阿尔马尔心血管地位及降压疗效.ppt

受体阻滞剂 降压疗效及心血管治疗中的地位 吉林大学白求恩第一医院孙健,阿尔马尔的药理学性质及可能的优势 阿尔马尔的临床应用 抗高血压疗效与预后改善 受体阻滞剂治疗高血压现状,内 容,The Nobel Price Committee in recognition of Sir Blacks work declared 1988:,“ -blockers were the greatest breakthrough when it comes to pharmaceuticals against heart illness since the discovery of digitalis 200 years ago ”,诺贝尔医学奖 1988,“200年来继发现洋地黄以来最伟大的发现”,Sir James W. Black 因此获得诺贝尔医学生理学奖,“自从200年前发现洋地黄以来，-受体阻滞剂是药物防治心脏疾病的最伟大突破”,阻滞剂履历表,1894年-发现肾上腺，肾上腺激素 1948年-Ahlquist发现和受体 1958年-发现受体阻滞剂 1964年-心得安上市，治疗心绞痛和高血压， 发明者英国James Black爵士因此荣获1988年诺贝尔奖 1970s以来广泛用于治疗高血压、冠心病，近年心力衰竭 2004年-欧洲ESC关于受体阻滞剂专家共识 2009年- 受体阻滞剂临床使用中国专家共识,从诺贝尔奖到ESC共识,阻滞剂有效降低血压并 减少心血管病事件发生率 .,降低死亡率： STOP-Hypertension 1991、MRC 1985、MAPHY 1991 降低中风 ： Maphy 降低心力衰竭：meta-analysis JAMA 1997 老年高血压：STOP-Hyperlension、STOP 2,Blood Pressure Lowering Treatment Trialists Collaboration. Effects of ACE inhibitors, calcium antagonists, and other blood pressure lowering drugs: results of prospectively designed overviews of randomised trials. Lancet ,2000; 355:1955-64,高血压发病机制,交感神经增强是高血压的始动因素,高血压,交感神经系统和肾素血管紧张素系统 是调节血压的重要因素,交感神经系统,肾素-血管紧张素系统,去甲肾上腺素 肾上腺素,血管紧张素 II,心搏输出量,末梢血管阻力,心肌 1, 2受体,血管 1受体、血管紧张素受体,球旁细胞1受体,血管平滑肌 2受体,人类心脏密度为-受体的一半 三种亚型1在心脏中均有表达 周围动脉1-受体为主，少量-受体,1 受体的分布,1受体的作用,心肌肥厚、纤维化、重构 Simpson et al. J Clin Invest 1983; Morgan et al. Circ 1991 心脏毒性（与受体协同） Mann et al. Circ 1991 致心律失常 Molina-Viamonte Circ 1991 外周血管收缩 Leier et al. Circ 1991 肾脏低灌注和钠潴留 Smyth et al. Circ Res 1985; Hesse et al. Br J Pharmacol,NE,NE,NE,Cardiac cell toxicity,Cofactors,Synapse,1和2受体介导的生理作用,阻滞剂在心血管领域的应用,缺血性心脏病 稳定性心绞痛 不稳定性心绞痛 急性心肌梗塞 高血压 心律不齐 非对称性窦性心动过速 在心房纤颤或扑动中的心室率的控制 阵发性室上性心动过速 室性快速型心律失常/心室纤维性颤动(索 他洛尔) 先天性长 QT 综合征,慢性心力衰竭 肥厚性梗阻性心肌病 主动脉疾病 Marfans -主动脉壁夹层形成 二尖瓣下垂 二尖瓣狭窄 法洛氏四联症 手术期间高危,ESC共识 阻滞剂治疗慢性稳定缺血心脏病,有心肌梗死史 改善存活率 I A 减少再梗 I A 预防/控制缺血 I A 无心肌梗死史 改善存活率 I C 减少再梗 I B 预防/控制缺血 I A 所有慢性稳定性缺血性心脏病患者应当长期使用受体阻滞剂以控制心肌缺血、预防梗死和提高存活率。,European Heart Journal (2004) 25, 13411362,受体阻滞作用的特点,保留突触前负反馈，不引起心率增快 降低心脏传导阻滞发生的可能，阻断1 受体可增加受损心脏后除极和触发活动，可发挥重要抗心律失常和抗震颤作用。 改善胰岛素敏感性，对血糖，血脂有良性作用 高血压：舒张压下降较明显 高血压合并肾功能不全: 增加肾血流量 纠正心衰作用可能更全面 前列腺肥大 激活脂蛋白酶，调节血脂,以阻断剂克服阻断剂的副作用,糖代谢异常 脂质代谢异常 支气管痉挛（诱发哮喘） 冠状动脉痉挛（诱发心肌缺血） 末梢循环障害 缓脉,加上阻断作用 可解决,阻滞剂与阻滞剂比较,不良反应差别,Sympathetic activation,2 receptors,1 receptors,1 receptors,Target organic damage & matabolic disturbance,Metoprolol Bisoprolol,Carvedilol 1: 1,2=1:20,高血压患者交感激活状态选择用药,Propranolol,Arotinolol 1 : 1,2=1:8,Laletalol 1 : 1,2=1:3,盐酸阿罗洛尔全面作用 收益更多,1阻断,1阻断,2阻断,降低外周血管阻力 扩张冠脉,增加血供 改善糖脂代谢 增加肾血流量 缓解排尿困难 高血压 冠心病 心功能不全 糖脂改善,心率下降 抑制RAAS 降低肾素活性 中枢性血压调节 降低心肌氧耗 改善心肌代谢 抗心律失常 抗血小板凝聚 高血压 冠心病 心功能不全,减少去甲肾上 腺素分泌 抗心肌肥厚 抗震颤 高血压 心功能不全 震颤,能量代谢和产热调节 减轻体重 增强脂降作用 抑制糖原合成 增加胰岛素分泌 抗抑郁性活性 抗肥胖 抗糖尿病 抗抑郁 抗血脂异常,3激动,阿尔马尔的药理学性质及可能的优势 阿尔马尔的临床应用 抗高血压疗效与预后改善 受体阻滞剂治疗高血压现状,内 容,收缩压,200,（mmHg）,150,100,0,舒张压,投与前,投与後,150,（mmHg）,100,50,0,【対 象】 原发性高血压患者87例 【投与方法】 阿尔马尔20mg/日（分2）開始服用、根据症状适量増減,池田 正男等;基础与临床,19:695,1985,大多数病例应用阿尔马尔2周后，收缩压和舒张压开始下降，尤其对舒张压有优良的降压疗效,阿尔马尔有效降压，更能有效降低舒张压,（给药12周时的降压疗效）,血压的变化,舒张压,收缩压,【対 象】 原发性高血压患者76例 【投与方法】 阿尔马尔20mg/日（分2）開始服用、根据症状适量増減,阿部 裕 等：臨床与研究, 62：243, 1985,长期给药有效性,（mmHg）,80,70,60,（月）,（/分）,心率,血压,* ：p0.001 MeanS.E. （ ）：症例数,心率的变化,1 受体 血管平滑肌 末梢阻力 血浆去甲 肾上腺素 1 受体 心肌 心搏出量,清晨高血压 morning surge,清晨高血压机制-交感神经的亢进,猝死发生时间分布 一过性心肌缺血、猝死、急性心肌梗塞的发病关联性高,服用阿尔马尔前后的24小时收缩压动态比较,箭头表示晨起血压的急剧升高,盐见 利明等：循环器科，24：299，1988,二种高血压患者的 24 小时血压模式： 勺型及非勺型曲线,血压 (公厘 Hg),7:00 11:00 15:00 19:00 23:00 3:00 7:00时间,睡眠中,勺型,非勺型,Verdecchia P et al。 Hypertension 1994;24:793-801; Imai Y et al。 J Hypertens 1990; 8 (Suppl 6): 71-78.祀$章$,175 155 135 115 95 75 55,正常人 (n=34) 0.9 17 0,勺型曲线 高血压患者 (n=38) 1.0 18 5,非勺型曲线 高血压患者 (n=15) 3.7 53 53,中枢神经系统 腔梗 (每人) 3 级损害 (%) 心血管系统 心电图示左室肥厚 (%),勺型及非勺型曲线高血压患者发生心脑血管疾病的比例,Shimada K et al。 J Hypertens 1992; 10: 875-878.?$,阿尔马尔降压疗效 2471例临床研究统计结果报告 （1997-2004）,刘国仗等，高血压杂志，13：56，2005,目的：观察降压疗效、安全性、耐受性 多中心：全国51家医院 入选病人：2471名高血压患者 （单一用药组n=1215，联合用药组=1256） 随访时间：四周 剂量：5-10mg bid,刘国仗等，高血压杂志，13：56，2005,阿尔马尔全面降压、疗效优异 （19972004年在中国上市后的降压疗效统计）,单一用药组 n=1215,刘国仗等，高血压杂志，13：56，2005,mmHg,阿尔马尔早期降压效果好，4周以内迅速达到目标血压 阿尔马尔对于单纯收缩期高血压和舒张期高血压均能有效控制，降低终点事件的风险。,提 示：,中青年高血压的患病人数不断上升,据2002年卫生部组织的全国居民27万人营养与健康状况调查资料显示，我国18岁及以上居民高血压患病率为18.8%。估计全国患病人数为1.6亿多。 另据中国高血压联盟的1999年的调查统计，中国在20世纪50年代至70年代，每年高血压患者约一百万人次，这其中45岁以下的中青年人患病率为5.8%左右，而到了20世纪80年代以后，每年高血压的患病人数约三百万人次，其中45岁以下的中青年占到了患病人数的20%。,心理社会应激 交感神经激活,内皮细胞损伤 血小板激活，生长因子释放 血管壁通透性增加 胆固醇积聚增加 加快动脉粥样硬化发展 内皮细胞 血小板活化 脂质运输 损伤 （PDGF),平滑肌细胞和 纤维组织增生,胆固醇堆积 泡沫细胞形成,动脉粥样 斑块发展,心理社会应激,血压,心率,血流改变,应激防御反应,迷走抑制,心脏电稳定性降低,增加室颤和猝死发生的危险性,心脏交感活性增强 心率 心肌收缩力 收缩压 心肌缺血,Wikstrand. Eur Heart J 1992;13 Suppl D:111-120. blad et al. JACC 1991;17:165A,中青年高血压的特点,末梢血管阻力,心搏输出量,中青年工作压力大容易导致高血压,长田洋文： MEDICAMENT NEWS 4月5日号：8,1998,中青年高血压患者的血浆肾素活性较高,血浆中的肾素活性,血浆中的肾素活性,Am.Heart.J.89:723-730,1975,濱 純吉 ：Ther. Res., 13：4191, 1992,血漿肾素活性,投与前,投与後,*：p0.05 MeanS.D.,【対 象】 本態性高血圧症患者10例 【投与方法】 20mg/日（分2）投与開始、症状適宜増減,0,1,3,4,2,(ng/mL/h),阿尔马尔具有抑制血浆肾素活性的作用,塩見 利明 ：新薬臨床, 42：1897, 1993,収縮期 血圧,舒张期 血圧,心率的变化,心率,计算得分的变化,计算得分,前期（15分）,後期（10分）,【対 象】 未经治疗的原发性高血压12例 【方 法】 本研究使用阿尔马尔10mg bid 口服46周后，比较用药前后在心算这一精神压力试验中的血压、心率的变化。 服用阿尔马尔的时间在饭后30分钟的上午和晚上7点30分。心算试验按以下顺序进行：上午在安静的检查室坐位静息20分钟后进行15分钟计算（前期）、休息5分钟、再计算10分钟（后期）。在心算试验中，使用了标准型内田克雷珀林氏精神诊,血圧的变化,50,90,130,170,210,(mmHg),110,( / 分),90,70,50,60,(点),40,20,0,给药前,给药后,* ：p0.05 * ：p0.01 MeanS.E.,阿尔马尔对精神紧张性高血压的疗效,结 论,阿尔马尔对精神紧张性高血压不仅具有很好的降压疗效 能提高患者的测试成绩,Hypertension 2008;51;1403-1419; originally published online Apr 7, 2008;,Although antagonists are indicated in the setting of coronary heart disease or congestive heart failure, combined -antagonists, because of their dual combination of action, may be more effective antihypertensives, although head to head comparisons of maximal doses are lacking. Recent studies indicate an add-on antihypertensive benefit of aldosterone antagonists in patients uncontrolled on multidrug regimens.,阿尔马尔的药理学性质及可能的优势 阿尔马尔的临床应用 抗高血压疗效与预后改善 受体阻滞剂治疗高血压现状,内 容,27%,心率与寿命的关系,87次/分,75次/分,正常人的安静心率,心血管疾病的危险（n=3400,t=25年）,美国芝加哥西北大学医学院的格林兰博士,60次/分,49%,Framingham研究：心率与猝死,Kannel WB, et al. Am Heart J. 1985;109:876,受体阻滞剂治疗高血压现状,对不同受体阻滞剂药理、药代学的认识不够 相对于其他常用降压药物，使用较少 选择或使用过程中存在疑虑 对治疗对象、药物种类的选择，使用方法的合理性 与其他类型降压药的优劣比较,2010年中国高血压指南的特点 与2005年指南比较的差别,强调综合干预的理念 所有患者均要长期坚持非药物疗法，大多数患者需要终身治疗 大多数患者需要二种或以上药物联合治疗血压才能达标 尽可能选用长效制剂，长期平稳有效控制高血压 CCB，ACEI，ARB，利尿剂， 受体阻滞剂及低剂量固定复方制剂均可作为高血压初始和维持治疗药的选择。 受体阻滞剂可用于伴心绞痛，心动过速的高血压患者,5. 高血压治疗方面的修改,2010年指南降压治疗流程图,注：A：ACEI或ARB；B：受体阻滞剂；C：二氢吡啶类钙通道阻滞剂；D：噻嗪类利尿剂； ：受体阻滞剂；ACEI：血管紧张素转酶抑制剂；ARB：血管紧张素ll受体阻滞剂； F：低剂量固定复方制剂,中国高血压防治指南（2010年修订版）,-阻滞剂是治疗高血压 初选和维持（一线）药物,1970s以来广泛用于治疗高血压 1984年JNC推荐（Arch Intern Med 1984, 144:1045-1057） 18年来各权威机构屡屡推荐 1993年美国JNC-V（Arch Intern Med 1993, 153:154-183） 1997年美国JNC-VI（Arch Intern Med 1997, 157:2413-2446） 1999年WHO/ISH（J Hypertens 1999, 17:151-183） 1999年中国高血压防治指南（中国医药导刊 2000, 2:3-25） 英国，加拿大，新西兰，澳大利亚高血压指南 2003 JNC，ECS指南 2007 ESC指南,MAPHY研究,Wikstrand J, et al. JAMA 1988; 259: 1976-1982,MAPHY高血压患者中美托洛尔预防动脉粥样硬化,P=0.06,-48%,P=0.03,-58%,总死亡率 心血管性死亡率 非心血管性死亡率 每 1000 个 病 人 年 病 例,利尿剂,美托洛尔,Wikstrand J, et al. JAMA 1988; 259: 1976-1982,MAPHY研究,CAPPP 卡托普利预防计划 (n=10985,年龄：25-86岁，舒张压100mmHg）,卡托普利 Vs -受体阻滞剂或利尿剂（任选),心血管病死亡率卡托普利组较低（76vs95,p=0.029) 致死性和非致死性心梗发生率两组相近（162vs161) 卒中发生率卡托普利组较高（189vs148,p=0.044),BPLTTC 不同降压药物对心血管事件影响的荟萃分析 （n=162341）,老药(利尿剂、BB) Vs 新药（ACEI、ARB 、CCB) 多个临床试验荟萃分析 不同的降压药物组对血压，心血管事件、各终点事件 的影响,降压作用无显著差异 心血管病死亡率，病残率无差异 各项终点事件发生率无差异,在降压幅度相同的情况下，各终点事件的发生无差异,Lancet.2004 Jan 24;363(9405):331-2,JAMA. 2003; 289: 2560-2572,高血压防治指南确立了受体阻滞剂的地位、价值,受体阻滞剂的强适应症,a阻滞,来源：各产品说明书,阿尔马尔和其他受体阻滞剂比较 优秀的药代动力学优势,高血压合并冠心病的降压治疗,受体阻滞剂在心血管疾病中应用的 中国专家共识 2009年3月,受体阻滞剂是高血压患者的初始及长期药物治疗之一，可单独或与其他降压药联合使用（类推荐，A级证据） 优先用于: 合并快速型心律失常(类推荐,C级证据） 冠心病、慢性心衰（ 类推荐，A级证据） 交感神经活性增高、高循环动力状态的高血压患者、围手术期高血压患者（a类推荐，C级证据） 推荐选用对1受体选择性较高或兼有受体阻滞作用的受体阻滞剂,ESC/ESH 指南：降压药物的选择,降压治疗的主要获益源自降低血压本身 大部分患者需要通过联合治疗才能降压达标 五大类药物均可单独或联合用于起始和维持降压治疗（噻嗪类利尿剂、钙拮抗剂、ACE抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂、-受体阻滞剂）,Mancia G, et al. J Hypertens 2007, 25:1105-1187,-阻滞剂、尤其与噻嗪利尿剂的联合，不适于代谢综合征或有糖尿病高发危险的患者,2007年,关注JNC-8(2009.11?),Holman RR et al. New Engl J Med 2008;359:1565-76.,微血管疾病,全因死亡,任何糖尿病终点,心肌梗死,P=0.92,P=0.24,P=0.24,P=0.047,年,年,年,年,ACEI,-受体阻滞剂,事件比例,事件比例,事件比例,事件比例,BPLTTC,BMJ 2008; 336:1121,0.38,ACEI or CA vs BB,年龄 65岁 297/7013 308/7058 0.2/0.1 1.03(0.88-1.20),年龄65岁 519/6484 569/6648 -0.8/-0.2 0.94(0.84-1.06),事件数/ 患者数,SBP/DBP差异 (mmHg),风险比(95%CI),P值,前者,后者,0.5,1.0,2.0,前者更好,后者更好,风险比(95%CI),B预防总体心血管事件方面和CCB/ACEI相当,0,1,2,3,UKPDS/Captopril STOP2/ACEIs CAPPP/Captopril ALLHAT/Lisinopril ANBP2/Enalapril All ACEIs p = 0.16,17/358 237/2213 148/5493 675/15255 107/3039 1184/26358,21/400 215/2205 189/5492 457/9054 112/3044 994/20195,10.2% (4.6) 2p = 0.03,荟萃分析：ACEIs vs. 利尿剂/阻滞剂 致死性与非致死性脑卒中,ACEIs较好,利尿剂/阻滞剂较好,利尿剂/阻滞剂,试验,事件数 / 研究对象人数,异质性检验,危险比 (95%可信区间),差别 (SD),ACEIs,Staessen JA, et al. Lancet 2001;37:1305-15 Staessen JA et al. J Hypertens 2003;21:1055-76.,ALLHAT thiaz ASCOT BPLA CONVINCE ELSA INSIGHT INVEST NICS-EH NORDIL SHELL STOP-2 阻滞剂/利尿剂 VHAS Subtotal(l-squared=4.1%,P=0.403) Comparision P=0.0001 ARB CASE-J MOSES VALUE Subtotal(l-squared=54.1.0%,P=0.113) Comparision P=0.48 Overall(l-squared=25.4%,P=0.123) Comparision P=0.0001,CCBs较好,试验,0.2,0.5,2,危险比 (95%可信区间),利尿剂和/或阻滞剂,事件 CCBs,事件 非CCBs,1,5,ARB或阻滞剂好,0.77(0.66,0.89),1.15(0.89,1.47),0.63(0.28,1.44),0.91(0.65,1.26),0.89 (0.70,1.12),0.94(0.83,1.07),0.87(0.71,1.06),0.88(0.82,0. 94),1.29(088,1.89),1.20(0.76,1.89),0.87(0.74,1.03),0.95(0.82,1.10),1.25(0.34,4.64),675/15255 422/9618 118/8361 14/1157 74/3164 148/11309 8/210 196/5470 38/940 237/2213 4/707 1934/58405,0.77 (0.26,2.22),0.82 (0.66,1.01),0.86(0.82,0.9),0.97 (0.61,1.54),377/9048 327/9639 133/8241 9/1177 67/3157 131/11267 6/204 159/5410 37/942 207/2196 5/