自身免疫性肝炎诊断治疗进展.ppt

自身免疫性肝炎诊断治疗进展,天津医科大学总医院 消化科 王邦茂,自身免疫性肝病,自身免疫性肝炎() 原发性胆汁性肝硬化() 原发性硬化性胆管炎(),1950年，Walddnstrom第一次报道一名年青妇女患自身免疫性肝炎(Autoimmune Hepatitis，AIH),AIH定义,不明原因 相似于慢性的肝炎临床表现的免疫性肝病 由自身免疫反应引起的持续性肝细胞损害,是一种进行性的炎症性肝病 高球蛋白血症 血清多种自身抗体阳性 病理：门脉区碎屑样坏死为特征炎症性病变。,AIH发病率,一种少见疾病 北欧和北美人群中，年发病率约0.71.2/10万 近年来有逐渐升高的趋势,AIH发病的遗传学背景,人类主要组织相容性抗原(MHC)或称人类白细胞抗原（HLA）在AIH发病中起作用 北欧和北美的白种人群中：HLAD-R3和DR4抗原是I型AIH主要的决定簇，相应的易感等位基因是：HLA-DRB1*0301和HLA-DRB1*0401 日本、巴西、阿根廷、墨西哥的不同于北欧和北美，主要在HLA-DRB1,中国上海地区I型AIH与HLA-DR4相关 白种人中HLA-DR3和HLA-DR4代表不同的 AIH类型： HLA-DR3：年轻、进展快、停药后易复发 HLA-DR4：40岁后发病、免疫抑制剂效果好， 进展中度、很少需要肝移植,AIH的病因学,AIH的自我激发诱因：病毒、细菌、化学物质、药物（女性、I型常见，也有ANA, SMA, AMA（-），但有其他抗体阳性：甲状腺抗体、RBC抗体、抗线粒体抗体（+），酚酊和呋喃妥因多见，）、遗传因素等 对病毒的研究较多：所有的嗜肝病毒都可能引起AIH，包括：麻疹v、HAV、HBV、HCV、HDV、单纯疹病毒1型和EBV。 一些观察提示：HAV可发展为AIH，HBV有类似现象。 HCV感染常伴有AIH可见的自身抗体。 HDV感染也可伴有一些自身抗体,辅助因素也可能是必需的： 如女性激素和环境因子，可以上调或下调 免疫系统的介质或成分、自身抗原 环境因素,例如尼古丁、酒精和营养，可以 上调或下调药物代谢酶而后变成自身抗原。,AIH临床表现,发病隐匿肝脏严重受损或暴发性肝衰竭才确诊。 黄疸、纳减、乏力；女性病人月经紊乱 约10%40%的病人由于肝脏胀痛而引起腹痛， 30%80%的病人在发病时已出现肝硬化,AIH的肝外表现,常见，约63%的病人至少有肝外的一个脏器疾病 6%36%有关节病变和关节肿胀，影响到双侧的大、小关节，偶尔会发生侵蚀性关节炎。 约20%出现皮疹：多形性、丘疹样、痤疮样，常见过敏性毛细血管炎、扁平苔癣和下肢溃疡。 AIH还可伴有：溃疡性结肠炎、原发性硬化性胆管炎（PSC），特别是儿童，PSC最初可表现为慢性肝炎。 AIH病人也有其他自身免疫性疾病：自身免疫性甲状腺炎、干燥综合征、肾小管性酸中毒、纤维化性齿槽炎、周围神经炎和肾小球肾炎,AIH的特征,病程6个月，ALT和/或AST升高， 组织学： 50%的严重AIH病人约5年死亡 自行缓解比例很低。,界板周围性 肝炎,碎屑样坏死,全/多小叶 性坏死,肝硬化,不治疗时 病死率高,AIH的分型,I型：经典型、青年女性、高丙球蛋白血症、 ANA(+)、SMA（+）、 抗-ASGP-R（+） 抗-ASGP-R也存在于其他类型的AIH中 所有AIH的特异性免疫指标，阳性与疾病 的活动有关 Ia：出现各非分型自身抗体：SMA、AMA、 抗肝特异性蛋白抗体(LSP)、 抗心肌抗体(HRA)、抗Scl-70 Ib：SMA（+） Ic：抗SMA（+）、抗CS(抗细胞骨架抗体)阳性,II型AIH：儿童多见，常伴有其他自身免疫病。 爆发型常见，易进展为肝硬化。 IIa型：较多典型自身免疫现象 LKM1抗体（+） 激素反应好 IIb型：伴HCV(+)，青年男性多，球蛋白不高 抗LKM-1滴度低,对干扰素有反应,III型AIH：ANA（-），抗-LKM1（-） SLA/LP（+），该抗体对AIH具有很 强的特异性。 IV型AIH：有人将自身抗体（-）定义为此型，临床与I型相似。,I型AIH,I型AIH最常见 多见于40岁以下女性 特征：ANA(50%80%) (+) 或SMA(50%70%)(+) P-ANCA和/或抗SLA(+)阳性 I型AIH对皮质醇治疗敏感,AIH的常见自身抗体,1、抗核抗体(Antinuclear autoantibody, ANA) I型AIH一半以上两者均阳性,而ANA单独阳性占5%, SMA单独阳性占35%,2、抗平滑肌抗体(Smooth muscle antibody, SMA),SMA的靶抗原是平滑肌纤维靠近细胞膜处的一种肌动球蛋白样的蛋白(F-肌动蛋白) 有研究认为：产生抗体者对免疫抑制治疗效果更差。 在大多数I型AIH，治疗过程中ANA及SMA均逐渐消失，但其最初滴度与预后无关， 普遍认为ANA、SMA并不参与I型AIH的发病，其诊断价值大于预测价值。,3、抗中性粒细胞胞浆抗体(antineutrophil cytoplasmic antibody, ANCA),ANCA指与中性粒细胞及单核细胞胞质中的溶酶体反应的抗体 胞质型ANCA (-ANCA) 核周型ANCA (P-ANCA)。 常见抗原是髓过氧化物酶(MPO), 对系统性血管炎的诊断、预测有意义。 Sobajima等研究发现在AIH中p-ANCA的靶抗原是高泳动类蛋白(High mobility group, HMG1/HNG2)。,I型AIH中p-ANCA滴度较高 而在PBC、II型AIH、酒精性或病毒性肝炎者很少检测到或滴度较低 ANCA对于诊断ANA、SMA/抗LKM1均阴性的AIH、病毒性肝炎、PBC很有价值。 40%70%的原发性硬化性胆管炎()患者中能检出ANCA ANCA的出现似乎与型AIH、PSC的病情恶化或有无肝硬化有关 目前尚未证实ANCA与肝硬化的因果关系。,4、抗脱唾液酸糖原蛋白受体抗体(anti-asialoglycoprotein receptor, 抗ASCP-R),位于肝细胞胞浆的异低聚物糖蛋白，是肝特异性的细胞膜受体，其主要作用是通过结合终末半乳糖残基，使脱唾液酸糖蛋白转移至细胞内。 大多数AIH可检出抗ASGP-R。 一些、病毒性肝炎、其它肝病也可检出，滴度较低。 ASGP-R存在于门静脉周围片状坏死的肝细胞表面上，提示可能参与AIH的免疫发病机制，是炎症坏死的标记物 病理检查证实抗 ASGP-R的滴度与AIH活动性有关，在免疫治疗后其滴度也有明显下降 对于其它自身抗体未测出或疑诊AIH时，检测抗 ASGP-R可能有用。 由于检测抗 ASGP-R需化学纯化，临床难以广泛应用。,4、抗可溶性肝抗原抗体或抗肝胰抗原抗体(antibody against the soluble liver antigen or liver pancreas antigen，抗 SLA或抗 LP),SLA：非器官和种属特异性的细胞质蛋白 在肝、肾组织中含量很高。 以往认为抗SLA是III型AIH的标志物 有人研究认为II型AIH、PBC、PSC、慢性丙型肝炎、酒精性肝病未测出抗 SLA， 抗SLA（+）者的临床病理特征与I型AIH者相同。 目前认为抗 SLA仅是I型AIH的一个辅助实验室标记物，而非III型AIH的标记物。,以往认为抗SLA和抗LP是两个不同的自身抗体 最近来自德国的几项研究认为抗 SLA与抗 LP是同一自身抗体 其靶抗原是一功能和结构尚不明确的50KDa蛋白 它的产生与HLAD-R3及A1-D8-DR3有关， 与HLAA2呈负相关。 一项前瞻性研究显示抗SLA(+)者,临床表现和组织改变严重、临床缓解慢、需肝移植治疗,II型AIH,II型AIH多见214岁儿童 基因易感性不明确 临床表现重，进展至肝硬化较快， 常伴发其他非肝脏自身免疫紊乱 免疫抑制治疗易复发 常见自身抗体为抗 LKM1和/或抗LC1,1、抗肝肾微粒体抗体(antibody to liver/kindey microsomal，抗 LKM),目前已知有3型抗 LKM 1型抗LKM(抗LKM1)是诊断II型AIH特征性的血清标记物 抗 LKM1的蛋白量为50KDa， 主要靶抗原是细胞色素4502D6 (CYP2D6)。,慢性HCV患者也可检出抗 LKM1(07%)。 慢性HCV患者中，除CYP1D6外,CYP2E1和CYP3A4也是抗LKM1的靶抗原， 提示在抗LKM1(+)的HCV患者中存在异种基因的自身免疫反应。 有学者按有无HCV感染，把II型AIH分为两种亚型： AIH2a：年青女性，HCV(+ ) AIH2b：男性老年，HCV(+) 目前更多数人倾向于取消这一分型，认为HCV(+)/LKM(+)多代表真正的HCV感染合并自身免疫现象 这种HCV患者,接受INF治疗前有必要检测抗 LKM1，因为 干扰素偶可触发肝脏自身免疫反应,甚至导致AIH，此点已达成临床共识。,抗 LKM2仅在一些药物性肝炎患者中检测到 其靶抗原是CYP2C9。 抗 LKM3可在II型AIH者中单独或合并抗LKM1同时检测到 LKM3也可见于HCV、HDV患者中 其靶抗原是二磷酸脲酐葡萄糖醛酸转移酶1族(UGT1)。,2、抗肝细胞胞浆抗原(anti-livercytosol 1 antigen，抗LC1),30%II型AIH可检测到抗 LC1， 70%抗LC1(+)者同时伴抗LKM11(+) 有10%的AIH单独抗LC1(+)。 抗LC1为器官特异、非种属特异的自身抗体 表现为门静脉周围的肝细胞胞质内染色 ,而中心静脉周围肝细胞未染色。 抗LC1是5862KDa的肝特异性胞浆蛋白,其靶分子目前认为是FTCD(亚氨甲基转移酶 环脱氨基酶-叶酸代谢中的一个多聚双功能酶) 抗 LC1的滴度似乎与肝病活动程度相关，提示它可能参与了II型AIH的发病机制 成人中抗 LC1(+)者多数合并HCV感染，儿童中则少见 抗 LC1与HCV的相关性还不清楚，有待进一步研究,Murota等研究发现在AIH者中存在细胞角蛋白(cytokeratin，CK)8。 CK8与其自身抗体形成的免疫复合物含量较高，免疫抑制治疗后含量降低，抗CK及其免疫复合物的临床意义尚待证实。 约有10%18%的1型自身免疫性多腺体综合症 (autoimmunepolyglandular syndrom type 1，APS 1)患者有慢性肝炎。 研究表明：特发性AIH与APS11中的肝炎之间存在不同的自身靶抗原，二者没有交叉，可根据自身抗原的特征将二者区别开。,ANA、SMA、抗LKM1可做为诊断AIH的一线检测指标，如均为阴性,可进一步检测ANCA、抗SLA/LP、抗LC1、抗ASGP-R 等,从而有助于诊断AIH 在所有自身抗体中，抗ASGP-R、抗 LC1与肝病严重程度和治疗反应相关，有一定的肝组织特异性,说明它们参与了AIH的发病机制 总体说来,这些自身抗体并不能预测AIH的活动和预后，也不能监测AIH的治疗效果,AIH的诊断,以临床和实验室检查为依据的。根据典型AIH的临床表现，除外慢性肝炎：肝炎病毒感染、酒精摄入。 国际自身免疫性肝炎组织制定了AIH的诊断评分标准。,IAIHG的诊断评分系统:最小需要参数,附加参数包括：病史、ANA，SMA和LKM-1以外的自身抗体、对治疗的反应。 确诊AIH：治疗前15分和治疗后17分； 拟诊AIH：治疗前1015分和治疗后12 17分。 其他自身抗体以及其他免疫学标记物，诊断价值不大。 没有必要在DNA水平测定HLA表型及其等位基因。 少数所有自身抗体均阴性的但对皮质激素有治疗反应的AIH病人，测定HLADR3/R4将有助于诊断。 更精确和更特异的DNA水平的分子生物学技术将有助于本病的诊断。 肝脏活检对于明确慢性肝炎肝脏病变的活动(分级)和纤维化(分期)是重要的。组织学对于肝脏疾病的病因，特别对于AIH帮助不大。尚无诊断AIH的病理学标准可用，病理学上，既无法区分AIH和病毒性肝炎，也无法对AIH的3种亚型进行区分。,治疗,一、免疫抑制剂：AIH的首选治疗方法 标准的治疗方法：单用强的松龙/强的松龙+硫唑嘌呤,两种疗法均可缓解症状。 1）单用强的松龙适用：儿童、白细胞减少、恶液质、妊娠、准备妊娠的年轻妇女，硫唑嘌呤不耐受者。 2) 无硫唑嘌呤禁忌证的成年人均应合用硫唑嘌呤，绝经妇女、骨痛、肥胖、脆性糖尿病、不稳定性高血压、情绪不稳和痤疮病人，应该使用：强的松龙+硫唑嘌呤联合治疗。 联合治疗比单用强的松龙的药物相关性副作用要少得多。 强的松和强的松龙均可使用， 强的松在体内要经肝脏转化为强的松龙，肝脏功能损害严重的病人不应使用。,标准的治疗剂量已应用多年,免疫抑制剂能够提高严重AIH病人的存活率。 轻中度炎症活动：无需治疗，临床缓解在生化和组织学缓解后出现。 65%的病人可在治疗后有18个月的临床、生化和组织学缓解，从治疗开始到缓解的时间约为22个月(6个月4年)。 20年存活率超过80%，预期寿命与年龄、性别无关。 治疗24个月未得完全缓解，继续治疗似无必要。 超过80%的治疗有反应者会在2年治疗期结束后复发，长程、小剂量的免疫抑制剂维持治疗直到缓解,有症状和无症状AIH的观察资料,125例AIH患者发生与未发生肝硬化比较,此研究表明：I型无症状自免肝病人很常见,并且结局良好， 多数病人在随访过程中不会出现症状, 只要他们保持无症状，就不予免疫抑制治疗也会很好， 对无症状自免肝病人“等待和观察”方法 能够确定：肝硬化的存在提示预后差,超过10%的AIH病人经用常规免疫抑制剂治疗失败，这些病人再用大剂量的强的松并不能导致组织学缓解,反而会引起严重的药物副作用。 其他免疫抑制剂：如单用强的松龙或联合应用硫唑嘌呤治疗失败，则可试用其他免疫抑制剂，包括环孢素、FK506、霉酚酸和环磷酰胺，这些对强的松龙和/或硫唑嘌呤无效的病人仅有一小部分对此治疗有较好反应。,辅助性治疗：AIH的中年妇女，维生素 (50000/)和钙制剂(1000/)应与 免疫抑制剂联合应用以预防或治疗骨病。 肝移植：确定作为伴有肝硬化的终末期 AIH有效的治疗方法。 虽经长程免疫抑制剂治疗获得完全的生化指标缓 解，AIH仍会进展到肝硬化。AIH是肝移植最好的 适应证之一 5年长期存活率比例超过90%。 有报道肝移植后AIH会复发，肝移植后立即应用 免疫抑制剂既可以预防排异，又能预防或治疗 AIH的复发。,上海仁济医院，邱得凯等： 32例型AIH患者：均为女性 ，40 60岁 肝功能：肝炎样改变。 28例 ( 87.5% )为高 球蛋白血症 26例 ( 81.3% ) IgG升高。 26例 ( 81.3% )：ANA（+） 12例 ( 37.5% )：伴发相关的自身免疫性疾病 。 15例肝穿：11例 ( 73.3% )：界板性肝炎 5例 ( 33.3% )：小叶性肝炎,玫瑰花结样改变 3例 ( 20.0% ) ：肝纤维化 6例 ( 40.0% )： 肝硬化 。 治疗：21例 ( 65.6% )：对免疫抑制治疗完全应答 , 9例 ( 28.1% )：复发 , 12