疫应答的特点及调节.ppt

1,医学免疫学,林巧爱,2,antigen,organs,Immune system,cells,CKs、AM、CD,complement 、CK,Ab, effector cells,+,排异效应,3,免疫应答的特点,特异性 记忆性 耐受性,4,第一节 IR的特异性 第二节 IR的记忆性 第三节 免疫耐受性 第四节 IR的调节,5,第一节 IR的特异性,每一克隆的T细胞,B细胞的TCR or BCR具有克隆特异性 TCR or BCR仅能识别一种抗原表位 活化的效应CTL仅能杀伤表达激活它表位的靶细胞 抗体仅能与激活它的表位发生反应,6,BCR(Ig)多样性及其分子基础,研究证明： BCR基因在胚系以众多的、分隔的基因片段存在，在淋巴细胞发生分化过程中，通过重排(组合、拼接及高频突变等)的过程，从而获得了特异性的V基因，产生巨大数量的抗原受体以识别不同的抗原，BCR的多样性可达1014，TCR的多样性可达1016。,7,轻链链基因位于 2号染色体 链基因位于22号 重链基因位于14号 染色体,8,BCR的胚系基因结构 轻链链基因位于2号染色体分为V、J、C三组基因片段 轻链链基因位于22号染色体分为V、J、C三组基因片段 重链基因位于14号染色体V、D、J、C四组基因片段,9,10,BCR的基因重排及其机制 （ gene rearrangement）,BCR胚系基因中，V、（D）、J基因片段之间由内含子隔开，通过基因片段的重排，形成V（D）J连接，再与基因片段连接，才能编码完整的I多肽链。 IgV区基因的重排主要通过重组酶（recombinase）的作用实现。,11,重组酶包括： 重组激活基因（activating gene，RAG）； 末端脱氧核苷酸转移酶（terminal deoxynucleotidyltransferase,TdT）； DNA外切酶、DNA合成酶等。 Ig胚系基因重排的顺序是: 重链发生基因重排，随后是轻链重排 胚系基因 D-J连接 V-DJ连接,12,DJ,编码重链,VDJ (V基因),VDJC,13,Splicing of IgM and IgD RNA,Two types of mRNA can be made simultaneously in the cell by differential usage of alternative polyadenylation sites and splicing of the RNA,14,VJ(V基因) VJC 编码轻链,15,等位基因排斥：在一对同源染色体的某一基因座位上，二条染色体的等位基因中只有一个基因能表达。保证了一个B细胞或T细胞只能表达一种特异性的抗原受体。 同种型排斥：表达同一类型肽链的不同基因座位之间的排斥。如表达L链的链基因在第2号染色体上，而链基因在第22号染色体上，在一个细胞内它们不能同时表达，只能表达其中之一，/，：=65：35。,等位基因排斥(allelic exclusion)和同种型排斥(isotype exclusion),16,抗原识别受体多样性产生的机制 1.组合造成的多样性 2.连接造成的多样性 3.体细胞高频突变造成的多样性,17,组合造成的多样性,18,连接造成的多样性,CDR3区位于V、J和V、D、J片段连接处，可丢失或加入数个核苷酸(N插入)，在末端脱氧核苷酸转移酶作用下，不需模板，直接加入核苷酸至DNA断端，在V-D-J之间，形成VNDNJ ，而显著增加了CDR3的多样性,19,体细胞高频突变造成的多样性,外周淋巴组织生发中心内的成熟B细胞，在受到抗原剌激后，已重排好的V区基因(尤CDR3)突变频率增高，称体细胞高频突变，主要为点突变，非随机性。抗原对多株高频突变细胞的选择结果，使其表达的的IgV区CDR(互补决定区)与抗原表位的互补性更优于原先分子，即为抗体的亲和力成熟。,20,TCR多样性及其分子基础,TCR基因座相当于Ig的轻链 TCR基因座相当于Ig的重链,21,先是TCR链基因座的重排,然后是链 一个D片段与一个J片段连接，然后D-J与一个V片段相连，完成了VDJ基因的重组。 TCR链初级的RNA转录本在重组的VDJ和C基因之间含有内含子。 VDJ与C1或C2的重排是随机的，目前尚未发现C类似Ig重链类别转换那样从一个C基因转换到另一个C基因上。,22,23,多样性机制: 胚系中有众多的V、D和J基因片段 连接处连接的多样性 N区的插入 TCR和链基因均可发生N区的插入。 TCR与链的随机配对 人TCR库多样性可推算为：链（V（100）J（100）链（V（100）D（2）J（14）=2.8107，这种多样性尚未包括N区插入所扩展的多样性。,24,IR的记忆性,记忆细胞产生-Tm, Bm. 长寿抗原特异性细胞.多数处于静止状态. 再次应答-强而迅速 抗原原罪现象-记忆细胞作用的优先性,25,IR的记忆性,记忆B细胞特征-高表达MHC-II类,B7;BCR亲和力高;对抗原更敏感. 记忆T细胞特征-表达CD44,CD45RO;可分化为Th1,Th2,CTL;CD4+细胞,IL-2在CD8+Tm细胞形成中起重要作用.,26,免疫耐受性,Immunological Tolerance,27,概 述,概念：免疫耐受（immune tolerance）是机体对某种抗原刺激表现为特异性免疫不应答状态。 免疫耐受具有免疫特异性 不同于免疫缺陷或抑制 自身耐受可以避免自身免疫病的发生,28,免疫耐受现象的发现及诱导,天然免疫耐受 Owen于1945年首先 报道了在胚胎期接 触同种异型Ag所致 的免疫耐受现象。,29,异卵双生的牛（RBC chimeras）,30,Medawar等于1953年进一步用实验证实了此一免疫耐受现象。从而指出，动物在成年期，接触Ag产生特异IR，在发育期，接触Ag，则导致特异IT。,31,人工诱导的免疫耐受,32,Burnet（1959年）的克隆清除学说（clonal deletion）认为，自身反应性细胞克隆在胚胎期尚未成熟，此时与抗原物质接触，该克隆即被排除，出生后表现为对该抗原的特异性无应答，即免疫耐受。 自身耐受为先天性耐受。,33,二、诱导免疫耐受形成的条件,（一）抗原方面,1、抗原性状 小分子、可溶性、单体、高密度相同抗原决定簇,34,抗原剂量过低，不足以激活T细胞,低带耐受,抗原剂量过高,诱导Ts细胞活化,抑制免疫应答,高带耐受,2、抗原剂量,35,3、抗原免疫途径,口服抗原易导致全身耐受iv 腹腔皮下皮内,36,（二）宿主因素,MHC,TCR,BCR,性别,遗传因素,发育程度or年龄,免疫抑制措施的影响,胚胎期新生儿期成年期,化疗、放疗、免疫抑制剂等,37,免疫耐受的机制,中 枢 耐 受,T细胞在胸腺的阴性选择,克隆排除学说,38,Clonal deletion: negative selection in the thymus,39,免疫耐受的机制,中 枢 耐 受,克隆排除学说,B细胞在骨髓的不成熟阶段进行阴性选择,克隆排除凋亡,克隆校正,40,Receptor editing among B cells,41,免疫隔离部位：脑、眼的前房、胎盘、精子等,生理屏障,抑制性细胞因子如 TGF-、IL-10等,外周耐受,外周自身反应性细胞克隆清除,Fas/FasL介导的AICD、CTLA-4/B7介导T细胞凋亡,42,AICD,活化诱导的细胞死亡,43,Fas/FasL途径介导的AICD,44,缺乏第二信号克隆无能,缺乏激活信号,缺乏第一信号，MHC-II,45,46,Clonal anergy in T cells,47,Clonal anergy in B cells,48,Ag浓度：绝大多数组织特异性抗原浓度太低，不足以活化相应的自身反应性T及B细胞,自身抗原低浓度时，虽能活化自身反应性B细胞，但Th耐受，不提供细胞因子，B细胞呈耐受状态。如旁路Th细胞被活化，则引起AID,49,旁路Th细胞活化,50,独特型网络的作用,反馈调节,细胞因子（IL-4、IL-10、TGF-）抑制淋巴细 胞增殖，抑制M活化及协同刺激因子表达,51,Antiidiotype antibody in tolerance,52,Ts抑制细胞的作用,其它,其它免疫细胞在免疫耐受中的作用,53,免疫耐受的维持与破坏,一、免疫耐受的维持 耐受原的持续存在； 多次重复接触； 耐受原性质； 免疫系统的成熟度； 免疫抑制剂的应用等。,54,免疫耐受的维持与破坏,二、免疫耐受的破坏 中枢耐受的破坏； 外周性耐受的破坏： 隐蔽抗原; 交叉抗原（TH细胞旁路活化）; CKs; 免疫调节细胞异常; 超抗原及多克隆激活剂的作用。,