心力衰竭的心脏再同步化治疗.doc

心力衰竭的心脏再同步化治疗Circulation.2003;108:2596-2603对于中重度慢性收缩性心力衰竭伴心室失同步收缩的患者，目前有充分的依据支持常规应用心脏再同步化治疗（CRT）或心房同步双心室起搏治疗。从机制研究、观察评价和随机对照试验的结果来看：在纽约心脏病学会（NYHA）心功能分级级和级心衰患者中，积极采用CRT能明显改善心脏功能，提高生活质量和活动能力1-3。CRT被证实能改善心衰患者的心脏结构和功能，同时最大程度地减少心衰恶化的危险1,2。2001年，第一个心脏再同步化装置在美国市场上出现，随后一年，另两个装置即双心室起搏（BIVP）和埋入式心脏除颤器（ICDs）经美国FDA批准使用。最近，更新的ACC/AHA/NASPE心脏起搏器和除颤器指南推荐心衰患者采用起搏治疗成为II a 级指征4。另一项大规模临床试验的初步报告显示：进展性心力衰竭患者采用CRT，能明显减少联合终点死亡率和住院率5。本文简短概述了CRT应用于心衰治疗的基本原理、机制，以及它的适应征和局限，并在此基础上进一步讨论各项大规模的临床试验。心脏再同步化治疗的基本原理近1/3 收缩性心衰患者的QRS时限超过120ms,常见于左束支传导阻滞（LBBB）6,7。在LBBB时，从右室（RV）传导到室间隔、再到左室（LV）的激动被延迟；前间隔的激动早于室间隔中、下部，最后传导到左室下壁和侧壁，这就导致了左、右心室收缩的不同步，室间隔的矛盾运动以及LV的整体协调性收缩丧失8,9。LBBB也使主动脉延迟开放，主动脉瓣关闭、二尖瓣开放延迟，但并不影响右心室。主动脉瓣关闭时间延迟，导致LV充盈时间缩短；另外心室延迟除极和非正常的复极，使部分心室收缩转为早期舒张，从而导致二尖瓣开放延迟，后者进一步缩短了LV充盈时间8。LBBB患者常常伴有室间隔运动异常，这与心室失同步收缩相关，并造成了左右心室之间压力梯度的异常8。因为室间隔矛盾运动，左室收缩末期内径（LVES）增大，局部间隔EF下降。LBBB患者无论是否合并心脏疾病，左室射血分数（LVEF）、心输出量、平均主动脉压力和心室压力阶差dP/dt均下降8,10,11。由于心室失同步收缩，可能出现二尖瓣关闭不全，原因在于心房收缩之后没有适时的心室收缩。如果时间延迟足够长的话，会出现心室心房压力剃度并可能造成舒张期的二尖瓣返流12。对于LV功能不良者，心室失同步收缩加重了心室的机械损伤，在原有心衰史的患者中，这种负面作用更加危险。长QRS时限的心衰患者死亡率增高与之相关13-15。基于以上观察，可以推测LV功能不良合并心室传导延迟的患者能从起搏治疗中受益，因为更快速的心室除极能恢复心室同步收缩，换言之，一种更有利的收缩模式能纠正心房之间和/或心室之间的传导延迟，保持最理想的心房心室（AV）同步。激动时间的缩短也相应延长了心肌灌注时限。从90年代中期，这些概念使我们逐步认识到CRT恢复心室同步收缩、改善心脏泵功能的价值16。心脏再同步化治疗的机制CRT如何改善心力衰竭伴心室失同步患者的左室功能，目前机制并不完全清楚。电再同步治疗能改善LBBB导致的左、右心室失同步收缩和LV不协调运动。已经证实，减少室内非同步收缩能改善LV整体功能，增加LV充盈时间,减少室间隔矛盾运动及二尖瓣返流，最终改善血液动力学17,18（图1）。心力衰竭患者长期接受CRT将从中获益更多。图1. 图1. 心室失同步收缩的病理生理和CRT的作用机制A：房室失同步收缩导致等容收缩时间延长，相应的舒 张期充盈时间缩短。B：室间、室内失同步收缩。相对于LV，右室和室间隔先激动，最后是LV。C：LV收缩 延迟和收缩末期二尖瓣返流。舒张期充盈时间减少、非有效的收缩、二尖瓣返流导致每搏输出量减少。D：CRT采用最佳的房室AV延迟和LV起搏，来增加舒张期充盈 时间。 E：室间、室内再同步收缩减少二尖瓣返流，增加每搏输出量。CRT能改善慢性心功能衰竭（CHF）所致的神经激素分泌紊乱19。早期研究发现,CRT能调节血浆去甲肾上腺素水平，但后来的研究没有再重复证实20。最近的研究中有大量数据提示，脑钠肽及其他一些神经激素的分泌也能在治疗中被调节。亦有数据显示CRT能恢复心衰的自主（植物神经）平衡。在两项前瞻性研究中看到，BIVP能显著改善心率变异度，提示心脏交感神经活动减弱，或副交感神经活动增强，或两者皆有3,21。另一些研究证实CRT对LV重构有益。Yu CM22等对25例NYHA 或级心衰患者(基础EF140ms）行BIVP治疗并进行评估。在持续3个月的起搏治疗及起搏治疗停止后的4个星期中发现，在CRT期间心室的结构和功能有明显的改善。3个月中记录到的EF、dP/dt、心指数和二尖瓣返流都有显著改善；LV收缩末期和舒张末期容积（LVESV，LVEDV）都有所下降（分别从20568mL到16867mL，16254mL到12242mL ）。但这些疗效都依赖于持续的起搏治疗，当治疗结束就会逐渐消失。研究者总结出采用BIVP治疗CHF患者，能扭转不利的LV重构，LV同步机械收缩的改善是主要的治疗机制。同样的结果在大规模临床试验中也得到证实。在多中心随机临床研究（MIRACLE）中，323例NYHA 级和级心衰患者入选，接受了CRT1。在治疗前、治疗3个月和6个月分别用多普勒超声心动图检查，6个月后治疗组较对照组，LVESV、LVEDV减小（P0.001）,LV容积减少（P0.01），EF增加（P0.001），二尖瓣返流血流减少（P0.001），心指数改善（P0.001）。心脏再同步化治疗的临床研究表1总结了一系列CRT治疗心力衰竭的短期和长期研究16,17,23-29。早期的BIVP采用开胸方法将LV起搏电极植入心外膜，随后使用经静脉电极植入技术，后来特别设计了专用的LV起搏电极，通过完全经冠状窦（CS）植入的方法，来起搏LV游离壁。经CS植入电极技术无需全身麻醉而且避免了开胸手术，对于心衰患者更为安全。早期研究得出的结果，在以评价长期临床疗效的随机对照试验中也得到了同样的证实。一些试验最近已经完成，而另一些目前在正进行中（表2）。这些临床研究包括PATH-CHF试验, MUSTIC试验, MIRACLE试验, MIRACLE ICD试验, VENTAK CHFCONTAK CD研究, CARE HF研究 及 COMPANION研究。PATH-CHFPATH-CHF是一项单盲、随机、交叉、对照研究。在中重度CHF合并室间传导阻滞患者中，分别应用单心室起搏和BIVP，来评价BIVP的急性血液动力学效应，以及长期的临床疗效3,30。研究分为两步：（1）急性试验即交叉对照阶段，患者分别接受两种不同的起搏表1. CRT治疗心力衰竭的观察研究 研究者 试验 疗效 Cazeau等(1994年) 1例54岁NYHA 级心衰患者合并LBBB、PR200ms 临床症状改善房间传导阻滞，行四通道起搏疗，观察6周 Foster等(1995年) 18例冠脉血管成形术后患者，行BIVP的短期观察研究 血液动力学改善Cazeau等(1996年) 8例 长QRS的终末期心衰患者，比较不同部位心室起搏治疗 仅LV起搏或BIVP者的功能 疗效（RV心尖部、RVOT、RV心尖部-LV、RVOT-LV），随访 和血液动力学改善 317个月 Blanc 等 (1997年) 急性血液动力学研究，27例伴度AVB、和/或IVCD的严重心 仅LV起搏或BIVP者的血液 衰患者，比较不同部位心室起搏治疗疗效（RV心尖部、RVOT、 动力学改善 LV、BIVP）Kass 等 (1999年) 急性血液动力学研究，18例进展性心衰患者，比较不同部位心 仅LV起搏或BIVP者的血液 室起搏治疗疗效（RV心尖部、RV间隔、LV游离壁、BIVP） 动力学改善 Saxon 等(1998年) 11例心脏术后LV功能衰竭患者，观察BIVP治疗疗效 血液动力学改善 （InSync试验的第一阶段）Gras 等 (1998年) 欧洲和加拿大多中心研究，68例NYHA 或级DCM患 生活质量、NYHA分级和6 者合IVCD，观察BIVP疗效，随访3个月 分钟步行距离改善Leclercq等(1998年) 急性血液动力学研究，18例NYHA分级或级心衰患者，比 仅BIVP者血液动力学改善 较RV安装DDD型起搏器和BIVP疗效差异 InSync试验 117例NYHA分级或级DCM患者合并IVCD，其中103例 生活质量、NYHA分级和6 成功植入CRT装置，长期随访观察疗效 分钟步行距离改善 (InSync试验的第二阶段) RV:右心室 LV：左心室 RVOT:右室流出道 IVCD：心室传导延迟 DCM：扩张性心肌病模式（最佳的单心室起搏或BIVP），各持续4周。（2）慢性试验，患者接受长期起搏治疗。该研究的主要终点是极量运动试验峰值氧耗量、无氧阈值和6分钟步行距离。次级终点是NYHA心功能分级、生活质量和再住院率。同时超声心动图记录各阶段的LVEF，心输出量，充盈模式的改变。该研究入选了42例患者。从研究最初和急性试验阶段记录的主动脉压和LV dP/dt看，BIVP和左室起搏较右室起搏能明显增加dP/dt、主动脉压（P0.01）。慢性试验的结果令人鼓舞，在起搏治疗期间，主要和次级终点均有被改善的趋势3。由于存在样本量小、单盲设计、主要终点是功能性终点、没有设置非治疗组或洗脱阶段作为对照等缺点，使得研究结果有局限性，但在慢性试验中，具有统计学意义的LVESV，LVEDV减少仍然得到证实。 MUSTICMUSTIC是采用单盲、随机、交叉研究方法，以评价CRT的疗效2。67 例病人入选，58例被随机分组，而47例最终完成了该项研究的两个阶段。入选标准：已经接受最佳药物治疗(OPT)的NYHA 级CHF患者,正常窦性节律，无起搏治疗指征，LVEF60mm, IVCD（QRS150ms）和6分钟步行距离 450m。患者被随机分为CRT组和非起搏组，3个月后交换治疗方案再予3个月，之后根据患者选用的起搏模式长期随访。主要终点是6分钟步行距离的改变；次级终点是NYHA心功能分级、生活质量、峰值氧耗量、住院率、心衰恶 表2.CRT治疗心力衰竭的随机对照试验 研究 设计方法 入选标准 研究结果PATH-CHF 单盲 随机 交叉 对照 42例 NYHA /级 原发性或缺血性 BIVP治疗后主要终点和次级终点 DCM 有改善趋势 MUSTIC 随机 交叉 第一组:47例NYHA 级伴正常窦性节 6分钟步行距离、NYHA分级和生 律 第二组:41例持续房颤且心室反应 活质量的改善，第一组较第二组 迟缓 明显 MIRACLE 前瞻性 随机 双盲 平行 453例 NYHA /级原发性或缺血性 显著改善NYHA分级、生活质量、 对照 DCM合并LV功能失调、IVCD 活动能力和心脏结构功能；延缓 心衰加重，复合终点的下降 MIRACLE ICD 前瞻性 多中心 随机 双 560例 NYHA -级DCM合并LV功能 分级-级者的活动能力、生活 盲 平行对照 失调、IVCD且有ICD指征 质量、NYHA分级有显著改善，而 在级患者的改善未报道 CONTAK CD 前瞻性 随机 交叉 平行 581例出现心衰症状DCM(LVEF35) 终点发生有下降趋势，活动能力、 对照 合并IVCD有ICD指征 (248例分入3 生活质量和NYHA分级明显改善 个月的交叉阶段，333例分入6个月平 行对照阶段)COMPANION 前瞻性 多中心 随机 对 1520例(计划2200例) NYHA分级/ 初步报告显示主要终点总死亡 照 级DCM合并ICD 分别接受单独药物治 率和总住院率有明显下降 疗、药物联合CRT、药物联合CRT/ICDCARE HF 多中心 前瞻性 随机 对 800例 DCM 随机分入两组分别接受OPT 2003年3月入选工作完成，结 照 或OPT联合CRT 果预期2003年底或2004年初OPT:指理想药物治疗化、总死亡率和患者选择的起搏模式。所有这些终点都被证实有明显改善，患者在CRT阶段较非起搏治疗阶段，6分钟步行距离平均提高了23（P200ms的心衰患者接受BIVP后的疗效31。尽管完成该研究的样本量较小，仍然看到了显著的主要、次级终点改善的结果。,MIRACLEMIRACLE是第一个前瞻性、随机、双盲、平行对照临床试验，旨在进一步评价CRT的疗效和作用机理1。主要终点是NYHA心功能分级、生活质量积分和6分钟步行距离。次级终点是心衰综合评分、运动试验、心脏形态结构和功能、QRS时限和血浆神经激素的改变等。该研究始于1998年10月，于2000年底结束。入选了453例中重度心衰患者（LVEF130ms），随机分为CRT组（n228）和对照组(n=225),持续6个月，期间两组均接受药物治疗1。与对照组相比，CRT组在各个终点都获得明显改善：生活质量积分（18.0和对照组9.0,P0.001），6分钟步行距离（39m 对10m，P0.005），NYHA分级（1.0 级对0.0级，P0.001），踏车试验时间（81s 对19s，P0.001），峰值氧耗量(1.1mL/（kgmin） 对 +0.1mL/（kmin）,P0.01）和LVEF（4.6 对0.2，P120ms,且有ICD治疗指征。主要复合终点是死亡率，因心衰住院，及室性心动过速/室颤的持续时间。581例患者被随机分组，248例进入前3个月的交叉阶段，333例进入后6个月的平行对照阶段33。研究证实了CRT组的主要联合终点有明显改善，并且CRT组较对照组（非起搏组治疗）峰值氧耗量升高，6分钟步行距离增加，NYHA心功能分级、生活质量改善。特别是NYHA 级亚组患者，峰值氧耗量提高了1.8mL/(kgmin)，而对照组无改善(P0.003)。在这个研究中也看到了CRT组的LVED和 LVES减小。MIRACLE ICDMIRACLE ICD研究设计与MIRACLE相似，是一个前瞻性、多中心、随机、双盲、平行对照的临床试验，意在评价CRT、ICD联合治疗的安全性和临床疗效。入选标准：NYHA 级的DCM患者（LVEF35 ，LVED55mm）,并且伴有IVCD（QRS130m）和ICD植入指征。主要终点和次级终点与MIRACLE试验类同，还增加了对心脏除颤器功能的评价（包括BIVP抗心律失常的疗效）。369例患者被随机分组，182例为对照组(接受心脏除颤器治疗，但不接受CRT)，187例为试验组（联合CRT、心脏除颤器治疗）。6个月后,与对照组相比，试验组的生活质量积分改善(17.5 对11.0，P0.02），心功能分级(1对0，P0.007），但6分钟步行距离没有明显变化（分别为55m，53m，P0.36）34；峰值氧耗量在试验组提高了1.1 mL/(kgmin),对照组仅0.1 mL/(kgmin)（P0.04）；踏车试验中，试验组增加了56s，而对照组减少了11s（P0.0006）。这些结果与MIRACLE研究相似，提示我们心衰患者无论有或无ICD指征，在CRT治疗中获益相当。在研究中也发现，BIVP的疗效明显优于RV起搏，ICD联合CRT治疗，将使患者受益更多。最后，在试验组没有观察到心律失常的先兆，CRT也不影响除颤器的作用。COMPANION 和CARE-HFCOMPANION始于2000年初，是一项多中心、前瞻性、随机、对照临床研究，以比较单独使用药物，药物联合CRT治疗（单独采用CRT或CRT与ICD联合）的疗效差异。入选标准：NYHA 或级DCM患者，伴有IVCD、无论是否装有ICD5。设计方案：2200例患者入选，被分为3组，第一组（n440）仅接受 OPT，第二组（n880）联合药物和BIVP，第三组(n880)联合药物、CRT和ICD。第一复合终点为总死亡率和因各种原因的住院，第二终点是心衰综合评分或总死亡率。2002年11月初步报告了1520例结果。按统计学预报，取得主要终点事件目标设定为950例，而据研究者报告（2003年4月在芝加哥举行的美国心脏病学院52届科学年会），到2002年11月18日已经达到设计规定的事件数（1000），远远超出预期。该研究中，308 例被随机分入设计方案的第一组，617例分入第二组，595例分入第三组。患者的平均年龄66岁，其中68是男性。平均LVEF 23，85患者为NYHA 级。作为基础药物治疗，90患者服用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或 血管紧张素受体拮抗剂（ARB），68患者服用受体阻滞剂，55服用螺内酯。与第一组相比，主要终点事件在后两组明显下降，分别下降18.6和 19.3（P0.015 和P0.005）。死亡率第二组较第一组减少了24（P0.12），第三组较第一组减少了43（P0.002）。CARE-HF是另一项随机对照试验，以比较OPT，药物联合CRT（无ICDs）的疗效差异。800例患者参加该试验，入选标准：NYHA 或级收缩性心力衰竭，合并心室失同步收缩（QRS150ms，或120msQRS120ms、束支传导阻滞、各种病因的心衰。最近的数据显示：CRT能帮助QRS时限正常的患者改善心室失同步收缩39。如果能够证实对CRT产生反应的最佳预测指标是心室失同步收缩，那么在选择病人时，心电图描绘的传导延迟将变得不再重要。有待探讨的一个问题是：CRT是否对合并RBBB的患者有疗效。在MIRACLE和CONTAK-CD两项小样本试验中，RBBB患者与LBBB的治疗反应相同，而另外一些研究者提出，RBBB患者只有同时合并室间非同步收缩才会对治疗有反应40。未来的研究将有助于我们规范NYHA 级患者采用CRT的适应征，而另一些研究能帮助我们扩大CRT的应用范围，如轻度心衰，轻度心室失同步收缩的患者。现有的信息都来自 BIVP和LV起搏治疗的比较，就这点而言，这些结果是不确定的，更深入的研究有待开展36,41。另一个突出的问题是：如果技术方法、速度和并发症发生率都相似，是否考虑用BIVP或LV起搏来代替传统的RV心尖部起搏。随着CRT越来越多地被使用，临床医师应该注意到，最初于1974年建立的起搏器命名代码已经增加了一位，以用来命名多部位起搏治疗42，它位于代码系统的第五位，其中（O）表示无该项功能，（A）表示心房，（V）表示心室，（D）表示双心腔或两种反应方式。装有DDDR型起搏器的患者如果加予双心室起搏治疗，原有代码应变为DDDRV。心脏再同步化治疗的局限性和缺陷尽管CRT治疗心衰显示出美好的前景，但仍存在一些问题：在临床试验中，CRT（经CS植入LV起搏电极技术）的成功率889243，意味着812%患者接受了手术但无法达到预期的目标。而手术失败的患者必须再次尝试其他部位植入LV电极或心外膜植入电极的方法，或者只能放弃CRT。该技术的并发症和标准起搏器、ICD技术相似，还可能面临冠状窦破裂或穿孔的风险，虽然发生率低，但会造成心衰患者的症状加重和死亡率上升。如同前面讨论的，我们需要更规范CRT的适应征，患者在选择治疗前应了解更多的基础知识。虽然乐观的估计治疗结果对患者是有益的，治疗者仍需要向他们提供确切的信息。患者应该认识到：CRT和药物及其他治疗一样，尽管临床试验证明有显著疗效，大部分被治疗者对BIVP也有良好的反应，但不是每个人对CRT都有主观和/或客观的反应。即使患者在接受CRT后得到了主观和客观的改善，如果心衰症状加重，仍然提示心衰病理过程加重或CRT失效，或两者皆有。CRT失效在心衰加重时变得更明显，或者当患者出现无诱因的疲乏和衰弱时，也提示治疗失效的存在。此时患者必须就诊，测定夺获阈值，同时证实LV夺获是否存在。当然其他原因的存在，也可能出现LV起搏端良好而CRT失效的情况44。频繁或持续抑制LV激动的因素都会导致“失同步” ：如果AV延迟模式设置过长，患者自身的房室传导会抑制BIVP，治疗失效的情况就出现了；即使AV延迟被设置成最佳，患者内在的加速性AV传导也会导致BIVP治疗失败；频繁的期前室性收缩也会抑制起搏器功能。其中心室异常活动增加的原因有待明确。根据心室变异的情况，无论室性心动过速持续性或非持续性，都需要调整心衰的治疗方案，加用特殊的抗心律失常药或ICD。最后，CRT装置和双腔起搏器、ICDs一样，存在装置本身质量和电池寿命的问题。CRT产生的最佳血液动力学不仅依赖LV激动部位45，也和最适的AV延迟12、左、右心室激动时间有关46。能获得最佳疗效的技术方法仍值得研究。心衰患者的慢性心功能不全及体力活动后心率的不适当加速，会导致新的临床症状。这多数由药物改变引起，而非内在窦房结功能丧失的结果。心衰患者对药物的反应较慢，因此即使调整了受体阻滞剂或其他药物的治疗方案，它的结果也并非立刻显现。因而，患者在药物治疗方面作出的任何重大改变，都需要和起搏器监测中心治疗者沟通。总结 CRT为中重度心衰合并心室失同步收缩患者的治疗开创了一个新的局面。在临床试验中，患者接受该治疗后不仅临床症状减轻，而且活动能力和多项心功能检测指标也明显改善，这些都证实CRT是安全有效的。在另一些研究中，CRT降低死亡率和再住院率被证实。因此，CRT应该作为一种常规治疗，在有适应征的心衰患者中使用。参考文献1. 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