风湿免疫性疾病临床用药规范.doc

风湿免疫性疾病临床用药规范风湿免疫性疾病临床用药规范之一非甾体抗炎药的疗效和安全性中日友好医院风湿免疫科 马丽一、 非甾体抗炎药的疗效NSAID选择性抑制不同COX类型，将产生不同疗效。NSAID药物可依据以上机制可将其分为四类。1、非甾体抗炎药解热、镇痛、抗炎的作用机制非甾体类抗炎药通过抑制环氧化酶(COX)，阻断花生四烯酸合成前列腺素(PG)，而产生抗炎、解热、镇痛等治疗作用。二十世纪90年代对非甾体抗炎药(NSAIDs)的研究有了新的突破，发现COX有两种同功异构体，即COX-1和COX-2。COX-1存在于正常组织中，在生理状态下可刺激花生四烯酸产生血栓素A、前列腺素E2 (PGE2)和前列环素I2(PGI2)，起到保护胃肠道、肾脏、血小板和血管内皮细胞的作用，因此也称为结构酶。COX-2则是一种由细胞因子诱导而产生的COX，在炎性刺激下生成，它介导花生四烯酸转化产生的PGE和PGI, 是原炎性前列腺素，具有很强的致炎、致痛作用。COX-2在正常生理状态下不表达，一旦受到致炎因子刺激后，可迅速大量表达，因此称诱导酶。然而，随着对COX异构体理论的不断认识，人们逐渐发现初期的COX异构体理论存在偏差，COX-1也参与了炎症反应，而COX-2也具有重要的生理功能。2、非甾体抗炎药的种类根据临床对COX1和COX2的选择性不同，将NSAID分为4类，( 1 ) 特异性抑制COX1的NSAID：只针对COX1而对COX-2无作用，现公认小剂量阿司匹林属此类；（2）非特异性抑制COX的NSAID：传统NSAID，非选择性抑制COX1和COX2，如奈普生、双氯芬酸、芬必得等。他们既有较强的抗炎镇痛作用，也有较明显的胃肠道副作用；（3）选择性抑制COX 的NSAID，如美洛昔康、尼美舒利、奈丁美酮和依托度酸，在治疗剂量时对COX 2的抑制作用明显强于COX1，用人全血法测定这类药物对COX 2的选择性比对COX1大20倍以内。胃肠道的不良反应较少;但当大剂量时，也会抑制COX1，并产生较明显的胃肠道不良反应；（4）特异性抑制COX 2的NSAID，目前主要是指塞来昔布和罗非昔布。这类药物在使用较大治疗剂量时，也主要是抑制COX2，而几乎不抑制COX1，体外实验显示，对COX2的抑制作用比对COX1大100倍以上。因此胃肠道的不良反应较少，但又引发了心血管和肾等新问题。3、非甾体抗炎药的临床适应证（1）各种类型的关节炎，特别是骨关节炎(OA)、类风湿关节炎(RA) 和强直性脊柱炎。据统计所有NSAIDs处方中的一半被用于缓解与生理退化有关的疼痛，如骨关节炎，另外约15%用于类风湿关节炎，其他关节炎，如脊柱关节炎、痛风等，占35%的用量。据悉，世界各国NSAIDs的消费量呈持续增高之势。仅在美国，估计每年约1 300万人需要长期使用NSAIDs。在我国，据初步资料推算至少有类风湿关节炎和强直性脊柱炎患者各400多万人，骨关节炎患者5 000万人。其他尚乏调查的常见的关节炎如痛风性关节炎、儿童类风湿关节炎等，如参考国外患病率推算，病例数均在百万人以上。仅就以上几种疾病粗略估算，我国每年约有数千万患者需要短程或长期的NSAIDs治疗。（2）各种软组织风湿病，如风湿性多肌痛、肌腱炎、肩周炎、腰肌劳损等也是应用非甾体抗炎药的适应证。（3）各种疾病所致的疼痛，如牙痛、痛经、感冒头痛时，可应用洛索洛芬钠（商品名乐松）能较快的缓解疼痛。又如急性扭伤，用非甾体抗炎药止痛、消肿。（4）近年又发现，阿司匹林等NSAIDs具有预防心、脑血栓，降低心肌梗死和直、结肠癌的发生率及延缓老年痴呆发病等作用。二、 非甾体抗炎药的安全性对胃肠道的刺激一直是传统NSAID的副作用。现今，对策又有哪些呢？特异性COX-2抑制剂是否顾此失彼呢？1.传统NSAID及其存在的问题传统的非甾体类抗炎药对COX-1和COX-2的抑制作用无选择性, 如吲哚美辛等即抑制COX-2，也抑制COX-1，甚至对COX-1的抑制作用比对COX- 2的抑制作用还要强许多，因此会引起较严重的肠胃道损伤。有报道在长期服用非甾体类抗炎药的病人中，有12-30%出现胃溃疡，2-19%出现十二指肠溃疡，而原有溃疡病者，症状则会加重。有些病人无自我症状，可突然出现胃出血或胃穿孔。因此，NSAID的胃肠道安全性问题成了一个广泛关注的话题。针对NSAID的不良反应尤其是胃肠道副作用，也采取了一些对策。首先是剂型上的改造，如将NSAID改为缓释剂和控释剂，如常见的布洛芬缓释剂；给药方式的改变，设计成局部外用药，如扶他林乳剂，或肛门给要，如莫比可栓剂，避免了口服时直接产生的胃肠道；前体药，如洛索洛芬钠；将传统的NSAID与胃肠道保护剂合成复方制剂，如奥湿克。它是由米索前列醇和双氯芬酸两种药物组合而成。临床试验证明奥湿克与双氯芬酸钠具有同等的抗关节炎效果，而对胃肠道的副作用减少。2、特异性COX-2抑制剂的研制及其安全性为了解决传统NSAID的胃肠道安全问题，研制了特异性COX-2抑制剂。自1999年以来，第一代特异性COX-2抑制剂塞来昔布和罗非昔布先后在国外和我国上市。具有较好的抗炎镇痛作用，对胃肠道的不良反应明显低于传统NSAID。随着临床应用的扩大和研究的深入，选择性COX-2抑制剂的一些不良反应被陆续发现。特异性COX -2抑制剂对COX-1几乎无影响，故不抑制血小板功能，但可阻断全身性PGE2的产生，从而打破体内促血栓和抗血栓间的平衡，进而产生促血栓形成的作用。默克公司于2004年10月宣布在全球范围内主动撤回治疗关节炎和急性疼痛的药物万络(罗非昔布)，即是根据一项为期三年的前瞻性、随机、双盲、安慰剂的临床研究，发现与安慰剂相比自治疗18个月后开始，服用万络的病人中发生确定的心血管事件的相对危险性增加了3倍。FDA也已要求辉瑞公司研制的特异性COX-2抑制剂西乐葆(celecoxib，塞来昔布)的使用说明书中加入一个黑框警示。FDA同时要求所有其它NSAID生产商修改其使用说明书，加入同样的黑框警告，以提醒患者与服用此类药品相关的增加心血管不良事件和胃肠道出血的潜在风险。专家们还强调对这类药物的安全性问题应予以严重关注。3、肾的安全性NSAIDs的肾脏毒性也一直受到关注，虽然止痛药性肾病偶有发生，但主要见于长期大剂量用药者。在日常用药中，NSAID对肾脏安全性主要在于抑制前列腺素，影响其对肾脏有效血流量的调节作用。因此，对于肾脏灌流有下降或下降趋势者，如心功能不全、低蛋白血症、老年人等，需要慎重用药。对于这类病人，主张选用奈丁美酮，该药在进入肾脏之前被转化为非活性代谢产物，因此对肾脏的前列腺素合成较少影响。现已证明传统非甾体抗炎药可影响肾脏灌流，长期应用对肾脏有一定的毒性，有人甚至出现急性肾衰。昔布类药物上市初期，以为肾脏的前列腺素合成只靠COX-1，没有COX-2,所以误认为昔布类药物具有良好的肾脏安全性。经广泛临床应用后发现，使用罗非昔布者水肿的发生率高于传统的NSAIDs。部分患者服用万络后出现了高血压，而停用后血压恢复正常。这些临床所见均提示，昔布类药物在肾脏的安全性方面，也有一定的问题。已有研究显示，在肾脏，尤其是入球和出球小动脉、Iff小管等部位均有COX-2生理表达，昔布类药物过分抑制COX-2，而不抑制COX-1，可能导致COX-1和COX-2的失平衡。4、肝毒性非甾体抗炎药的肝毒性并不明显，长期使用个别患者会出现轻、中度肝酶升高。5、过敏反应也有个别患者出现药物过敏反应，如皮疹等。俗话说“是药三分毒” ，因而根据不同病情及对象合理用药，并进行安全监测才是关键之所在。三、 合理选用药物及安全监测每种NSAID其作用各有偏重，应依据病情、用药对象、药物的作用强度、起效时间及安全性进行合理选择。类风湿关节炎炎症表现突出，受累关节多，多需长期用药。应选安全性高的药，如尼美舒利、美洛昔康及COX-2特异性抑制剂如塞来昔布，或应用对胃肠道刺激小的前体药如洛索洛芬钠和非酸性药物奈丁美酮等。但对于有心血管意外危险的患者要慎用COX-2特异性抑制剂。而有消化道溃疡、胃出血和穿孔史，或有这些潜在危险的人群，可选COX-2特异性抑制剂，也可选用直肠给要如栓剂 .骨性关节炎一般炎症表现轻，关节受累少，可选择作用快，不良反应少的药物，如对乙酰氨基芬或外用药，并注意应用小剂量，同时避免长时间使用。也可同时合用胃粘膜保护药，以减轻药物对胃肠道的刺激。老年和儿童患者酌情减量。长期应用NSAID的患者监测药物的不良反应尤为重要。应在治疗前及治疗期间定期查血尿便常规和肝肾功能，定期测血压，一旦出现异常应立即停药，给予相应的治疗。风湿免疫性疾病临床用药规范之二糖皮质激素在风湿免疫病中的应用北京协和医院 张奉春激素通常指的是糖皮质激素。糖皮质激素的出现为临床许多疾病的治疗带来曙光，解救了无数病人的生命，它的发明者也获得了诺贝尔奖，糖皮质激素是临床医生使用最广泛的药物之一。任何药物都是双刃剑，有治疗疾病的一面，也有引起不良反应的一面。由于糖皮质激素长期特别是大量使用会造成多种严重的不良反应，很多人惧怕使用糖皮质激素，因此我们必须全面理解糖皮质激素的特性，正确使用。一、 糖皮质激素的来源及生理功能糖皮质激素是强有力的抗炎与免疫抑制药物。受体介导的基因转录调控作用是其经典的作用机制，是否还有其他作用机制呢？天然的糖皮质激素（glucocorticoid，GC）是指人体肾上腺皮质细胞分泌的一种甾体激素，它在维持人体正常功能中起着无法替代的生理功能。糖皮质激素具有调节机体代谢、处理机体应激、抗炎和免疫抑制的作用，可以说没有糖皮质激素的存在人的生命也将不负存在。糖皮质激素类药物是指天然的或人工合成的肾上腺糖皮质激素的类似物。我们使用的糖皮质激素指的就是糖皮质激素类药物。糖皮质激素除了应用于肾上腺皮质功能不全的替代治疗外，还作为强有力的抗炎和免疫抑制药物，广泛应用于临床医学的各个方面。二、 糖皮质激素的作用机制1.受体介导的基因转录调控作用受体相关的基因表达调控作用一直被认为是包括GC在内的甾体激素经典的作用机制。GC-GR复合物进入核内以后，通过直接或间接两种不同的方式，一方面抑制炎性基因的表达，另一方面上调抗炎基因的表达，从而达到抗炎及免疫抑制的作用。GC-GR复合物还可以上调某些蛋白的表达，包括annexin家族、核酸内切酶、中性肽链内切酶、血管紧张素转换酶等。其中annexin I（即lipocortin）具有很强的抗炎作用，能够抑制磷脂酶A2，而后者是合成炎症介质花生四烯酸的重要催化物。GC-GR复合物调节基因转录的方式包括直接和间接两种：直接方式：GC-GR复合物形成后，被迅速转运进入细胞核，在核内又形成二聚体。该二聚体具有典型的锌指结构域，可以结合于DNA上的特定区域即GRE。GRE一般多位于靶基因的启动子区或邻近启动子区的序列中，GC-GR复合物二聚体与GRE 的结合，可以上调或下调靶基因的转录活性。间接方式：很多细胞因子的转录需要NF-B、AP-1等转录因子的激活，而GC-GR可通过抑制这些转录因子的转录激活作用间接实现其对相关蛋白表达的抑制作用。2.非基因表达调控作用显然，GC通过经典的受体介导的基因转录调节作用而起效是需要一定时间的，但是相当多的基础研究和临床实践都表明，GC还存在着快速效应。如果GC的作用均须由其特异性受体GR所介导，则依据经典的受体占领学说，GC给药浓度越大，占领的受体越多，其产生的效应也越大，而当GC浓度达到一定程度，使其受体达到饱和占领之后，再增加GC浓度，其效应将不再增加。对于一个成年人，每天给予100200mg的强的松时，其体内的cGR即可被全部占领。但是，临床上大剂量激素使用的实践表明，在超过饱和浓度之后，GC仍可产生额外的快速而显著的抗炎和免疫抑制作用。这可能是通过下列机制完成。(1) 受体介导的非基因作用细胞浆中存在着cGR。GC与cGR的结合，不仅启动了经典的基因转录调控作用，而且还可以引发一系列的胞内信号转导过程。Croxtall等的研究发现，地塞米松可以快速抑制表皮生长因子激活的胞浆内磷脂酶A2，从而减少花生四烯酸的生成。该过程由受体介导，而与基因转录调控作用无关。GC与cGR复合物结合后，一方面形成GC-GR复合物，启动了经典的基因调节作用，另一方面释放产生了即刻的生物效应，这两者是各自独立的过程。(2) 细胞膜受体介导的作用越来越多的研究表明，除了胞浆中存在的cGR之外，细胞膜上同样存在相应的受体细胞膜受体（mGR）。在人类淋巴瘤细胞、S49鼠淋巴瘤细胞上发现了mGR，而对其结构和功能的研究尚在进行之中，不排除与GC诱导淋巴细胞的凋亡有关。Frank Buttgereit利用先进的高敏荧光免疫染色技术，直接发现了在人类外周血的单核细胞和B淋巴细胞上存在mGR，其阳性率分别为9.2%和12.3%，而T淋巴细胞上则未发现mGR；另外，用脂多糖激活后的单核细胞的mGR阳性率明显上升，为57.9%。而在类风湿关节炎（RA）活动期患者的单核细胞上，mGR阳性率也明显高于正常人。据此作者推测mGR可能与机体的炎性反应及某些自身免疫性疾病的发病有关。进一步的研究还发现，mGR的结构和cGR具有很大的同源性，但两者是否是由同一个基因编码，以及mGR如何转运至细胞表面，还有待于进一步的研究。3.细胞膜介导的生化效应Frank Buttgereit 经过一系列的研究，于1998年提出了一项新的假说，认为大剂量糖皮质激素冲击治疗时，短期内即产生显著疗效的机制为：大量的GC溶解于细胞膜、线粒体膜等双层脂质膜中，影响膜的理化性质及膜内离子通道蛋白的功能，抑制离子的跨膜转运，降低胞浆中Ca2+浓度，从而阻断免疫细胞的活化和功能的维持。这个假说已为许多后续研究所证实。根据这些研究结果，可以回答以下两个问题：胞浆中Ca2+ 浓度的升高是淋巴细胞活化和功能维持的核心因素，而应用大剂量糖皮质激素可以使其迅速降低，从而阻断淋巴细胞的活化，抑制炎性过程的进展。这可能正是大剂量糖皮质激素快速起效的主要作用机制。虽然大剂量糖皮质激素可以一定程度上影响细胞ATP的产生，但由于对细胞能量减少最敏感的蛋白质合成并无明显受限，说明胞内Ca2+ 浓度的主要原因并非是ATP生成的减少，而有可能是由于大剂量糖皮质激素直接影响了Ca2+ 的跨膜转运所致。对此简单而合理的解释为：糖皮质激素具有很强的亲脂性，大剂量糖皮质激素溶解于细胞膜中，可直接影响膜的理化性质和离子通道蛋白的功能，抑制Ca2+ 的跨膜转运，从而降低胞浆内Ca2+ 浓度。4.低亲和力糖皮质激素受体的作用机制中科院上海生命科学研究院的研究证实，病理情况下，如：创伤、休克、多脏器功能衰竭等，靶细胞对GC反应性降低，但临床大剂量GC冲击治疗往往有效。通过Scatchard 分析发现当TA浓度100nmol/L时，特异结合又有显著增加。Scatchard图呈上凹曲线，可分为高、低亲合力两类结合部位，同样测得大鼠肝胞液、脑胞液和胸腺细胞也存在低亲和力糖皮质激素结合位点。三、 糖皮质激素的临床应用对于不同的疾病糖皮质激素的使用无论方法与剂量都有不同。本节将以系统性红斑狼疮与类风湿关节炎为例加以分析。糖皮质激素类药物作为强有力的抗炎及免疫抑制药物，广泛地应用于临床医学的各个方面，目前在风湿免疫病，特别是弥漫性结缔组织病的治疗上具有不可替代的作用。1.糖皮质激素的用法用量糖皮质激素的使用方法有每日口服给药法、隔日口服给药法、静脉冲击疗法、肌内注射法、关节内注射法。 根据每日剂量分为小剂量：泼尼松或相等于泼尼松（下同）15mgd1以下、中剂量：泼尼松30mgd1或0.5mg/Kgd1、大剂量：泼尼松60mgd1或1mg/Kgd1 、冲击疗法：甲基强的松龙1gd1静脉滴注，连用3天 。对于不同的疾病糖皮质激素的使用无论方法与剂量都有不同，在此不能一一列举，仅以系统性红斑狼疮（SLE）及RA为例对糖皮质激素的使用进行分析。2. 系统性红斑狼疮SLE是一种严重威胁病人健康的疾病，糖皮质激素是治疗SLE最基本的药物，可以说目前离开糖皮质激素，SLE的治疗与预后都将非常差。尽管SLE是一种严重威胁病人健康的疾病，但是疾病的不同时期不同的病人可能治疗是不同的。原则上对于很轻的病人，没有脏器损伤，仅表现发烧、轻度皮疹和关节炎等，泼尼松30mgd1以下或0.5mg/Kgd11mg/Kgd1。出现严重的脏器损伤或危及生命的表现则应泼尼松1mg/Kgd1 或冲击疗法。这些用药方法得到大多医师的认同，所存在的争论主要在于出现严重的脏器损伤或危及生命的表现时是否要用大剂量的冲击疗法我们检索1966-2004年PubMed关于静脉冲击甲基泼尼松龙（IV MEP）应用于SLE的文献，进行了复习。IV MEP适用于有器官和/或危及生命临床表现的SLE，如：神经精神狼疮、肺出血、严重血液疾患、心肌病变、血管炎、急性肾功能损害等。众多临床研究表明，IV MEP能够快速抑制免疫和炎症反应，较常规用药组多有显著性差异。MEP冲击治疗的不良反应亦受到关注。大多数文献认为冲击治疗一般是安全的，严重的副作用包括致死性心律失常，面红、血压轻微升高、头痛、高血糖相对多见，骨无血管性坏死可见。低血清白蛋白者（20g/l）死亡率高、易多重感染。3糖皮质激素在类风湿关节炎中的应用上个世纪50年代，糖皮质激素被大量应用于治疗RA，但长期20mg-40mg/d可引起严重的不良反应，此后受到了冷落。80年代 ，作用再次被重新评价。1995年，Kirwan认为泼尼松7.5mg/d对于早期活动性RA，可作为辅助性治疗手段，能明显延缓骨关节破坏的放射学进程，具有疾病控制作用。2002年，ACR大会上展开了对治疗RA是否应用糖皮质激素的争议。主要围绕以下几个问题：（1） 小剂量泼尼松治疗RA安全有效 治疗RA每天剂量不应超过10mg.d-1，小剂量泼尼松能缓解RA的症状并具有疾病控制作用，要与其他慢作用抗风湿药合用。建议同时服用钙剂和维生素D，并用双能X线吸收法（DEXA）监测骨密度。（2）是否需要大剂量糖皮质激素治疗RA 一些学者主张糖皮质激素应早期、大剂量和短期使用。1997年Boers等研究表明泼尼松最初剂量为60mg/d，在6周内6次减量至7.5mg/d维持至28周后开始减量，35周时停用。多数症状较重的早期活动性RA患者疗效明显、快且显著改善。泼尼松最初的剂量及其使用时机对其后来产生的临床效果是非常关键，包括大剂量泼尼松在内的联合治疗方法对早期RA患者损伤的抑制作用可持续多年，在随访中表现出关节破坏进展明显缓慢。但大剂量糖皮质激素带来的问题是患者死亡率增高、不良反应突出，患者的耐受性差。（3）窗口期是否需要大剂量激素 有研究表明只有10-20%的患者需要服用泼尼松10mg/d以上的剂量。因而是否所有服用糖皮质激素的患者都需要在“窗口期”应用大剂量激素治疗，尚需进一步的临床试验。总的讲在治疗RA中正确使用糖皮质激素已经得到大多数风湿病专科医师的认同。美国风湿病学会2002年治疗RA的指南中提到，对于关节炎表现较重的RA可以使用相等于10mg.d-1的泼尼松。中华医学会风湿病学分会在治疗RA的指南中也明确提出在治疗RA中可以使用相等于10mg.d-1的泼尼松，有调查发现在美国有72%的RA病人使用过糖皮质激素，在欧洲58%的RA病人使用过糖皮质激素，在我国则为52%的RA病人使用过糖皮质激素。糖皮质激素在治疗RA中可以作为一种矫正治疗方法，即：在治疗RA的慢作用药尚未起效的2-3个月内使用糖皮质激素，待慢作用药起效后开始减停糖皮质激素，这样可以有效的控制病情减少病痛，同时减低糖皮质激素的不良反应。风湿免疫性疾病临床用药规范之三系统性血管炎病的药物治疗北京协和医院风湿免疫科 徐东 曾小峰血管炎 (vasculitis) 是以血管的炎症与破坏为主要病理改变的一组异质性疾病，其临床表现因受累血管的类型、大小、部位及病理特点不同而表现各异。血管炎可以是一个单发的疾病，也可以是某一疾病的临床表现之一；其本身可以是系统性的，引起多系统的脏器的功能障碍，也可是局限于某一器官的。鉴于血管炎的复杂性和多样性，可称之为血管炎综合征(vasculitic syndromes)。常见的血管炎如韦格纳肉芽肿、显微镜下多血管炎、变应性肉芽肿性血管炎 (Churg-Strauss syndrome)、 大动脉炎、巨细胞（颞）动脉炎等多引起系统损害，故又称为系统性血管炎（systemic vasculitis）。血管炎的预后取决于受累血管的大小、数量和部位。系统性血管炎的治疗被分为两部分，诱导缓解期和维持期，前者需应用更强的免疫抑制治疗控制活动性，后期应减少治疗以最大程度的避免药物副作用。无论在哪个期，密切监测病情及药物的副作用都是很必要的。欧洲血管炎研究组（EUVAS）将血管炎病人的疾病情况分为5个等级，根据其等级不同进行治疗，以最大程度的减少药物的副作用。见表1：血管炎的治疗常用药物仍是激素和免疫抑制剂，后者以环磷酰胺最为常用。单独使用激素复发率高，疗效不佳，因此早期联合应用免疫抑制剂对病情的缓解和预后有着重大的意义。部分血管炎，如川崎病，应用IIG（静脉用丙种球蛋白）效果较好。其他还可以应用血浆置换。近几年来，生物制剂逐渐用于临床并取得了好的效果。一、 糖皮质激素激素加免疫抑制剂仍然是活动期血管炎治疗的首要方案。常用免疫抑制剂有哪些，其主要副作用是什么？糖皮质激素仍是血管炎病治疗的首选药物。活动期应用泼尼松1.0-1.5mg/kg.d，对病情严重者如中枢神经系统血管炎、肺泡出血、进行性肾功能衰竭等可采用冲击疗法，甲基泼尼松龙1.0g/d连续3天。一般应用4-6周病情缓解后减量，并以小剂量维持。二、免疫抑制剂1环磷酰胺（CTX）CTX是治疗血管炎的经典药物，分为每日使用和冲击治疗。每日口服CTX 1.5-2mg/kg，也可用CTX200mg，隔日一次。冲击治疗的剂量是每个月CTX 0.5-1.0g/m2静脉点滴。其不良反应主要有继发感染、骨髓抑制、出血性膀胱炎、肿瘤等。法国学者和英国学者在1997年分别进行了相关的前瞻性临床实验，证实冲击治疗和口服治疗的缓解率相似，前者出现感染的概率更小，但复发率要高一些13，14。欧洲血管炎研究小组对此进行了大样本的荟萃分析，就不同使用方法间的缓解情况、复发情况、感染、白细胞下降、肾功能和相关死亡做了比较，冲击治疗的剂量为每个月0.375-1.0g/m2(多数为每个月0.75g/m2)，而每日使用剂量为2mg/kgd，结果提示冲击治疗比每日用药的缓解情况好，出现感染和白细胞下降的情况少，每日治疗的复发率少于冲击治疗，二者在相关死亡和对肾功能的影响情况相似15。CTX累积用量超过100g时其治疗相关死亡率是小于此剂量的相关死亡率的2倍以上16。目前国际上一般建议糖皮质激素加CTX联合治疗的疗程不少于18个月。2 硫唑嘌呤（AZA）为嘌呤类似药，有抗炎和免疫抑制双重作用。一般用量为1-4mg/kgd，总量不超过200mg/d。有研究发现在诱导缓解后WG及MPA患者随机应用AZA或CTX口服治疗，18个月后两组的复发率相似，提示AZA在病情缓解后可替代CTX作为缓解期的治疗。但Sander等在随访后发现，使用AZA替代CTX的患者治疗2年以后复发率开始增加，与单用CTX的患者相比，5年后复发率有非常显著性地增加。此外，Slot等试验也发现，在诱导缓解后以AZA替代CTX治疗ANCA仍阳性的血管炎患者，复发风险增大。其副作用较CTX轻，主要为骨髓抑制和肝脏损害等。3 甲氨蝶呤（MTX）也可用于血管炎的诱导缓解，EUVAS的对MTX和CTX的研究发现，MTX在早期系统受累的血管炎患者中作为诱导缓解期用药，与CTX一样有效。该方案可诱导多数患者缓解，但复发率较高。一般用于维持期。Langford等在用泼尼松加CTX治疗42例WG取得缓解后，将CTX替换为MTX，初始为15mg/w，并视耐受情况将其逐渐加量至20-25mg/w，治疗2年后逐渐减量。此方案的复发率和一直使用CTX治疗的相似17。其副作用主要是骨髓抑制、肝毒性、胃肠道反应及口腔溃疡。一般用量为10mg-25mg，每周一次，口服、肌注或静注。也可合并CTX使用。4 柳氮磺胺吡啶（SASP）作为血管炎的缓解后维持期用药。一项多中心的临床试验对155例ANCA相关性血管炎患者在应用泼尼松加CTX治疗3个月后，一半患者继续应用CTX，一半换用SASP，随诊15个月后，两组患者维持缓解率相同18。SASP一般从小量开始应用，逐渐加量至1g bid。磺胺类药物过敏者不能应用。其不良反应多不严重，主要为胃肠道反应，如恶心、呕吐、腹泻等，还可出现肝功异常和白细胞减少。5 环孢素A（CsA）常用剂量为3-5mg/kgd，优点是无骨髓抑制作用，但免疫抑制作用也较弱。主要的副作用为肾毒性、恶心、皮疹、多毛及血压升高。6 霉酚酸酯（骁悉，MMF）霉酚酸酯是一新型的、选择性、非竞争性的次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶抑制剂，可导致细胞内GMP和GTP的缺乏，抑制DNA的合成。能高度选择性的阻断T和B淋巴细胞鸟嘌呤核苷酸的合成，从而抑制T和B淋巴细胞的增殖。2004年一项研究发现，在激素加CTX诱导缓解后应用MMF作为维持缓解用药，虽然其耐受性好，但有43%的患者复发19，较之前一项研究明显增多（9%的患者复发）20。目前更大规模的临床试验正在进行，以比较MMF与AZA在维持缓解期的效果。其初始用量为1.5g/d，分3次口服，3个月后减为1.0g/d维持6-9个月。肝、肾毒性以及骨髓抑制等副作用较其他免疫抑制剂小。7 来氟米特为噁唑类衍生物，可逆性抑制乳酸脱氢酶，从而抑制嘧啶核苷酸从头合成途径；抑制细胞黏附和酪酸激酶的活性，从而影响细胞激活过程中信息的传导。有研究证实来氟米特作为WG缓解期用药有一定疗效，但剂量较大时的不良反应较多。用量为20-40mg/d，副作用为肝损害、腹泻、高血压等。8 静脉丙种球蛋白丙种球蛋白通过Fc介导的免疫调节作用，通过Fab干扰抗原反应或参与抗独特型抗体交叉作用而抑制抗体形成，抑制T淋巴细胞增殖及减少自然杀伤细胞的活性。大剂量静脉免疫球蛋白还具有广谱抗病毒、细菌及其他病原体作用。一般与激素和其他免疫抑制剂同时使用，用于严重病例，剂量为300-400mg/kgd，连用5-7天。其在体内的半衰期为21-25天。三、其他治疗其他药物治疗或非药物治疗是传统治疗的补充，且发挥着越来越重要的作用。1 生物制剂包括：TNF-拮抗剂：研究发现TNF-的拮抗剂Infliximab和Enbrel治疗WG安全、有效，治疗后患者的CRP降至正常、c-ANCA转阴和BVAS降为0分。但作为维持期治疗，对Enbrel的研究（Wegener Granulomatosis Etanercept Trial）表明是无效的，并未增强基础治疗效果21。该研究还发现联合应用CTX+Enbrel，肿瘤的发生机率增加，从而提出在与CTX同时应用时Enbrel是否加强了致癌性。同样，Booth等研究发现，虽然Infliximab可使88%的ANCA相关性血管炎患者得到诱导缓解，但严重感染发生率（21%）及疾病复发率（20%）高，因此对其的应用仍需谨慎22。B细胞去除：Anti-CD20抗体（商品名为Rituxan）是针对B淋巴细胞表面抗原CD20的单克隆抗体，目前其在风湿性疾病，如难治性狼疮、类风湿关节炎及血管炎中的治疗正日益受到重视。一项研究显示，11例难治性活动性ANCA相关性血管炎的患者，经治疗全部获得诱导缓解，其中8例ANCA转阴,23。但目前暂无相关的随机对照试验。其他：Anti-CD25抗体（商品名Daclizumab），正在进行多中心的II期临床试验。对部分难治性的ANCA相关性血管炎已取得良好的治疗效果。2 胸腺细胞球蛋白对难治性血管炎的抗T细胞治疗已提出。一项对难治性WG的开放研究发现，15名患者中13名获得缓解，2名死亡24。其临床应用有待进一步研究。3 复方新诺明仅限于对WG的治疗，对于病变局限于上呼吸道以及已用泼尼松和CTX控制病情者，可应用复方新诺明治疗（2-6片/天），可预防复发，延长生存时间。其机制可能与其抗炎作用有关，因特殊致病微生物如金黄色葡萄球菌可能与WG的复发有关。此外，有血浆置换、血液透析、外周血干细胞移植（PBSCT）等非药物方法越来越多的被应用来治疗血管炎。总之，血管炎的治疗原则是早诊断早治疗，以防止出现不可逆的损伤；激素加免疫抑制剂尤其是环磷酰胺常作为基础治疗；支持治疗与抗感染需并重。风湿免疫性疾病临床用药规范之四早期类风湿关节炎的治疗策略DMARDs和生物制剂的应用北京大学人民医院 栗占国类风湿关节炎 (rheumatoid arthritis, RA) 是一种以慢性破坏性关节炎为特征的全身性自身免疫病。 抗原驱动和 T 细胞介导的 B 细胞活化以及炎症因子的释放导致滑膜破坏是类风湿关节炎的主要发病机制和病理改变。 目前，关于早期 RA 的界定尚有一定争议。 2003 年欧洲抗风湿病联盟 (EULAR) 会议提出：将病程 少于 12 周 的 RA 定义为非常早期 RA ， 病程在 12 周和 2 年之间的 RA 定义为早期 RA （1）。 研究证实，关节滑膜的破坏可在 RA 发病 3 个月内 出现。一旦出现骨质侵蚀及关节畸形则难以逆转（2 )。因此， RA 一经诊断即应给予缓解病情的抗风湿药物 (DMARDs) 治疗。此外，随着 RA 发病机制研究的深入，发展了以针对细胞因子及 T 、 B 细胞为靶点的生物治疗，使部分难治性 RA 患者的病情缓解。本文 就 DMARDs 及新型生物制剂的应用进行介绍。一、改善病情抗风湿药物（ DMARDs ）的应用DMARDs的用药原则贯穿于RA治疗的始终，即早期治疗、联合用药、制定个体化的治疗方案。(一)DMARDsDMARDs 是一类起效缓慢，作用持久，可阻止或减缓类风湿关节炎的滑膜破坏，可使类风湿关节炎完全缓解的药物。 主要包括柳氮磺吡啶 、羟氯喹 、甲氨喋呤 、来氟米特及硫唑嘌呤等。甲氨喋呤（ MTX ）具有疗效好、费用低等优点， 目前仍最常被选用作为 RA 的治疗药物 。 2002 年美国风湿病学会（ ACR ）修订的 RA 治疗指南中 MTX 推荐剂量 7.5-20mg / 周（3）。 主要不良反应 为胃肠道反应、肝功异常及骨髓抑制等，合用叶酸可减少其不良反应的发生。柳氮磺吡啶（ SSZ ）疗效肯定且耐受性较好，可减缓关节破坏发生，是 RA 治疗常选用的药物之一。目前推荐从 0.25 tid; 开始，逐渐加至 0.75 tid 。少数患者可出现胃肠不适、转氨酶增高等不良反应，偶有血象异常。 磺胺药过敏者禁用 。来氟米特（ Lef ）可改善 RA 症状， 延缓关节病变进展 。一般主张 10-20mgqd 。来氟米特主要不良反应为胃肠不适及肝酶升高。胆道梗阻性疾病、肝病、免疫缺陷、妊娠患者慎用。羟氯喹（ HCQ ）治疗效果肯定，耐受性好，是联合治疗的最佳选择药物之一。常用剂量 0.2 Bid 。偶见胃肠道反应、皮疹及头晕等。在常规治疗剂量下 很少 引起眼部损害 。四环素类抗生素米诺环素可抑制基质金属蛋白酶及磷酯酶 A2 的功能，抑制前列腺素合成，并具有清除氧自由基的作用。研究显示，它可显著改善 RA 患者临床指标。由于 DMARDs 的应用理念更新， 2002 年 ACR 修订的 RA 治疗指南与 1996 年推荐的第 1 版相比有了很大的改进，不仅新增加五种推荐治疗药物，并将免疫吸附疗法列为 RA 的治疗方法之一 （ 表 1 ）(二)DMARDs 的应用原则DMARDs 的治疗原则是早期治疗、联合用药，选择个体化的治疗方案。早期治疗是指在发病后 3 个月之内使用 DMARDs 。临床试验研究表明早期接受 DMARDs 治疗的类风湿关节炎患者的预后明显优于延迟 3 6 个月用药者（ 4 6 ）。值得注意的是 DMARDs 起效时间多在 4 6 周 ，甚至 6 周以上，过早放弃治疗可能导致治疗延误。联合用药指联合应用 DMARDs 以尽快控制病情，至完全缓解后可减量或改为一种 DMARDs 规范化使用。联合治疗适用于病情较重及骨质破坏出现早的类风湿关节炎患者，在轻症类风湿关节炎可选用一种。RA 具有异质性的特点，选择 个体化的治疗方案对于长期缓解病情和减少不良反应至关重要。 RA 患者的病情严重程度、对药物的治疗反应及耐受性均不同，此外患者的年龄及伴随疾病等基础状况也不同 , 必须尽可能为患者选择治疗效果及耐受性均最为理想的个体化治疗方案。若单纯强调疗效、忽视药物不良反应或担心出现不良反应而不给予规范治疗的倾向均不可取。药物的不良反应在部分患者有时不可避免。但是 , 不能因此不予积极的治疗。问题的关键在于如何减少不良反应的发生。二、生物制剂生物制剂为RA的治疗提供了一个新的选择方向。但因其费用昂贵等因素，尚不作为治疗RA的首选用药。近年来，生物制剂治疗 RA 迅速发展，大多数以 细胞因子为靶点。现在被美国 FDA 批准应用的生物制剂主要为：拮抗肿瘤坏死因子（ TNF ） 和拮抗白介素（ IL ） 1 的制剂，其它一些新型的生物制剂还处于不同的研究阶段 （表 2 ）(一)靶向拮抗 TNF- 的生物制剂TNF- 是 RA 病理过程中重要的致炎因子，介导滑膜炎症和关节骨质破坏。应用抗 TNF- 抗体和可溶性 TNF- 受体治疗 RA ，可以有效缓解症状，减缓骨质破坏。其 安全性及耐受性良好 （ 7 ） 。 目前已获准上市的靶向生物制剂有 Entanercept 、 Infliximab 、 Adalimumab 。Entanercept ：细胞表面的 TNF- 受体有 55KDa （p55）和 75KDa （p75）两种， E ntanercept 是人 TNF 受体 p75 的融合蛋白，可以抑制 TNF- 的活性。皮下注射的半衰期为 102 小时，通常每周注射 2 次。临床研究表明， E ntanercept 单独或联合 MTX 治疗组 ACR20 、 ACR50 、 ACR70 缓解率高于单独应用 MTX ，在阻止关节骨质破坏方面优于单独应用 MTX (8） 。Infliximab ：是 由人 IgG1 恒定区与高亲合力鼠抗人 TNF- 抗体可变区组成的人鼠嵌合型单克隆抗体，可以结合可溶性和细胞表面的 TNF- 。半衰期为 8 9.5 天，需要静脉滴注。使用 Inflicimab 的 RA 患者临床症状和实验室检查指标达到不同程度缓解及改善，并且改善放射学上骨质破坏。Adalimumab ：是人源抗 TNF- 单克隆抗体。通常选择皮下注射，半衰期为 2 周。 ARMADA 研究结果提示 MTX 联合应用 Adalimumab 与 单独应用 MTX 比较有更高的临床缓解率(10） 。(二)靶向拮抗IL-1 的生物制剂目前通过 FDA 批准的重组人 IL-1 受体拮抗剂是 anakinra 。半衰期 4 6 小时，通常需每日皮下注射 2 次。一项大样本的双盲、安慰剂临床实验室表明， anakinra有效缓解临床症状，并且延缓放射学的关节病变（9） 。 其他如 T 细胞受体疫苗、人类白细胞抗原、 HLA-DR1疫苗、 HLA-DR4多肽、抗 ICAM-1 抗体和 Vitaxin等多种生物制剂尚处于不同的研究阶段，有望成为有效治疗 RA 的生物药物。三)生物制剂的安全性及应用范围生物制剂不仅可以快速有效改善 RA 临床症状及体征，而且远期观察具有改善关节结构和功能的作用，其安全性如何呢？目前临床上应用比较广泛的生物制剂为针对 TNF- 和 IL-1 的拮抗剂， 严重不良反应为感染和肿瘤。TNF-拮抗剂继发感染的 特点是 除常见致病菌感染外，还可发生结核杆菌、真菌及机会性致病菌感染。其中结核感染发生率明显高于普通人群。 Imperato 等研究表明， 50 为肺外结核感染，给诊断带来一定的困难 (11) 。除此之外，应用 TNF- 拮抗剂组的患者可发生淋巴瘤，而在对照组患者没有(11) ，但是 RA 患者淋巴瘤的发病率也高于正常人群，所以 TNF- 拮抗剂与淋巴瘤的关系尚不明确。亦有报导 TNF- 拮抗剂诱发或加重心衰，发生率约为 0.017% ；还可以引起系统红斑狼疮样综合征，停药后症状消失；其他 不良反应主要为注射局部的红肿、皮疹和搔痒等。总之，生物制剂的疗效肯定，副作用与传统 DMARDs 相近，为 RA 的治疗提供了一个新的选择方向。但由于其费用昂贵等因素，尚不作为治疗 RA 的首选用药，对于常规治疗效果不佳、病情进展迅速的患者可选用。综上所述， RA 治疗应遵循规范化治疗原则， 强调早期、联合用药，制定个体化方案。其目的在于使病情长期缓解及改善预后。临床上既要通过非甾体抗炎药 (NSAIDs) 等缓解关节肿痛和全身症状，又要及时给予 DMARDs 以控制病情的发展。对于部分难治性 RA 或病情进展迅速的患者，可给予新型生物制剂等其他治疗方法。参考文献1. 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Clin Exp Rheumatol,2004,22( suppl 35):127.风湿免疫性疾病临床用药规范之五（大结局）干燥综合征北京协和医院 赵岩一、概述干燥综合征分原发性和继发性两种，前者指单纯的 SS ；后者指伴有其他明确诊断的结缔组织病，如类风湿关节炎、系统性