儿科临床抗生素的选择.ppt

儿科临床抗生素的选择,武汉市儿童医院 董宗祈,一、近几年抗生素的讲述内容,药效学/药动学= PD/PK=Pharmacodynamics / Pharmacokinetic Tmax/h：平均达峰时间/小时 Cmax：平均血药浓度 AUC24：24小时药时曲线下面积（表观面积） MIC50和MIC90最小抑菌浓度 MBC最小杀菌浓度 AUC24/MIC75，（100-125） Cmax/MIC8，（8-10）,浓度依赖型抗生素 时间依赖型抗生素 抗生素持效时间 超过MIC的时间(TMIC) 抗生素后效应（Post Antibiotic Effect, PAE） 交叉过敏反应 给药安全性 药品不良反应(Adverse Drug Reaction,ADR) 药品不良事件(Adverse Drug Event,ADE) 不良反应的预防,值得注意的是MPC的概念： MPC=在接种细菌量为1010CFU/ml的琼脂平板上用稀释法进行药敏试验，不出现菌落生长的抗菌素浓度即为MPC；以MPC为上限，MIC为下界，这一浓度范围为MSWMIC100-MIC50或MIC90 抗菌药物的防突变浓度：血药浓度MPC时可限制突变耐药株的产生，临床疗效好 细菌突变选择窗：血药浓度在MSW范围内时，敏感菌株受抑制，突变耐药株仍可繁殖。血药浓度MIC时，整体细菌继续生长繁殖，同时促进新的突变耐药株产生,用MIC、MPC和MBC以确定耐药,MIC=4.0 MPC=8.0 MBC=16.0 g/ml,0,1.5,2.0,3.0h,MIC,MPC,MIC mg/L,876 543210,MPC的概念及其用途,防突变浓度可限制突变耐药株的产生,MSW敏感株受抑制， 突变耐药株仍可繁殖,细菌继续繁殖，促进 新的突变耐药株产生,细菌突变 选择窗,药敏试验,肺炎链球菌(药敏举例) 试验 药物 药敏测 判断标准 药物 敏感度 试结果 R S 头孢羟氨苄 S 28 =17 21 美罗培南 R 15 =15 20 舒普深 I 25 =17 22 MPC MIC MPCMIC MSW 细菌突变选择窗,二、抗生素选择的历史回顾及问题,选择是人类的基本活动 做医生永远都在为病人选择抗生素，为患者解除痛苦、缩短病程、治愈病人，获取了经验。反之，会有教训 “选择”经历了一个从简到繁的过程 50年代以及其以前只有磺胺类药物、青霉素、链霉素，选择简单 6070年代增加了庆大霉素、四环素类，选择余地多了，但造成了黄牙、耳聋、耐青霉素等副作用,80、90年代抗生素猛增，诱导了耐药菌株，出现了三大问题 革兰阴性菌中ESBLs问题； 肠球菌、葡萄球菌耐万古霉素的问题； 其他菌耐药问题，如耐红霉素（阿奇霉素） 目前，面临微生物环境的变迁、变异和抗生素的发展，大大增加了我们为病人选择抗生素的难度 我们只有站在临床的立场上，扩大视野，深思广虑，层层剥皮，步步深入地去发现问题。智者千虑，贵在选择。虽不能创造医学奇迹，却可以谱写生命的乐章 耐药菌株的存在，既是选择的根据，也是治疗成败的关键,60年代出现链球菌 和萄球菌耐药,70年代革兰阴性菌 绿浓杆菌耐药,80年代革兰阳性菌耐药,革兰阴性菌中 ESBls问题,肠球菌、葡萄球菌 耐万古霉素的问题,其他菌耐药问题,细菌耐药的历史,90年代后面临 的三大问题,耐甲氧西林金葡萄、 肠球菌和耐甲氧西林 肺炎链球菌的增加,四氢叶酸,二氢叶酸,叶酸代谢 甲氧苄定 磺胺,细胞壁合成PBP 青霉素 头孢菌素 单环内酰胺类 碳青霉烯类 万古霉素,DNA螺旋酶/ 拓扑异构酶 喹诺酮类,对氨基苯甲酸,细胞壁,50S 抑制剂 红霉素 阿奇霉素 克拉霉素 克林霉素,30S抑制剂 四环素 多西霉素 强力霉素,DNA,Ribosomes,细胞膜,Neu. Science 1992;257:1064.,氨基糖苷类,夫西地酸 (立思丁),延长因子G,抗生素的靶目标,糖肽类telavacin 恶唑烷酮linezolid 酯肽datomycin 链阳synercid 酮内酯telithromycin,为选好抗生素而了解耐药的类别,固有耐药 （intrinsic resistance） 由染色体基因决定，代代相传的天然耐药 如：肠道阴性杆菌对青霉素耐药 链球菌属对庆大霉素耐药 嗜麦芽假单胞菌对碳青霉烯类耐药 肺炎克雷白杆菌对氨苄青霉素耐药 获得耐药（acquired resistance） 通过质粒介导或染色体介导发生变异获得耐药,细菌产生了新的靶蛋白 (PBP15) PBP1A、1B，PBP2A、2B、2X，PBP3A、3B 细菌产生灭活抗生素的水解酶，改变抗生素结构使其灭活，该酶类已达300余种 细菌对抗生素能阻止进入细菌或将其快速泵出，如内酰胺类、氟喹酮类和氨基苷类靠膜孔蛋白进入G-细菌，而绿脓杆菌缺乏D2膜孔蛋白，使亚胺培南、氟喹酮类和氨基苷类耐药 药物作用的细菌细胞壁发生改变，使细菌对该抗生素不再敏感，但仍 能发挥其正常生理功能,获得性耐药机理中“水解酶”是重要的选药依据,PBP1a (79.7 Kda),肺炎链球菌耐-内酰胺机制: PBP修饰,PBP1b (89.6 Kda),PBP2x (82.3 Kda),PBP2a (80.8 Kda),PBP2b(82.3 Kda),PBP3 (45.2 Kda),Penicillin Cefaclor Cefprozil,Ceftaxime Cefuroxime,MRSA,SP,SP,细菌产生的水解酶内酰胺酶,丝氨酸-内酰胺酶 金属-内酰胺酶 B组-内酰胺酶 （碳青霉烯酶） IMP-1,A组-内酰胺酶 （青霉素、超广谱酶） ESBLs,D组-内酰胺酶 （苯唑西林酶）甲氧西林酶,C组-内酰胺酶 （头孢菌素酶）AmpC,肺炎链球菌耐大环内酯类药的机理,M表型外泵 mefA基因 低耐药 MICs 1-8mg/ml,新氟喹诺酮作用机制,DNA旋转酶(拓扑酶II),拓扑酶IV,莫西沙星 环丙沙星 加替沙星 左氧沙星 帕珠沙星,阴性菌,阳性菌,肺炎链球菌耐喹诺酮的机制,细菌DNA,DNA旋转酶,拓扑酶IV,喹诺酮耐药决定区(QRDR),parC,gyrA,parC+gyrA,绿脓杆菌的耐药的特殊性,外膜通透性下降-（OprD缺损） 产生药物灭活酶-内酰胺酶 排出泵的亢进-（OprM过度表达） PBPs的变异-PBP1A、1B PBP2A、2B、2X PBP3A、3B,绿脓杆菌的耐药机制,菌体外膜通透性模式图,进不去,外泵,其他抗生素的耐药机制,产酶： 氯霉素： 乙酰转移酶、核苷转移酶 氨基糖苷类：纯化酶、磷酸转移酶、 腺苷转移酶、乙酰转移酶 氟喹酮类： DNA旋转酶A亚基、B亚基 大环内酯类：乙酰转移酶,了解抗生素治疗失败的原因,青霉素类：（无效时，说明可能产青霉素酶） 广谱青霉素：（耐药菌）氨苄青霉素，阿莫西林 抗葡萄球菌青霉素：（无效时，说明可能产耐甲氧 西林酶）苯唑西林，新青霉素II，氯唑西林， 甲氧西林 抗假单胞菌青霉素：（无效时，说明可能为耐药菌） 哌拉西林、羧苄西林、替卡西林、美洛西林 抗G-菌青霉素：（无效时，说明可能为产ESBLs耐药菌） 美西林、匹美西林、替莫西林,头孢菌素类,第一代：（无效时，说明可能为甲氧西林酶耐药菌） 头孢氨苄、头孢唑啉、头孢拉定、头孢羟氨苄 （力欣奇）、头孢硫脒（仙力素）、头孢塞吩 （锋塞星）、头孢替唑（特子社复、益替欣、 替拉姆）、头孢菌素（舒复） 第二代：（无效时，可能为G+或G-耐药菌） 头孢呋新（西力欣、优乐新、新福欣、天心、 亚心、嘉诺欣、达力新、信力欣）、头孢克罗 （希克劳、可福乐、优克诺）,第三代： （无效时，说明可能为产ESBls或AmpC 酶耐药菌）头孢噻肟（凯福隆、凯帝龙、安塞 铭）、头孢曲松（头孢三嗪、菌必治、安塞隆、 罗塞嗪、罗氏芬） 抗假单胞菌三代： （无效时，说明可能为多重耐 药菌）头孢他定（复达欣、头孢塔齐定、头孢 噻甲羧肟、益他欣、复敌、英贝齐、达力欣）、 头孢他美酯（力欣美）、头孢克肟（力建克、 彼优素、世福素、克妥）、头孢哌酮,第四代：（无效可能为错用） 头孢吡肟（马斯平，信力威） 头霉素类（无效时，可能为产Amp酶或其他耐药菌） 头孢西丁、头孢美唑（与二代相似）、头孢替坦 碳氢霉烯类：(无效时，可能为产IMP-1酶或其他 耐药菌）美罗培南=美平、倍能；亚胺倍南+西司 他定=泰能 单环类：(无效时，可能为产ESBLs酶或G+菌感染） 氨曲南、卡芦莫南 氧头孢烯类：拉氧头孢、氟氧头孢,其 他,阿奇霉素(希舒美、泰力特、因培康、舒美特、抒乐 康、搏抗、开奇、泰力特)（拒进、泵出） 利福霉素(立复欣、立福定) 万古霉素(稳可信、万迅) （PBP修饰） 替可拉宁（PBP修饰） 克林霉素(克林美、天方力泰、力深、博士多他、 益君定、搏乐)（ESBLs、甲氧西林酶） 伊曲康唑；伏立康唑 病毒唑(齐力青针、齐力威林、新博林) 更昔洛韦,氨苄西林舒巴坦（优立新、先瑞司安、舒氨西林、 强力安必仙、舒敌、舒氨新、舒他西林、 青坦威） 阿莫西林克拉维酸（爱美丁、力百丁、安奇、安灭 菌、艾克儿、奥格门丁、元欣、博美欣） 阿莫西林舒巴坦（威奇达） 头孢塞肟舒巴坦（卓立佳） 头孢曲松舒巴坦（可塞舒、冷生舒复）,加酶抑制剂的抗生素,替卡西林克拉维酸（特美丁、泰美丁） 头孢哌酮舒巴坦（舒普深、铃兰欣、利君哌舒、 先强、可倍、锋派新、先普、冷生复、 可塞舒） 哌拉西林舒巴坦（特灭、白丁） 美洛西林舒巴坦（凯唯可、英力） 哌拉西林他唑巴坦（特智欣,可与马斯评比美） （无效时，说明可能为AmpC酶）,酶抑制剂对-内烯胺酶的抑制作用 遗传学基础 新 老 分 类 病 原 菌 克拉维酸/ 舒巴坦他唑巴坦 Richmond and Sykes Ambler Buch-Jacoby 1973 1990 1995 染色体 AmpC I 肠杆菌属 绿 染色体 B III 变形杆菌 质 粒 A （TEM II 大肠杆菌 质 粒 A （SHV II 克雷伯杆菌 染色体 A II 克雷伯杆菌 质 粒 D II 大肠杆菌 质 粒 D II 绿脓杆菌 染色体 IV 类杆菌 质 粒 IV 链球菌 ,三、门诊抗生素的选择 （面对患者的思考）,发达国家病毒感染多见，发展中国家细菌感染多见 患者的基础疾病？ 体检的发现？咽部、面色、心肺、皮疹 感染性疾病的“微生物环境”状况 病毒？血象、CRP 细菌？G+菌？G-菌？ 关于“姑息养凶”和“截变而安”的讨论,社区G菌、G菌感染的不同情况,社区感染中G菌多见于： 年长儿、营养好、急性、呼吸道、轻、中症感染 社区感染中G菌多见于： 新生儿、营养不良、慢性、泌尿系统感染、久治不愈的重症感染,记住CAP呼吸道感染病原中的主要细菌,166例咽炎的病原分布,120例化脓性扁桃体炎的病原分布,97例中耳炎的病原分布,把握病情，对症治疗（假定都是敏感菌） 目前上市的有：青霉素V、氨苄、羟氨苄、阿莫/棒酸、头孢氨苄、头孢羟氨苄（力欣奇）、头孢拉定、头孢克罗（希刻劳）、头孢博肟、头孢呋新酯（西力欣）、头孢克肟（四福素）、盐酸头孢他美酯胶囊（力欣美）、氯碳头孢、头孢地尼、头孢妥仑酯、磷霉素钙等10数种 如果要静脉点滴可在青霉素族及头孢一、二代中选择，尽量不用三代头孢菌素 新开发的口服抗生素的特点： 增强了抗革兰阴性菌和阳性菌的抗菌活性，尤其对金葡菌敏感株 增强了对-内酰胺酶的稳定性 口服吸收非常快，空腹口服可提高吸收率 组织渗透性好、半衰期有所延长、达峰时间缩短,0,1.5,2.0,3.0h,第一折点,第二折点,MIC mg/L,876 543210,在容许范围内加大剂量，抬高MIC的折点,在容许范围内加大 内酰胺类抗生 素的剂量，这样可 以尽可能地消耗掉 内酰胺酶，以 保证抗生素的作用,许多口服抗生素对肺炎链球菌折点改变了,临床实践证明，许多口服抗生素对中度耐青霉素的肺炎链球菌是有效的，将它们对肺炎链球菌的折点值升高了，即敏感率升高一个档次,用药是否符合循证医学的分级,按照循证医学原则，将治疗方法的可靠程度一般分为3级： I级：完全依据科学证据，合理可靠 II级：有一定科学依据，并得到专家支持，合理 III级：科学依据不足，但有专家及资料支持 我们要讨论的治疗问题属于II级或III级范畴,四、住院病人抗生素的选择,全面采集病史要 围绕“臆断”进行实验室检查 影像学检查不可或缺 多方位寻找切入点，进行综合分析 成大事者，善抓机遇,尽一切可能作病原学检查 医院不同，条件各异，要尽其可能 三甲医院全自动陪养仪细菌阳性报警时间在48h内 G+杆菌需90.72h 葡萄球菌需50.6h 其它细菌均在48h内 一旦细菌病原明确即应进行病原治疗 血培养，如果6072h未出现阳性报警，应排除败血症 可惜阳性培养结果不足40%，培养阴性者需要医生用 心去选择抗生素,注意感染的多米诺骨牌现象,肺炎链球菌,大肠杆菌,肺炎链球菌,大肠杆菌 ESBls+,大肠杆菌,肺炎链球菌,念珠菌,大肠杆菌 ESBls+,大肠杆菌,肺炎链球菌,曲霉菌,念珠菌,大肠杆菌 ESBls+,大肠杆菌,肺炎链球菌,“螳螂捕蝉，黄雀在后”,避免院内感染（再感染）,常见细菌：3849株，G-菌占59.2%，G+菌占40.8% 大肠埃希菌 耐甲氧西林肺炎链球菌 阴沟肠杆菌 耐甲氧西林金葡菌 肺炎克雷伯菌 溶血性链球菌 其它克雷白菌 白念珠菌 铜绿假单胞菌 曲菌 鲍氏不动杆菌 毛霉菌 混合感染（平均26.6）：病毒细菌；细菌真菌；细菌非典型微生物,警惕新细菌造成的感染,年代 细菌名称 引起的疾病 1977 Legionella Legionnaires病嗜肺 1977 Campylobacter jejun 全球肠道病病原 1981 产毒性金葡菌 细菌中毒休克综合征 1982 E.coli O157:H7 出血性肠炎、尿毒症 1982 Borrelia burgdorferi Lyme病 1983 Helicobacter pylori 胃、十二指肠溃疡 1992 霍乱弧菌O139 霍乱新菌株 1992 Bartonella henselae 猫抓病,流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌的产酶率,菌株名称 总菌数 产酶株 % 流感嗜血杆菌 309 28 9.1 卡他莫拉菌 61 53 86.9,倍加注意细菌的耐药问题,耐青霉素肺炎链球菌耐药率,耐大环内酯肺炎链球菌耐药率,国家或地区名称 耐药% 中国香港 80 中国台湾 90.5 中国 83.3 日本 78 韩国 86 南非 3-19 南欧 20-30,社区感染中阿奇霉素的耐药率,对肺炎链球菌的耐药率为82.5 对金葡菌的耐药率为57.4 对溶血性链球菌的耐药率为88.3 对流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌仍保持高度敏感性,细菌产生的水解酶-内酰胺酶,G+菌所产的酶: 青霉素酶A组ESBLs 甲氧西林酶D组 万古霉素PBP15发生变异 G-菌所产的酶: 超广谱内酰胺酶A组ESBLs 头孢菌素酶C组AmpC 碳青霉烯酶B组IMP-1（金属酶）, 酶抑制剂针对ESBLs和AmpC酶 克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦主要抑制ESBLs Syn2190 、 Ro 48-1220 主要抑制AmpC型酶 酶抑制剂不具有抗菌活性 酶抑制剂复方抗生素不要用于用于中枢神经系统感染，因为未获任何国家有关部门批准,与水解酶相对应的酶抑制剂和抗生素,头霉素类对水解酶稳定性好,丝氨酸-内酰胺酶ESBLs 头孢替坦 头孢美唑 克拉维酸 抑制 舒巴坦 ESBLS 他唑巴坦 碳青霉烯类,头霉素类的特点：头孢烯母核第7位碳上有甲氧基对酶稳定，抗菌谱与抗菌活性与头孢菌素相似,碳青霉烯类抗生素针对ESBLs,AmpC酶 主要针对ESBLs， AmpC酶产生菌有良好的抗菌作用 第一代有亚胺培南(ImiAmp和帕尼培南(Penipenem)，需与去氢肽酶抑制剂合用 第二代有美罗培南(MeroAmp和百阿培南(Biapenem)，可以单独使用，在儿科应用，美平比泰能好 丁胺卡那不能与美平或泰能合用，因为有拮抗作用！,第四代头孢菌素针对Amp酶,丝氨酸-内酰胺酶AmpC 头孢吡肟 头孢匹罗 特智欣,万古霉素等针对甲氧西林酶,丝氨酸-内酰胺酶甲氧西林酶,万古霉素 利福霉素 耐万古者改用 替可拉宁 恶唑烷酮类 链阳霉素类,抑制, 内酰类抗生素对碳青霉烯酶（IMP-1）无效,金属-内酰胺酶 由碳氢霉烯类诱导产生 不能再用内酰类抗生素 改用大环内酯类或其他,联合用药可避免出现耐药菌株 单一抗生素自然耐药变异率为10-8 联用时的细菌耐药变异率为 10-810-810-16 在10-16 的情况下细菌几乎不出现耐药,特别提醒, 头孢菌素在CSF中占同期血浓度的 头孢呋辛1788，头孢他啶2040，头孢曲松1.59 氨曲南对G菌无抗菌活性，对病原菌未明的严重感染，必须与抗G菌药联合应用 庆大霉素主要损害前庭神经，耳蜗神经次之 阿米卡星主要损害耳蜗神经，都有听力障碍 对肺炎链球菌具有强大抗菌作用者为莫西沙星,逻辑推理，分析病情，选好药物，合理治疗,分析原用抗生素疗效不理想的原因及可能诱生的酶类 抗生素 覆盖的细菌 覆盖的酶类 诱生的酶 宜改用的抗生素 青霉素 G菌 （） 青霉素酶 甲氧西林类 甲氧西林类 G菌 青霉素酶 甲氧西林酶 万古霉素 万古霉素 G菌 甲氧西林酶 耐万古霉素 替可拉宁 二代头孢 G或G菌 青霉素酶 甲氧/ESBLs 万古/酶抑剂 三代头孢 G菌 （） ESBLs或AmpC 酶抑剂或美平 酶抑制剂类 G菌 ESBLs AmpC酶 美平 美平 G菌 ESBLs AmpC酶 马斯平 美平 G菌 ESBLs 金属酶 莫西沙星 大环内酯类,按照可能产生的酶选择抗生素,产青霉素酶新青霉素II、邻氯青霉素类、头孢菌素 产ESBLs碳青霉烯类 、酶抑制剂抗生素或头霉素类素 产AmpC型酶四代头孢菌素、特智欣 产碳青霉烯酶不用内酰胺抗生素，改用其他抗生素 产甲氧西林酶万古霉素、利福平、替可拉宁（壁霉素） 耐万古霉素磷霉素、利福平、替可拉宁、夫西地酸纳 （立思丁） 产乙酰转移酶换用-内酰胺抗生素 嗜麦芽窄食单胞菌-天然和获得性耐药菌，首选复方新诺明，早期、足量用药,举 例,朱某，男，4岁，2006.09.08.因胸骨痛面色差7天入院。骨髓示急性混合型白血病。（9.19）作AVIP治疗。(9.27)开始发热，腹部不适。4次血培养均阴性。发热3周未退，抗生素应用情况： 克倍宁（9.27-9.30) (ESBLs) 美平(9.30-10.3) ) (ESBLs 、AmpC) 稳可信(9.30-10.6) (耐甲氧西林金葡肺链) 伊曲康唑(10.1-10.6) (曲菌) 舒普深(10.3-10.6) (ESBLs) 二性霉素B雾化、伏立康唑(10.6-10.11) 替可拉宁(10.6-10.11) (耐甲氧西林金葡肺链) 氨曲南(10.9-10.14) (ESBLs) 马斯平(10.12-10.16)(AmpC) SMZ(10.5-10.16) (嗜麦芽假单胞菌、肺囊虫),五、PICU抗生素的选择,应该多次做培养以明确细菌 PICU多见的细菌是 耐甲氧西林金葡菌 耐甲氧西肺炎链球菌 肺炎克雷白杆菌耐药株 铜绿假单胞菌耐药株 鲍氏不动杆菌耐药株 嗜麦芽假单胞菌全面耐药株 白念珠菌 曲菌,全面分析，重点把握，综合治疗，覆盖面广,举例 联合万古霉素美平或其他，视培养结果和疗效渐减 耐药肺炎克或其他G-菌，美平、四代头孢、特智欣 耐甲氧肺链或金葡，万古、替可拉宁、立思丁、利福霉素 多重耐药菌铜绿假单胞菌，美平、四代头孢、特智欣、大环 鲍氏不动杆菌耐药株，丁氨卡那，氨曲南 合并念珠菌类，氟康唑、二性霉素B吸入 合并曲菌类，伊曲康唑、二性霉素B吸入 合并毛霉菌，二性霉素B静滴 忽忘支持治疗和免疫治疗,举例,患某