丁烯酸对甲氧基苄酯的合成与表征.doc

丁烯酸对甲氧基苄酯的合成与表征【摘要】 GCLE是合成头孢类抗生素的一种重要的中间体，3(氯甲基)2(3苯乙酰胺4硫代苯磺酰2丙内酰胺1基)3丁烯酸对甲氧基苄酯经过一步反应即可得到GCLE。本文以自制3甲基2(3苯乙酰胺4硫代苯磺酰2丙内酰胺1基)3丁烯酸对甲氧基苄酯为原料，采用电解法得到目标产品。通过元素分析、IR对其结构进行表征，并用HPLC测定其含量。结果显示，此法合成GCLE工艺简单，收率高。 【关键词】 头孢菌素 GCLE 电化学合成 Synthesis and characterization of chlorinatedlactam dervatives ABSTRACT Chlorinatedlactam dervatives are important intermediates in the manufacture of cephalosporin. This paper describes the procedure of chlorinatedlactam dervative (pmethoxybenzyl 2(3phenylacetamido4phenylsulfonylthio2lactam2en1yl) 3chloromethyl3butenoate with lactam dervative pmethoxybenzyl 2(3phenylacetamido4phenylsulfonylthio2lactam2en1yl) 3methyl3butenoate via electrolysis. The product was characterized by IR and elemental analysis and assayed by HPLC. The preparation procedure is efficient and with high yields. KEY WORDS Cephalosporin; GCLE; Electrochemical synthesis GCLE是合成头孢类抗生素的一种重要的中间体，可以合成多种重要的头孢类抗生素药物13。由3(氯甲基)2(3苯乙酰胺4硫代苯磺酰2丙内酰胺1基)3丁烯酸对甲氧基苄酯(pmethoxybenzyl 2(3phenylacetamido4phenylsulfonylthio2lactam2en1yl)3methyl3butenoate，简称AZS)，经过一步反应合成GCLE。目前，由各种方法合成3(氯甲基)2(3苯乙酰胺4硫代苯磺酰2丙内酰胺1基)3丁烯酸对甲氧基苄酯(pmethoxybenzyl 2(3henylacetamido4phenylsulfonylthio2lactam2en1yl)3chloromethyl3butenoate简称ClAZS)已非常成熟4，5，而C3位含氯的ClAZS还未见有效的高收率合成的报道。本文采用的电解法有效地由AZS得到了氯代物ClAZS，并经过柱色谱分离得到纯产品6，合成路线见图1。 1 实验部分 1.1 仪器与试剂 DF101S集热式恒温加热磁力搅拌器；SWY305A型直流稳压电源；滑动变阻器(0.9A,1K)；C19mA型电流表；Agilent1100 series型高效液相色谱仪；图1 由AZS合成ClAZS Nicolet FTIR光谱仪；Flash EA1112型元素分析仪；铂电极自制3cm3cm氯化钠市售食用级；无水亚硫酸钠，市售；氯仿分析纯，市售；AZS，自制。 1.2 实验步骤 取AZS 2g溶解于适量的氯仿中，加入一定量的酸性饱和食盐水，搅拌，将两片铂电极平行插入水相中。用冰水浴冷却，使两相的温度保持在10以下。打开直流电源开关，调节控制电流为90mA。持续反应5h停止反应。加入亚硫酸钠溶液中和过量的氯气，然后用饱和食盐水洗涤有机相。合并水相，用少量氯仿萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥后，过滤，减压浓缩。浓缩物经柱色谱分离后进一步浓缩后加入甲醇冷冻结晶，过滤，干燥，得ClAZS 1.91g，收率：90.5%(文献6的收率是84%)。 2 结果与讨论 2.1 溶剂的影响 反应在氯仿和水的二相体系中进行。水相中的氯离子经过电离，可形成Cl2O活性物质，其活性要高于Cl2、HClO7。水相中产生的Cl2O进入有机相中取代AZS中与3位C上相连的甲基H，所以选用的溶剂要使Cl2O尽量多的溶解在其中。以相同量的AZS为基准，相同的反应条件下，对比在氯仿、二氯甲烷、1，2二氯乙烷中的反应情况。实验结果(表1)表明采用氯仿做溶剂，具有比较好的效果(表1)。 2.2 温度的影响 本反应条件温和，温度过高可导致盐水相中产生的活性氯因溢出而降低浓度，增加反应时间和辅料及水电消耗；温度过低，使盐水相中的离子运动速度降低，需要增加电压来保持所需的稳定电流，同时，使活性氯在两相间的运动减慢，降低反应速度。实验表明将反应温度控制在814可以得到相对较好的效果。图2是在其他反应条件不变的情况下，仅改变反应温表1 采用三种不同溶剂的实验结果对比 2.3 搅拌程度的影响 在两相反应体系中，搅拌的作用至关重要。搅拌过于剧烈，易形成乳化，包缚电极，阻断电流，反应不能进行；搅拌太弱，影响两相间的反应物交换，延长反应时间，增加能耗。所以，需细心调节搅拌速度，使两相既搅拌迅速，又分层明显。 2.4 电流强度及离子水溶液的影响 本实验采用的是微电流电解氯化钠水溶液来产生活性氯，在水溶液中需要加入一些无机酸以保持稳定的离子浓度，水溶液中所加的酸首选盐酸，因为其可以作为氯化物产生氯气，但由于其容易挥发，在溶液中的浓度不稳定，导致溶液中电流不稳定，故在实验中添加无挥发性的硫酸、磷酸等无机酸来保证反应稳定进行。酸浓度过高可能导致反应物或产物的分解，过低则不利于反应，一般相对于反应物0.510倍量的效果较好。 电解反应一般采用定电压电解或定电流电解。本实验采用的是定电流电解。实验证明电流密度控制在5100mA/cm2效果均较好，电流过高使反应变的不易控制。本实验根据实际电极板尺寸，为了节省反应时间，将电流定为90mA。 2.5 含量测定和结构表征 (1)含量测定 采用HPLC测定ClAZS的含量。检测条件为ODS色谱柱(4.6mm150mm，5m)；流动相：乙腈水=5347；流速1.0ml/min；紫外检测器波长235nm。HPLC检测ClAZS含量为98.5%，保留时间为2.336mm。 (2)红外图谱 在AZS电解氯化后，生成的产物与AZS相比，基本化学结构没有改变，只是在AZS的3位C的甲基上引入一个氯原子。将产品做红外分析，以确定所合成的产品就是该步反应的目的产物。比较两种物质的红外光谱图(图3和图4)，可以发现，两种物质的红外光谱图中的吸收峰基本相同。 元素分析：C30H29ClN2O7S2，理论值(测量值)(%)：C 57.27/57.00，Cl 5.64/6.11，N 4.45/4.02，O 17.8/16.90，S 10.19/10.3。 3 结论 运用二相微电流电解反应系统来制备3(氯甲基)2(3苯乙酰胺4硫代苯磺酰2丙内酰胺1基)3丁烯酸对甲氧基苄酯(ClAZS)，工艺简单，条件温和，收率高，为GCLE的大规模工业生产探索了一条切实可行的道路。【参考文献】 1 杨莉，刘智凌，徐满才. 头孢中间体GCLE的研究开发进展J. 精细化工中间体，2003，33(5)：12 杨雪莲，赵地顺. 头孢菌素及其衍生物合成技术J. 河北化工，2003，4(4)：43 彭司勋. 药物化学M. 中国药科大学，北京：化学工业出版社，1988：3114 Hideo T, Masatoshi T, Scityu U, et al. A convenient synthesis of 4(phenylsulfonylthio2azetidinones J. Bull Chem Soc Jpn,1991,64(4):14165 Torii S, Tanaka H, Taniguchi M, et al. Deprotection of carboxylic esters of lactam homologues cleavage of pmethoxybenzyl, diphenylmethyl, and tertbutyl esters effected by a phenolic matrix