《药动学药学》PPT课件.ppt

第二章 药物代谢动力学,药物的体内过程 和药物代谢动力学,药物体内过程：,吸收（absorption） 分布（distribution） 代谢（metabolism） 排泄（excretion） 药物的跨膜转运 (Transmembrane transport),药物的跨膜转运方式,被动转运（passive transport） - 指药物由浓度高的一侧向浓度低的一侧进行的跨膜转运。 主动转运（active transport） - 指药物以载体及需要能量的跨膜运动，并不依赖两侧的药物浓度差。,被动转运特点：,无选择性 不需要载体； 不消耗能量； 转运时无饱和现象； 不同药物同时转运时无竞争性抑制现象； 当膜两侧浓度达到平衡时转运停止。,影响被动转运的因素,分子量（滤过 100；简单扩散 200） 脂溶性（油水分配系数大） 离子化程度和极性（离子状态药物极性高） 解离度（非解离型） - 药物的解离常数pKa - 药物所在体液的pH,pKa 既弱酸或弱碱性药物在50%解离时溶液的pH值,体液pH对药物解离度与跨膜转运的影响,弱酸性药物在pH值低的体液中解离度小容易跨膜转运，如 - 在胃液中可被吸收 - 在酸化的尿液中也容易被肾小管重吸收 弱酸性药物在pH值高的体液中解离度大不容易跨膜转运。 弱碱性药物在pH值高的体液中解离度小容易跨膜转运； 弱碱性药物在pH值低的体液中解离度大不容易跨膜转运。,药物体内过程,药物体内过程吸收,定义 药物由给药部位进入血液循环的过程称为吸收 不同给药途径吸收快慢顺序依次 腹腔注射吸入舌下直肠肌内注射皮下注射口服皮肤。 影响药物吸收因素 - 剂型 - 理化性质 - 给药部位血流量等,首过消除（first-pass elimination）,有些药物在进入体循环之前首先在胃肠道、肠粘膜细胞和肝脏被灭活代谢一部分（主要是在肝脏），导致进入体循环的实际药量减少，这种现象称首过消除 。,药物的存在方式,与血浆蛋白结合 游离型 结合型 游离型药物可以被转运并发挥药理活性 结合型药物不能被转运并失去药理活性，它是药物储存的形式 药物的结合程度以结合率（%）表示 药物与血浆蛋白结合情况对药物作用的影响,药物体内过程分布,定义 指药物从血液进入组织的过程。 影响药物在体内分布的因素： 药物化学结构和理化性质； 药物与血浆蛋白结合 局部器官血流量 药物与组织的亲和力； 细胞屏障：血脑屏障、胎盘屏障和血眼屏障。,药物体内过程代谢（生物转化）,生物转化 biotransformation 指药物在体内发生化学结构的改变。 转化过程分为两个时相 -相 氧化(oxidation)、还原(reduction)、水解(hydrolysis)， -相 结合(conjugation) 药物转化结果 灭活、活化 药物转化酶 专一性酶 胆碱酯酶、单胺氧化酶，分别转化乙酰胆碱和单胺类药物。 非专一性酶 主要指存在于肝细胞微粒体的混合功能氧化酶系统，简称肝药酶,肝药酶特性：,选择性低 它能催化多种药物 基因多态性(gene polymorphisms)：在种属，种族，种群间出现缺失、有无、突变、变异等现象。 个体差异(individual variation)：在种族、种群间出现酶活性差异，如弱代谢者(poor,slow metabolizer)和强代谢者(extensive,rapid metabolizer)。 变异性(variability)：受外界因素影响酶量或活性出现增强或减弱现象。如酶诱导剂(inducer)和酶抑制剂(inhibitor)。,药物体内过程排泄,排泄 是指药物及其代谢物经机体的排泄器官或分泌器官排出体外的过程 。 机体的排泄器官 主要是肾脏，其次是胆道、肠道、唾液腺、乳腺、汗腺、肺等,药物的肾脏排泄,药物经肾脏排泄过程： 被动转运 肾小球滤过肾小管重吸收 主动转运 肾小管主动分泌 有机酸和有机碱转运系统 影响药物肾脏排泄因素： 分子量、脂溶性、极性、解离度 竞争性抑制,药物的胆汁排泄,药物经肝脏转化形成极性较强的水溶性代谢物，而后从胆汁排泄 肝肠循环（hepato-enteral circulation） 药物在肝细胞内与葡萄糖醛酸结合后分泌到胆汁中，随后排泄到小肠中被水解，游离型药物可经肠粘膜上皮细胞吸收,由肝门静脉重新进入全身循环，这种在小肠、肝、胆汁间的循环称为肝肠循环。,药物代谢动力学,基本概念建立 - 房室模型 - 药物转运的动力学类型 - 时量曲线 药动学参数及意义 - 生物利用度 - 半衰期 - 表观分布容积 多次给药,房室模型（compartment model）,是药代动力学研究中广泛采用的模型 一室模型 二室模型,时量曲线 Time-Concentration curve,给药后药物随时间迁移发生变化，以药物浓度（或 对数浓度）为纵坐标，以时间为横坐标绘出的曲线图， 称为药物浓度-时间曲线，简称时量曲线,图3-2 单次血管外给药后时间药物浓度曲线,药物转运的动力学类型,一级消除动力学（first-order elimination kinetics） - 指单位时间内体内药物浓度按恒定比例转运。 - 特点： 曲线的下降部分在半对数坐标系上呈直线，大多数药物在体内按一级速率转运。 零级动力学（zero-order elimination kinetics） - 指单位时间内体内药物浓度按恒定量转运。 - 特点： 曲线的下降部分在半对数坐标系上呈曲线，仅少数药物在体内按零级速率转运。 混合动力学（mixed-order kinetics）,药动学参数及意义（1）,转运速率常数（K）： - 单位时间内药物转运的分数。 - K大小反映药物在体内转运的快慢。 曲线下面积（AUC）： - 代表一段时间内药物吸收的相对累积量。 - 是计算生物利用度评价生物等效性的重要依据。,药动学参数及意义（2）,生物利用度（bioavailability , F） - 指给药后能进入体循环的药物分量及速度。即进入血液的药量与给药量之比。 - 公式： 绝对生物利用度 相对生物利用度 - 意义： 1.评价药品的吸收情况。 2.评价药物的生物等效性 比较相同剂量、剂型、给药途径，两个药学等同的药品所含有效成分的生物利用度有无显著差别,药动学参数及意义（3）,表观分布容积（apparent volume of distribution , Vd ） - 指理论上药物均匀分布应占有的体液容积（L或L/kg） - 表示药物进入体内的深度和范围。值大则排泄慢。 - 计算： - 意义：(1)根据Vd计算产生期望药物浓度所需要的给药量 (2)了解药物在体内分布情况,值大则分布广。 Vd= 5L 药物主要分布于血浆； Vd=1020L 分布于细胞外液中； Vd40 分布于全身体液中； Vd100 分布至某器官或大范围组织内,药动学参数及意义（4）,半衰期（half-life, 1/2） 指血浆中药物浓度下降一半所需的时间 半衰期计算 t1/2的意义： 一次用药后经过46个t1/2后体内药量消除93.5%98.4%。 每隔个t1/2用药一次，则经过46个t1/2后体内药量可达稳态水平 参照t1/2确定给药间隔 按t1/2的长短不同对药物分类,药动学参数及意义（5）,清除率(clearance, CL ) - 指机体消除器官在单位时间内清除药物的血浆容积。 计算 - 意义 了解药物从体内的清除情况,多次给药,稳态浓度（Css）： - 指多次给药后血，当给药速率与消除速率达到平衡时，其血药浓度稳定在一定水平，称为稳态浓度（steady state concentration, Css ），又称坪值。 当间隔1个半衰期给药一次，经46个半衰期后可达Css 。 稳态时