国家科学技术进步奖.doc

国家科学技术进步奖（2018年度）一、项目基本情况项目名称清热解毒联合他汀治疗重症脑梗死热毒证的理论创新和应用主要完成人张祥建，张海林，李文斌，赵宗茂，高长玉，王力娜，崔丽丽，刘莹，季辉，闫凯境主要完成单位河北医科大学第二医院；河北医科大学；天士力控股集团提名者河北省提名意见我单位认真审阅了该项目提名书及附件材料，确认全部材料真实有效，相关栏目均符合填写要求。重症脑梗死病情凶险，一直是临床治疗的难点。该项目用现代最新技术解析脑梗死热毒证的主要病机、清热解毒疗法的具体策略和关键环节，建立了国际上首个清热解毒中药治疗脑梗死的信息资源库，揭示了脑梗死热毒的根源和毒损脑络的核心环节，创建了具有中西医加乘交互效应的脑梗死治疗体系，显著提高了重症脑梗死热毒证患者的预后和生存质量。取得4项原创性成果，获授权发明专利12项（美国1项）。发表论文408篇，其中SCI论文121篇。举办培训班28期，培训医师5000多人，成果推广至全国300多家三甲医院神经内科，在全国同行中产生重大学术影响，更新了脑梗死的治疗模式与观念，产生了巨大的社会效益。该项目先后获得河北省科技进步奖一等奖5项，其中自然科学一等奖1项。对照国家科学技术进步奖授奖条件，提名该项目申报2018年度国家科学技术进步奖二等奖。二、项目简介（限1200字）国人脑梗死占脑血管病75%，年死亡人数150万，以重症脑梗死最为凶险，是临床治疗的难点。西医对重症脑梗死的气粗口臭、燥扰不宁、高热昏迷等热毒证缺少有效的治疗手段；中医药具有一些特色疗法，但作用机制不明，临床应用受限。课题组在国家自然基金重点项目等资助下，用现代最新技术解析脑梗死热毒证的主要病机、清热解毒疗法的现代机制和优化策略，取得4项原创性成果，获授权发明专利12项（美国1项），创建了中西医加乘交互效应的核心技术体系，显著提高了疗效。1.建立了国际上首个清热解毒中药治疗脑梗死的信息资源库首创了脑梗死疗效评价体系和高通量离子通道筛选与炎症信号转导研究平台，筛选清热解毒药的有效成分。对112种清热解毒中药单体进行疗效分析，发现苦参碱、黄连素、大黄酚等25种清热解毒中药有效成分的作用机制，填补了本领域的国际空白，建立了信息资源库，绘制了作用靶点图。获国际著名学术出版机构Elsevier和Neurosci Lett联合颁发荣誉证书。2.获热毒证、清热解毒机制研究新突破揭示了热毒证的现代机制：脑缺血、缺氧后补体C2及其受体、Nrf2/HO-1、TLR4/NF-B等通路在神经元坏死与脑保护的机制，证明了坏死脑组织具有毒性作用，是脑梗死热毒的根源、是毒损脑络的核心环节。应邀在著名杂志Mediat Inflamm综述。率先发现25种清热解毒药治疗脑梗死热毒证的机制，如黄连素、苦参碱、大黄酚等：抑制炎症级联反应；改善血脑屏障的通透性，提高（Nrf2等）保护性因子表达；促进神经元、内皮细胞修复和再生，更新了国际上对清热解毒药物只有抑制炎症反应的观念。首次发现丹参多酚酸具有清热解毒作用。3.最早发现他汀对脑梗死的脑保护机制，减轻热毒症状2010年首先发现阿托伐他汀对脑梗死急性期具有脑保护作用，机制是改善血脑屏障的通透性和下调炎症级联反应，梗死体积减轻11.1%、脑水肿减轻5.4%、神经功能改善21.7%。对105例进展性脑卒中加用阿托伐他汀治疗14天，NIHSS评分提高11.5%。成果被纳入脑血管病诊治指南，获得国际高度认可，应邀在著名杂志Curr Neuropharmacol综述和解读。4.创建了具有中西医加乘交互效应的脑梗死治疗体系基于上述成果：清热解毒治疗热毒证具有优势，他汀保护缺血性脑组织具有优势，二者联合疗效具有加乘交互效应。在规范治疗的基础上，创建了清热解毒联合他汀的优势互补疗法，使重症脑梗死热毒证患者2周和4周时昏迷程度分别减轻26.0%和32.8%。发表论文408篇，其中SCI论文121篇，成果被纳入中国脑血管病诊治指南和脑梗死中西医结合诊治指南2017。建成了国家级重点学科、国家级临床重点专科和教育部重点实验室，与全球光学领先科技企业德国卡尔蔡司共建了“影像技术中心”。举办学习班28次，在国际、全国学术大会发言35次，培训医师五千多人，培养博/硕士322人。成果推广至全国300多家医院，产生了巨大的社会效益。获省部级科技进步奖一等奖5项，其中自然科学一等奖1项。三、客观评价获奖情况：先后获得5项河北省科技进步奖一等奖，其中自然科学一等奖1项，研究成果水平均达国际先进。自主知识产权：获授权发明专利12项（其中美国1项）。鉴定意见：中华医学会神经病学分会前任主委贾建平教授、副主委王拥军教授、副主委赵钢教授、全国脑血管病学组前任组长张苏明教授，北京协和医院神经内科前任主任李舜伟教授及河北医学会神经病学分会候任主委吕佩源教授等评价“该课题具有创新性，与国内外同类研究相比，居国际先进水平”。知名专家评价：美国心脏协会和美国卒中协会JAHA杂志主编JA. Vita教授评价第一完成人：作为本领域领军人物，为改善心脑血管病患者的生存质量做出了贡献。哈佛大学Leyen教授评论：12/15-LOX通路将是脑卒中治疗的新靶点。加州大学杰出教授配发评论：这些创新性研究开辟了血管病研究新领域。Neurosci Lett主编SG. Waxman教授和Elsevier出版社主任P. Carton教授对研究给予了高度评价，并联合颁发了荣誉证书，认为“该研究提供了特别重要的科学信息”。英国伦敦大学著名药理学家David A. Brown教授在J Clin Invest 120 (4):1240对课题组研究论文所作的特邀评论：“该研究结果非常引人注目”。查新结论：除委托人课题组发表相关文章外，国内外未见与该课题组研究内容密切相关的文献报道。学术影响：发表论文408篇，其中SCI论文121篇，单篇SCI最高被引312次，被引排名居Brain Res第二名。他汀的抗炎作用被写入2013年美国ASA急性缺血性脑卒中早期管理指南和中国他汀类药物防治缺血性卒中/短暂性脑缺血发作专家共识。被纳入8项国际META分析，关于他汀的研究论文作为核心论文被曼彻斯特大学著名教授Craig J. Smith针对他汀治疗脑缺血有效性所作的META分析纳入。赢得国际专业学术会议主办权，并成功主办第四届国际性专业学术会议：The 4th International Ion Channel Conference”，吸引了包括美国生理学会/生物物理学学会主席Richard Aldrich教授、欧盟干细胞中心副主任Qingbo Xu教授、加拿大ATVB协会副理事长Garry Shen教授等参会并发表主题讲座。应邀参加国际离子通道大会、世界卒中大会、欧洲卒中大会、亚洲卒中大会等国际学术会议专题讲座和发言28次。建成了国家级重点学科（中西医结合基础）、国家级临床重点专科（神经病学）和省部共建重点实验室（神经病学实验室），与全球光学领先科技企业德国Carl Zeiss共建了“影像技术中心”，创立河北省首个省级“河北省心脑血管病防治协同创新中心”。在全国同行中产生重大学术影响：举办脑血管病新进展学习培训班28期，培训神经内科医师5000多人。同时，在全国脑血管病会议上进行会议发言，赢得了广大同行的赞誉，更新了脑梗死的治疗模式与观念，提高了国内学者对脑梗死继发性炎症损伤的关注。成果推广至全国300多家医院神经内科作为常规应用，在全国同行中产生重大学术影响。赢得专业高度认可：主持撰写中国脑梗死中西医结合诊治指南2017；参与撰写脑血管病指南6部，荣获第六届中国侨届创新人才奖（张祥建），中国中西医结合学会神经内科分会主任委员（高长玉），中国中药协会脑病研究专委会副主任委员兼任毒损脑络学组组长（张祥建），中国医师协会中西医结合学会脑心同治专委会常务副主委（张祥建）。项目组培养博士和硕士研究生322人，现已成为本专业骨干力量。同时也培养了一大批血管病专业的高级人才，其中包括：河北省高端人才1名，燕赵学者1名，国家杰出青年1名，国务院特殊津贴专家4名，博士研究生导师4名，河北省青年拔尖人才2名。在国家卫计委脑血管病防治办公室组织的百篇优秀论文活动中，课题组共有43篇论文荣获优秀论文奖。河北医科大学第二医院作为主办方联合河北医科大学第一医院、第三医院等河北省68家知名医院组成临床科研协同单位，成立了河北省中西医结合脑卒中诊疗示范基地。受邀在国际著名杂志CNP撰写综述他汀在脑梗死的多效性。四、推广应用情况临床应用：成果推广至全国300多家医院神经内科。仅河北医科大学第二医院成功应用于11483例脑梗死急性期患者，好转率由85.7%提高到95.1%，院内死亡率由1.5%降低到0.5%，平均住院日由15.5天下降到12.9天，使进展性卒中患者疗效提高11.5%，更新了脑梗死的治疗模式与观念，在全国同行中产生重大学术影响。联合河北医科大学第一医院、第三医院等河北省68家知名医院组成临床科研协同单位，成立了河北省中西医结合脑卒中诊疗示范基地。论文与专著：共发表论文408篇，其中SCI论文121篇，单篇SCI最高被引312次，被引排名居Brain Res第二名。主编专著1部。发明专利12项（美国1项）。学术交流：作为大会主席主办国际性学术会议“The 4th International Ion Channel Conference”，吸引了美国生理学会/生物物理学学会主席Richard Aldrich教授等200多名国内外知名专家参会。主要完成人被聘为国家卫计委“2014心脑健康中国行”专家组特聘专家，在全国专业学术会议上进行巡回演讲；项目组成员应邀参加国际离子通道学术会议、世界卒中大会、欧洲卒中大会、亚洲卒中大会等国际学术会议专题讲座及发言28次。国内外影响：建成了国家级重点学科（中西医结合基础）、国家级临床重点专科（神经病学）和省部共建重点实验室（神经病学实验室），与全球光学领先科技企业德国Carl Zeiss共建了“影像技术中心”，创立河北省首个省级“河北省心脑血管病防治协同创新中心”。他汀的抗炎作用被写入2013年美国ASA脑卒中新指南和中国“专家共识”。成果被纳入8项国际META分析。培养博/硕士322人，现已成为本专业的骨干力量。课题组共有43篇论文荣获国家卫计委脑防办优秀论文奖。JAHA主编JA. Vita教授评价第一完成人：作为本领域领军人物，为改善心脑血管病患者的生存质量做出了贡献。英国伦敦大学著名药理学家David A. Brown教授在J Clin Invest 120 (4):1240对课题组研究论文所作的特邀评论：“该研究结果非常引人注目”。荣获省部级科技进步奖一等奖5项。五、主要知识产权证明目录（不超过10件）知识产权类别知识产权具体名称国家（地区）授权号授权日期证书编号权利人发明人发明专利有效状态发明专利PYRAZOLO 1,5-A-PYRIMIDONESDERIVATIVES AND PHARMACEUTICALCOMPOSITIONS AND USES THEREOF美国13/377,1382014-08-05US8796285B2河北医科大学张海林已授权发明专利吡唑并1,5-嘧啶酮衍生物及其药物组合物以及其用途中国ZL2009 10074653.32013-01-161123487河北医科大学张海林已授权发明专利丹参总酚酸制备方法中国ZL200810152400.92013-8-211257114天津天士力之骄药业有限公司岳洪水已授权发明专利一种含冰片的复方丹参冻干粉针剂及其制备方法中国ZL200610014227.72012-2-1906472天津天士力之骄药业有限公司叶正良已授权发明专利一种丹参总酚酸注射剂血小板聚集抑制率的检测方法中国ZL200810152399.X2013-2-131137639天津天士力之骄药业有限公司岳洪水已授权发明专利一种丹参总酚酸制备方法中国ZL200810152401.32013-2-131137048天津天士力之骄药业有限公司岳洪水已授权发明专利丹参水溶性提取物、其制剂及用途中国ZL200810153766.82014-1-291339826天津天士力之骄药业有限公司岳洪水已授权发明专利一种丹参水溶性提取物的脱色方法中国ZL200810153792.02013-8-211256900天津天士力之骄药业有限公司岳洪水已授权发明专利近红外漫反射光谱测定注射用丹参多酚酸水分含量的方法中国ZL201110337450.62016/7/62144158天津天士力之骄药业有限公司叶正良已授权发明专利一种中药提取物中聚酰胺残留物的检测方法中国ZL201110391851.X2015/9/301802229天津天士力之骄药业有限公司叶正良已授权六、主要完成人情况表姓 名张祥建排 名1技术职称教授工作单位河北医科大学第二医院完成单位河北医科大学第二医院对本项目技术创造性贡献：项目的总设计师和实施者，带领团队创建了国际上首个清热解毒中药治疗脑梗死的信息资源库，证明了清热解毒治疗脑梗死热毒证的分子机制，最早发现他汀对脑梗死的脑保护机制，创建了具有中西医加乘交互效应的脑梗死治疗体系，提高重症脑梗死的疗效。主导清热解毒联合他汀优势互补治疗重症脑梗死的推广工作。对科技创新点1、2、3、4作出原创性贡献。本项目工作占本人工作量的80%。曾获国家科技奖励情况：曾获国家科技奖励情况：2007年，脑出血后脑损伤机制的研究与临床治疗新策略的应用，国家科学技术进步奖二等奖，排名第一，2007-J-233-2-08-R1。六、主要完成人情况表姓 名张海林排 名2技术职称教授工作单位河北医科大学完成单位河北医科大学对本项目技术创造性贡献：参与提出部分项目的设计和实施。率先提出调节离子通道能改善炎症损伤和神经修复过程。率先建立和优化基于原子吸收Rb+测定系统的高通量钾通道调节筛选平台，填补了我国 Rb+离子流出高通量筛选技术空白，自主研发了新型钾通道开放剂，获得发明专利2项。参与成果推广应用。作为大会主席主办了国际学术会议，对科技创新点1、2作出原创性贡献。本项目工作占本人工作量的60%。曾获国家科技奖励情况：无六、主要完成人情况表姓 名李文斌排 名3技术职称教授工作单位河北医科大学完成单位河北医科大学对本项目技术创造性贡献：参与提出部分项目的设计和实施。对脑缺血预处理和缺血时间参数模型和缺血时间窗的界定做出了贡献，证明缺血预处理3 m in不足以引起海马组织明显的神经元延迟性死亡。证明应用 3min3d10min(缺血时间间隔时间缺血时间)时间参数方程诱导出最大的保护潜能。对科技创新点1、2作出了突出贡献。本项目工作占本人工作量的60%。曾获国家科技奖励情况：无六、主要完成人情况表姓 名高长玉排 名4技术职称教授工作单位河北医科大学第二医院完成单位河北医科大学第二医院对本项目技术创造性贡献：参与提出部分项目的设计和实施。对清热解毒中药治疗脑梗死的信息资源库，获热毒证、清热解毒研究新突破，对创建中西医加乘交互效应的脑梗死治疗体系作出突出贡献，对科技创新点1、2、4作出了突出贡献。本项目工作占本人工作量的70%。曾获国家科技奖励情况：无六、主要完成人情况表姓 名赵宗茂排 名5技术职称教授工作单位河北医科大学第二医院完成单位河北医科大学第二医院对本项目技术创造性贡献：参与提出部分项目的设计和实施。深入研究热毒证、清热解毒机制，在规范治疗的基础上，创建了清热解毒联合他汀的优势互补疗法，提高重症脑梗死的疗效。对项目的临床推广工作作出巨大贡献。对科技创新点3、4作出了突出贡献。本项目工作占本人工作量的70%。曾获国家科技奖励情况：无六、主要完成人情况表姓 名王力娜排 名6技术职称主治医师工作单位河北医科大学第二医院完成单位河北医科大学第二医院对本项目技术创造性贡献：参与提出部分项目的设计和实施。对缺血时间窗以多模式MRI结合临床和分子生物学。对缺血性损伤的界定做出了贡献，对兔脑梗死模型进行了动态多模式MRI观察和阿托伐他汀的临床推广工作。主编了相关书籍。参与了项目成果的推广工作。对科技创新点2、3、4作出了突出贡献。本项目工作占本人工作量的60%。曾获国家科技奖励情况：无六、主要完成人情况表姓 名崔丽丽排 名7技术职称主治医师工作单位河北医科大学第二医院完成单位河北医科大学第二医院对本项目技术创造性贡献：参与提出部分项目的设计、实施和推广工作。首次发现阿托伐他汀在脑梗死急性期有抗炎作用，证明阿托伐他汀能够提高进展性脑卒中患者的疗效。参与了清热解毒联合他汀治疗脑梗死的推广工作。对科技创新点1、2、3、4作出了突出贡献。本项目工作占本人工作量的60%。曾获国家科技奖励情况：无六、主要完成人情况表姓 名刘莹排 名8技术职称主治医师工作单位河北医科大学第二医院完成单位河北医科大学第二医院对本项目技术创造性贡献：参与提出部分项目的设计和实施。国际上阐明了氧化苦参碱通过抑制TLRs/NF-B等关键通路,减轻局部炎症损伤和血液炎症因子表达，提高重症脑梗死患者的疗效。对成果推广工作也做出了贡献。对科技创新点1、2、4作出了突出贡献。本项目工作占本人工作量的50%。曾获国家科技奖励情况：无六、主要完成人情况表姓 名季辉排 名9技术职称主治医师工作单位河北医科大学第二医院完成单位河北医科大学第二医院对本项目技术创造性贡献：参与提出部分项目的设计、实施和推广工作。首次发现shh通路是减轻脑梗死损伤的关键通路，是治疗的重要靶点。参与了清热解毒联合他汀治疗脑梗死的推广工作。对科技创新点2、4作出了突出贡献。本项目工作占本人工作量的50%。曾获国家科技奖励情况：无六、主要完成人情况表姓 名闫凯境排 名10技术职称无工作单位天士力控股集团完成单位天士力控股集团对本项目技术创造性贡献：参与提出部分项目的设计和实施。对丹参提取物丹参多酚酸的制备、提取、检测进行系列研究，发明专利10余项，在丹参多酚酸减轻局部炎症损伤发挥清热解毒作用研究中作出了贡献，提高重症脑梗死患者的疗效。对本项目成果的推广工作也做出了贡献。对科技创新点2、4作出了突出贡献。本项目工作占本人工作量的20%。曾获国家科技奖励情况：无七、主要完成单位情况表单位名称河北医科大学第二医院排 名1对本项目科技创新和推广应用情况的贡献：创新点1、2、3、4的主要工作在河北医科大学第二医院，该院是河北省以心脑血管为主的规模最大的综合性医院，是神经内科是国家重点临床专科，河北省心脑血管病研究所所在地，是河北省强势特色学科。河北省心脑血管病防治协同创新中心，河北省血管稳态重点实验室，与全球光学领先科技企业德国Carl Zeiss共建了“影像技术中心”。张祥建教授及其课题组多年来对脑血管病进行了系列创新性研究。课题组成员作为大会主席主办国际性学术会议，多次受邀参加国际会议，主持全国脑血管病会议和河北省神经病学会议，并进行大会交流。组织了28期脑梗死诊治新进展学习班和学术会议，扩大了脑梗死急性期多模式抗炎治疗的应用，救治了大量患者。发表学术论文408篇，其中SCI论文121篇，建立了国际上首个清热解毒中药治疗脑梗死的信息资源库，获热毒证、清热解毒研究新突破，首次发现他汀对脑梗死急性期的脑保护机制，创建了具有中西医加乘交互效应的脑梗死治疗体系，提高了重症脑梗死的疗效，更新了脑梗死的治疗模式与观念，产生了巨大的社会经济效益。七、主要完成单位情况表单位名称河北医科大学排 名2对本项目科技创新和推广应用情况的贡献：创新点1、2、3、4的部分工作在河北医科大学及其附属医院第二医院完成。河北医科大学为本成果提供了依托单位，河北医科大学中西医结合基础是国家级重点学科和国家中医药管理局重点学科，神经与血管生物学实验室是教育部重点实验。该项目是在国家自然基金重点项目，国家自然科学基金重大研究计划，国家自然科学基金国家杰出青年科学基金，国家自然基金专项基金项目等系列国家自然基金面上项目支持下完成的。在课题研究过程中，单位领导、各级部门为实验研究提供了很大帮助，为科研课题的顺利实施创造了良好的条件。七、主要完成单位情况表单位名称天士力控股集团排 名3对本项目科技创新和推广应用情况的贡献：对创新点2、4做出了贡献。与河北医科大学第二医院神经内科联合对醒脑静或丹参多酚酸治疗脑梗死的疗效机制进行了研究，致力于丹参多酚酸的提取、净化、有效成分的筛选、检测等，发明专利10余项。并与河北医科大学第二医院、第三医院等河北省68家知名医院组成临床科研协同单位，成立了河北省中西医结合脑卒中诊疗示范基地。并在全国范围进行了广泛的推广工作。使重症脑梗死热毒证患者2周和4周时昏迷程度分别减轻26.0%和32.8%。覆盖全国 20个省区，受到广大医生好评。清热解毒联合他汀治疗体系在300多家三甲医院神经内科应用，在重症脑梗死急性期应用已经作为神经内科的常规应用。八、完成人合作关系说明河北医科大学第二医院是河北医科大学的附属医院，在医科大学的指导下，进行了大量的、系统的科研工作，并共同完成“清热解毒中药救治重症脑梗死”项目的理论创新和临床推广，张祥建与崔丽丽、王力娜、刘莹、季辉共同发表9篇SCI文章（见附件）；张祥建、张海林、李文斌、高长玉、赵宗茂、崔丽丽、王力娜共同荣获2016年中华医学科技奖（证书号分别为：201603117U0201和201603117U0202）（见附件）。河北医科大学第二医院与天士力控股集团进行长期合作，河北医科大学第二医院经多年积累，在基础研究、临床应用研究方面技术先进，且实验设计合理、实验设施完善，而天士力控股集团在药物研发及转化推广方面力量雄厚。自2010年至今，天士力控股集团协助河北医科大学第二医院进行“丹参多酚酸对脑梗死治疗机制及临床应用策略”研究，张祥建和天士力控股集团执行主席闫凯境分别作为双方代表签署项目研究协议，发表SCI论文2篇。同时积极配合河北医科大学第二医院进行“清热解毒药物治疗重症脑梗死热毒证”的临床推广应用，使清热解毒药物在重症脑梗死急性期的应用推广到全国300多家三级甲等医院神经内科作为临床常规用药，提高了国产品牌的市场份额，产生了巨大的社会经济效益。1. Zhang Y, Zhang X, Cui L, Chen R, Zhang C, Li Y, He T, Zhu X, Shen Z, Dong L, Zhao J, Wen Y, Zh