细胞钙转运与心力衰竭.ppt

细胞钙转运与心力衰竭,吴立玲 北京大学医学部病理生理室,细胞外液Ca2+ 12mmol/L 心肌胞浆Ca2+ 0.110mol/L,钙在心肌的功能: 调节心肌收缩 决定心肌节律的电信号 调控细胞生长,第一节 心肌钙转运及其调节,一、心肌细胞膜（sarcolemma,SL） 的钙转运系统, 钙通道 Na+-Ca2+交换 钙泵（Ca2+-ATP酶）,（一）钙通道(Ca2+ channel) 1 L型钙通道(longlasting) (1)分布: 心房及心室肌细胞膜， 尤以 T管上含量丰富,(2)组成: 由1、2、和 个 亚单位组成. （骨骼肌L型钙通道还含有亚单位）, 1含钙通道的电压感受器 构成电压依赖性离子通道导孔, 2、和亚单位主要起稳定或 调节1亚单位的作用。,(3)L型钙通道的开闭的调节: 膜电位(电压依赖性钙通道) 细胞膜去极化膜电位(负值变小)刺激L型钙通道电压感受器 钙通道开放 细胞外Ca2+内流 膜电位恢复到静息状态 钙通道关闭,慢钙通道: 开放后持续的时间较长， 失活较慢, 肾上腺素受体激活活化Gs 腺苷酸环化酶活性 cAMP生成 PKA 通道蛋 白磷酸化 功能性钙通道 Ca2+内流, 是双氢吡啶、硫氮卓酮和异搏定类钙通道阻断剂作用的靶分子,(4)功能: 是Ca2+内流的单向转运系统， Ca2+内流激活肌浆网的钙释放,2.T型钙通道(transient) (1)分布: 主要在窦房结细 胞和浦金野细胞膜,(2)开闭的调节: 膜电压依赖性,但在较 低水平去极化就可激活, 快钙通道: 失活迅速,(3)功能： 调节自律细胞的活动,(二)Na+-Ca2+交换蛋白 (Na+-Ca2+ exchanger),决定Na+-Ca2+交换方向的主要是膜两侧Na+浓度、Ca2+浓度和膜电位。 按3：1的比例进行Na+-Ca2+交换,静息电位：Ca2+外流（正向转运） 去极化：Na+进入细胞内（反向转运） 正向转运是舒张期心肌细 胞Ca2+外流的重要机制。,转运特点: 与Ca2+ 亲和力低 转运量大 不需要ATP水解供能 是Ca2+的双向转运系统,(三)细胞膜钙泵（Ca2+ pump） 特点: 钙泵与Ca2+亲和力高 转运量小 需要ATP水解供能 Ca2+外流的单向主动转运系统,细胞外Ca2+通过钙通道内流 胞浆内Ca2+通过Na+-Ca2+交 换蛋白和钙泵转运出细胞。,三、心肌肌浆网（sarcoplasmic reticulum,SR）的钙转运系统,(一) 心肌肌浆网的结构 1纵行小管（longitudinal SR, L-SR） 由包绕肌丝的网状结构组成，是肌浆网的最主要部分。,2终囊（junctional SR,JSR） 是一端与纵行小管相连续，另一端膨大的终端结构（terminal cisternae），与细胞膜内陷形成的T管共同组成三联管部分。,3特异性非终囊肌浆网(specialized non-junctional SR,又称corbular,C-SR) 一端由LSR延伸而来，一端终止到肌丝的I带。,(二) 肌浆网钙转运蛋白 钙释放蛋白-RYR,IP3R 钙摄取蛋白-Ca2+-ATPase 钙储存蛋白-carsequastrane,钙释放通道 （Ca2+ relaese channel） Ryanodine受体(RyR) 三磷酸肌醇（IP3）受体,(1)Ryanodine受体(RyR)：,部位:存在于靠近T管的终囊部 “ 足结构”(foot structure),J-SR,Ca2+ release channel,Ca2+-ATPase,Ca2+,编码基因及亚型: 心肌RyR2 - 1号染色体 骨骼肌RyR1 - 19号染色体,表 Ryanodine受体亚型的分布 组织 RyR1 RyR2 RyR3 骨骼肌 + - + 肝 - - +/- 肾 - - + 肺 - - + 胃 - +/- + 脾 - - + 空肠 - - + 脑 + + + 心脏 - + +/-,钙释放的机制: 钙诱发的钙释放 (calcium induced calcium release, CICR),钙诱发的钙释放 内流Ca2+ 高亲和力钙结合位点钙释放 Ca2+ 低亲和力钙结合位点钙释放停止,（2）三磷酸肌醇（IP3）受体：,部位：肌浆网膜 亚型：IP3 R1、 IP3 R2、 IP3 R3,受体酪氨酸蛋白激酶 AngII受体Gq蛋白激活磷脂酶C 分解膜磷脂生成IP3 IP3受体肌浆网钙释放,心肌细胞内主要的钙释放途径是RyR2 激素调节心肌收缩性主要是 通过IP3受体介导的细胞内钙释放,2. 肌浆网钙泵 （1） 钙泵的亚型与分布： 含量：约占肌浆网膜蛋白 总量的4050%,亚型：3个基因编码 5种钙泵蛋白亚型,肌浆网钙泵亚型与分布 亚型 分布 SERCA1 1a 成年快收缩骨骼肌 1b 新生快收缩骨骼肌 SERCA2 2a 心肌/慢收缩骨骼肌 2b 平滑肌/非肌肉组织 SERCA3 肌肉/非肌肉组织 SERCA：sarco(endo)plasmic reticulum Ca2+-ATPase,（2） 钙泵的结构： 由单条多肽链构成，分子量110kDa, 由跨膜区、茎部和梨状头部组成。,（3） Ca2+的转运： ATP+2Ca2+ ADP 胞浆 E1 E12Ca2+ATP E1P2Ca2+ E2 E2P E2-P2Ca2+ Pi 2Ca2+ 肌浆网腔,(4) 钙泵活性的调节： 磷酸化： 受磷蛋白（phospholamban,PLB） 基因: 6号染色体 部位：纵行小管,非磷酸化的受磷蛋白与钙泵结合，抑制钙泵与Ca2+的亲和力，降低ATP酶的活性。,磷酸化的受磷蛋白与钙泵解离，消除对钙泵的抑制作用，钙泵 与Ca2+的亲和力增高，Ca2+转 运速率加快。,去磷酸化： 磷酸酶（phosphatase）使受磷蛋白脱去磷酸重新与钙泵结合，从而抑制其活性。,2肌浆网腔内钙结合蛋白 功能:与摄入肌浆网腔内Ca2+结合 降低肌浆网腔内Ca2+浓度,储存Ca2+,细胞膜 去极化,慢钙通 道开放,Ca2+内流,胞浆Ca2+, 肌浆网钙释放通 道开放（CICR）, 胞浆Ca2+, 心肌收缩, 肌浆网钙摄取, 胞浆Ca2+, 心肌舒张,Na+-Ca2+交换 (高Ca2+),细胞膜钙泵 （低Ca2+）,心肌钙稳态的调节,第二节 钙调节紊乱与心力衰竭,钙转运异常表现： 细胞膜钙内流、钙外流减少 肌浆网的钙转运障碍,正常,扩张性心肌病, 钙内流减少,机制： （1） 钙通道数量减少： L型钙通道密度降低 心肌L型钙通道mRNA表达降低,（2） 钙通道开放减少： 机制：心肌去甲肾上腺素 肾上腺素受体减敏 钙通道磷酸化 钙内流,2. 钙外流障碍,机制：胞膜钙泵功能抑制 钙泵数量减少(蛋白和mRNA减少) Na-Ca2+交换蛋白(-),后果： 膜钙内流减少，对肌浆网钙 释放的刺激降低； 钙外流减少促进钙超载的发生,3肌浆网钙转运功能障碍 (1) 肌浆网钙释放功能的改变： 晚期心力衰竭： RyR2mRNA和蛋白量降低 IP3受体mRNA升高。,RyR使肌浆网钙释放不足 心肌收缩力降低 交感神经兴奋IP3受体mRNA上调 衰竭心脏增加对激素调节敏感性,(2)肌浆网钙摄取减少：,心力 衰竭,细胞膜钙泵,肌浆网钙泵 ATP酶活性 蛋白含量 mRNA表达,钙释放通道,L型钙通道,摄钙量,胞浆Ca2+,心肌舒 张不全, 储存钙,钙