秘书学-2》单元作业参考.ppt

发育毒性和生殖毒性,背景资料： 新生儿死因顺位变化 1. 1953年 先天畸形和先心 9.8% 2. 1979年 先天畸形和先心 37.5% 3.目前 20-30%,先天缺陷与环境的关系： 1940 澳大利亚 风疹流行 次年新生儿先心、智力不全、白内障、 耳聋流行 1945 日本 原子弹爆炸 受辐射胎儿出生有小头畸形、智力低下。婴儿一年死亡率25% 1960 日本 氮肥厂含汞废水 水俣病 1961-1970 越南 TCDD（落叶剂中的杂质） 妇女流产、Downs综合症和小头症患儿 1968 日本 多氯联苯污染米糠油 孕妇发生死产、早产和产下“油症儿”,1973年 Wilson将人类先天缺陷的成因归为三大类： 遗传因素（染色体畸变和基因 突变） 25% 环境因素（物理、宫内、母体、 药物与 环境化学物） 10% 原因不明（可能是遗传因素和 环境因素相 互作用） 65%,Brent 和Beckman的归因分类(1990),遗传 15-25% 母体状况 4% 母体感染 3% 特殊情况（脐带所致的切除） 1-2% 化学药物和其它环境因素 1% 未知因素 65%,毒理学安全性评价 （致畸实验，生殖毒性实验） 农药 食品 新药 首次进口化学品,带有致畸因子的雄性也会使胎儿发生畸形 1.给雄鼠服用“反应停”，使之与未染毒的雌鼠交配，引起严重的胎子畸形。 2.接触二硫化碳男工的精母细胞发生染色体畸变，使其配偶发生流产，早产或分娩出畸胎儿。,生殖毒性和发育毒性结合起来进行研究已是发展的趋势 化学品作用于妊娠器官形成期，造成形态畸形 对妊娠前期的影响还可发生不育 对胎儿期的毒效应，可在出生后观察 到发育、行为，代谢功能的障碍 或子代肿瘤发生率增高。,生殖毒性(reproductive toxicity) 指对后代的有害影响和/或雄性和雌性生殖功能或能力的损害。生殖毒性既可发生于妊娠期，也可发生于妊前期和哺乳期。表现为生殖器官及内分泌系统的变化；对性周期和性行为的影响；以及对生育力和妊娠结局的影响等。,发育毒性 (developmental toxicity) 指在到达成体生命之前诱发的任何不利影响包括在胚胎和胎儿期诱发或显示的影响，以及在出生后诱发和显示的影响。,发育毒性的主要表现: 发育生物体死亡：早期，吸收胎或子宫排 出；晚期，死胎 生长改变： 胎鼠骨化迟缓，低出生(生长迟缓) 体重。局部发育不全有 畸形，脑小、眼小畸形 等 功能缺陷： 听力、视力异常，行为 发育迟缓 结构异常： 胎儿形态结构异常,致畸性：化学物在胚胎发育期间引起永久的结构与功能异常的性质 致畸物：出生前接触能诱发 永久的结构与功能异常的物 质,其它,亲胎盘作用,亲胚体作用,亲性腺作用,产生的损害类型：,影响生殖器官的发育与性腺成熟 氯乙烯单体 睾丸曲细精管萎缩 氯化镉 小鼠卵巢出血，排卵抑制 影响配子的发生、增值和成熟 生殖细胞数量减少、突变 铅 精子数目减少，活动力降低、 畸变率增加 影响性功能 CS2 男性性机能减退，性欲下降， 阳痿,亲胚体作用：作用于妊早阶段，对胚 体发育产生有害作用 EDTA 降低胚体对微量 元素的利用度 氨基蝶呤 降低胚体对叶酸的利用度,亲胎盘作用：直接损伤胎盘，降低胎 盘血流量，干扰胎盘功 能 (内分泌和代谢) 5羟色胺 小鼠动、静脉狭窄，导致 胎盘转运功能障碍 甲基汞 改变胎盘滋养层微绒毛对不 能合成的氨基酸的摄取， 导致功能致畸,哺乳期毒性：铅，稀土 经胎盘致癌： 己稀雌酚 女性后代：阴道透明细 胞癌、阴道腺癌等 男性后代：附睾囊肿、 睾丸曩性硬结、 小阴茎 畸形等,生殖及发育毒性的特点： 生殖过程中对化学物产生毒作用的敏感性较机体其它系统和功能高。 损害作用不仅表现在接触化学物的一代，还可影响其后代，CS2,影响致畸作用的因素： 致畸敏感期： 器官形成期是发生形态结 构畸形的关键期 遗传类型： 化学物生物转化成活性中 间产物的速度和途径 遗传因子 化学物质的剂量： 阈剂量 剂量-效应关系 致畸带 母体状况： 其他：,胎儿各器官分化日期表,化学物致畸作用的剂量反应关系,A型：生长迟缓，结构畸形，胚胎死亡交 叉出现（较少） 反应停，糖皮质激素等 B型：生长迟缓，结构畸形，胚胎死亡贯 序出现（较多） 细胞毒性致畸物，抗癌药物和致突变物（转录和翻译水平） C型：生长迟缓，胚胎死亡 氯霉素，甲砜霉素等（线粒体功能）,母体状况： 营养缺乏 碘、叶酸 供氧减少 羟基脲、苯妥因 血液学改变 二氟尼柳、已酰唑胺,其他： 化学物的理化性质 染毒途径 大鼠受孕第7-14天经口给以 EDTA，引起70%胎鼠畸形，但以同 样剂量皮下注射，对母体毒性增加， 但未见明显的胎鼠畸形。,致畸物及发育毒物的危险度评定： 致畸指数： 致畸指数=母体LD50/胎体最小致畸剂量 10 10-100 大于100 化学物致畸潜力和安全系数确定 ICH人类用药危险度分类,妊娠期用药类型 动物实验结果 人群研究结果 + - 无可用资料 + X或D X或D X或D - B A A或B 无可用资料 C1 B C2 A，B，C2：如果需要，可在怀孕期使用 C1 ：可能的效益比对胎儿可能的危险可取时 D：如使用，应通知病人对胎儿的可能危害 X：怀孕妇女禁止使用,雄性生殖毒性： 作用部位 影响因素 研究方法,作用部位： 神经内分泌（LH，FSH，睾 酮） 睾丸（精液） 附属性腺（精浆） 性功能,影响因素： 职业因素（二硫化碳等） 环境因素（温度、气候、 射线、农药等） 生活习惯（吸烟、饮酒、 吸毒、咖啡因、桑拿等）,生殖和发育毒性试验目的和实验设计要点 实验设计： 动物选择 接触选择 剂量 接触途径与频率 对照组,三段生殖毒性试验 生育力和早期胚胎发育毒性试验 胚体胎体试验（致畸试验） 出生前和出生后发育毒性试验（围生期毒性试验）,第四节 一代和多代生殖毒性试验 进行的必要性 构成,一代生殖毒性试验： 亲代（F0）动物直接接触受试物，仔一代（F1）将在母体子宫内及经哺乳接触受试物