Wong,Am J Gastroenterol 2007;102:1808,内 容,标准三联疗法 Standard triple therapy,铋剂四联疗法 Bismuth quadruple therapy,序贯疗法 Sequential therapy,伴同疗法 Concomitant therapy,左氧氟沙星三联疗法 Levofloxacin triple therapy,根除治疗方案现状,马斯特里赫特IV共识报告,二线方案治疗失败后，应尽可能根据药敏试验指导治疗。4,A,克拉霉素低耐药地区，含克拉霉素的方案被推荐作为一线经验治疗；含铋剂的四联疗法也是一种替代方案。1a,A,(1)含PPI-克拉霉素的方案治疗失败后，推荐应用含铋剂的 四联疗法或含左氧氟沙星的三联疗法。1a,A (2) 应考虑到左氧氟沙星的耐药率在上升。2b,B,Malfertheiner P, et al. Management of Helicobacter pylori infectionthe Maastricht IV/ Florence Consensus Report. Gut 2012; 61: 646-664.,在克拉霉素高耐药率地区，如果考虑用含克拉霉素的标准三联方案作为一线疗法，那么重要的是进行培养和标准药敏试验。1b,A 当该地区克拉霉素耐药率大于15-20时，不预先进行药敏试验就应该放弃含PPI-克拉霉素的三联疗法。5,D 在克拉霉素高耐药地区，含铋剂的四联疗法被推荐作为一线经验治疗。如果不能获得这一方案，推荐序贯疗法或不含铋剂的四联疗法。1a,A 含铋剂的四联疗法失败后，推荐含左氧氟沙星的三联疗方案5,D。应考虑到左氧氟沙星的耐药率在上升。2b,B 二线方案治疗失败后，应尽可能根据药敏试验指导治疗。4,A,Malfertheiner P, et al. Gut 2012; 61: 646-664.,法国,意大利,西班牙,土耳其 其他国家,治疗成功率,等级,平均,Graham D.Gut 2010,三联疗法功效现状,序贯疗法(ST)是一种替代性的一线治疗方案5天的PPI+阿莫西林， 接着5天的PPI+克拉霉素 +咪唑类。,序贯疗法vs三联疗法的Meta分析,Gatta L. Am J Gastroenterol 2009,三联vs四联疗法治疗Hp感染的Meta分析,Luther et al., Am J Gastroenterol 2010;105:65,（%）,伴同疗法(CT) PPI, 阿莫西林, 克拉霉素, 咪唑类 是另一种可替代的一线治疗方案,标准三联疗法 伴同疗法,伴同疗法vs三联疗法的Meta分析,Essa AS. Helicobacter 2009,Wu, et al. Clin Gastro Hepatol 2010;8:36,序贯疗法vs伴同疗法：一项台湾随机研究,6.6%,三联疗法vs序贯疗法vs伴同疗法作为Hp感染一线治疗方案的随机对照研究,目的： 比较10天三联疗法(TT) vs 10天序贯疗法(ST) vs10天伴同疗法(CT) 作为Hp感染一线治疗方案的疗效 Tiing Leong Ang 新加坡 樟宜医院 消化科 研究设计：前瞻性随机对照研究,结论:TT，ST和CT对根除Hp的疗效相近,退出4例,退出9例,退出15例,时间：2011.122013.2,结 果,292例患者入组 并随机分配,疗 效,ITT,PP,关键问题,青霉素过敏？ 大环内酯类接触史？,四联 序贯？ LOAD？,四联 PCM,四联,一线Hp治疗方案,(-) PCN (+) MAC,(+) PCN (-) MAC,(+) PCN (+) MAC,三联 四联 序贯 LOAD？,(-) PCN (-) MAC,Greenberg 381:180-2,Hp治疗方案：Shifting Sands 包括克拉霉素的7天三联疗法的根除率80% 14天疗程可能优于7天疗程 克拉霉素的耐药性正在上升 克拉霉素耐药性明显影响标准3联疗法的根除率 PPI和逐渐增加的甲硝唑剂量或许能克服甲硝唑耐药,Hp补救治疗 避免使用同种抗生素 治疗10-14天 培养和灵敏度试验的作用？,Saad 39:133 Luther,Saad,Chey.Hospital Practice 2011,表1.不同大洲的抗生素耐药率,De Francesca V.J Gastrointest Liver Dis 2010,世界性的Hp抗生素耐药：一项系统综述,Table .Antibiotic resistance rates in different continental areas.,Area Amoxycillin Clarithromycin Metronidazole Tetracycline Levofloxacin Multidrugs,America Africa Asia Europe Overall,8/352 (2.2%) 113/172 (65.6%) 60/517 (11.6%) 3/599 (0.5%) 184/1,640 (11.2%),118/402 (29.3%) NA 1,544/8,139 (18.9%) 352/3156 (11.1%) 2,014/11,697 (17.2%),177/401 (44.1%) 159/172 (92.4%) 192/517 (37.1%) 420/2,459 (17.0%) 948/3,549 (26.7%),11/393 (2.7%) 58/132 (43.9%) 11/456 (2.4%) 14/599 (2.1%) 94/1,580 (5.9%),NA 0/40 (0.0%) 106/908 (11.6%) 148/614 (24.1%) 254/1,562 (16.2%),53/352 (15.0%) NA 21/252 (8.3%) 204/2,272 (8.9%) 278/2,876 (9.6 %),De Francesca V. J Gastrointest Liver Dis 2010,Chey and Wong,Am J Gastroenterol 2007;102:1808,持续性Hp感染的补救治疗,Saad et al,Am J Gastroenterol 2006;101:488,补救治疗：左氧氟沙星三联疗法 vs 四联疗法,PPI，四环素，铋剂，呋喃唑酮 - 含有呋喃唑酮的补救疗法，治愈率变化很大 加权后平均治愈率=69% - 在甲硝唑类耐药中可能有效 - 美国无法获取 - 消化道不良反应和头痛1/3 可发生类似安塔布斯药物的不良反应及可逆性溶血性贫血,Chey and Wong,Am J Gastroenterol 2007;102:1808 Luther,Saad,Chey.Hospital Practice 2011,补救疗法：其他的选择,PPI，利福布汀，阿莫西林 -含有利福布汀的补救疗法，治愈率在70-80% 加权后平均治愈率=74% -300mg/日的剂量优于150mg/日 -获取有限 -皮疹和胃肠道不良反应最常见，骨髓抑制和眼毒性少见,Chey and Wong,Am J Gastroenterol 2007;102:1808 Luther,Saad,Chey.Hospital Practice 2011,补救疗法：其他的选择,14天高剂量抑酸剂，非铋剂序贯疗法(“杂合”vs“伴同”疗法)治疗Hp感染：一项随机试验,验证在克拉霉素高耐药率(15-20%)的情况下，优化的经验性非铋剂四联疗法是否是一项有效的替代治疗,目 的,Molina-Infante J1 ,Romano M2 ,Fernandez-Bermejo M1 ,Federico A2 ,Gravina AG2 ,Pozzati L3,Garcia-Abadia E4 ,Martinez-Alcala C1,Miranda A2,Vinagre-Rodriguez G1,Perez-Gallardo B1,Hernandez-Alonso M1,Gata-Cuadrado M3,Rancel F4,Gisbert JP5.,优化的非铋剂四联疗法,417例Hp患者入组,74例患者排除： 符合排除标准(n=52) 拒绝参加(n=22),343例患者随机分组,杂合疗法 n=171,伴同疗法 n=172,完成 n=163,退出 n=8,完成 n=156,退出 n=16,违反协议(n=1) 失访(n=2) 因不良反应停止(n=5),违反协议(n=2) 失访(n=4) 因不良反应停止(n=10),疗程：14天 高剂量PPI(奥美拉唑 40mg 每日2次) 甲硝唑 (西班牙) vs 替硝唑 (意大利),根除率,在20%的克拉霉素耐药率和10%的双重耐药情况下，PP和ITT均显示，优化的伴同疗法与杂合疗法治愈率90%。,PP观察显示：伴同疗法的有效率更高(但无显著性差异)，与伴同疗法相比，杂合疗法的耐受性与依从性明显更好,结 论,在PPI+阿莫西林+克拉霉素或甲硝唑的三联疗法中，不同剂量阿莫西林对Hp根除率的影响,Takahisa Furuta1）,Mitsushige Sugimoto2）,Mihoko Yamade