莫西沙星在抗结核治疗中的地位展望.ppt

莫西沙星在抗结核治疗中的地位展望,上海交通大学医学院附属瑞金医院呼吸科 程齐俭 2009-3,中国是结核病高负担国家之一，患者人数居全球第二位。 5.5亿的人口感染过结核菌，约占全国人口的45； 肺结核患者约500万；其中28%为耐药菌； 每年约有13万人死于结核病； 近两年，全国肺结核报告发病率和死亡率均位居甲乙类传染病的首位。 每年新发生肺结核患者约145万，其中65万高传染性病人。 WHO调查，全球每年新发生的耐药结核病人中，1/4在中国。 2000年调查显示，我国结核分支杆菌的总耐药率为27.8%，耐多药肺结核患者约20万（耐多药率15.7%-36.8%），初始耐药率显著下降，但获得性耐药率明显升高。,我国结核病控制现状,目前结核病防治方法,疫苗BCG 化疗：四联,6-9月INH+RFP+PZA+EMB,缺陷,非终身免疫保护,治疗期长，给药复杂， 顺应性差,对休眠菌不敏感,活动性病变,耐药菌 复燃,复燃,传播,新型抗结核药需要具备的特征 OBrien, 2005 #46:,更强的杀菌活性 to reduce the duration of therapy; 更长的体内半衰期； 独特的杀菌作用机制 to be effective against bacterial strains that have become resistant to current first-line drugs; 药物相互作用小； with HIV protease inhibitors and non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors to reduce the complexity of managing TB-HIV co-infection. 耐受性好 for long-term therapy,分子结构 作用机制 耐药机制（ TB） 药代学和药效学 对 MTB的杀菌活性 体外 体内（小鼠模型） 临床研究 耐氟喹诺酮类药的 MTB,Fluoroquinolone - moxifloxacin,莫西沙星,加替沙星,氟喹诺酮类药,靶点 : topoisomerase (M.tb - DNA gyrase ) 作用机制 : 抑制 DNA 合成,氟喹诺酮类药,氟喹诺酮类药,耐药机制（ TB）: 自发产生 （原始耐药）或获得性 ； gyrA 基因突变 ； 发生几率 2 x 10-6 to 1 x 10-8 ； 氟喹诺酮类药间交叉耐药 ； 与其他抗结核药无交叉耐药。,氟喹诺酮类药的 药代学和药效学,莫西沙星半衰期为 11-15小时,莫西沙星 （MXF）对 MTB的杀菌活性,体外活性 对MTB，包括多重耐药菌株（MDR-TB）具有体外杀菌活性 , MIC90 : 0.5 - 0.125ug/mL. 对RFP耐药株有杀菌活性。,小鼠模型 MXF 的杀MTB菌活性与INH相当 MXF联合RFP 和 PZA的杀菌活性强于标准的INH、RFP和PZA联合方案,Bactericidal activity of Moxifloxacin （MXF） against MTB,Increasing dose of MXF up to 200 to 400mg/kg/d have enhanced bactericidal activity against MTB that is at least comparable and perhaps superior to that of INH in mouse model.,In a mouse model,Bactericidal activity of Moxifloxacin （MXF） against MTB,In a mouse model,Bactericidal activity of Moxifloxacin （MXF） against MTB,In a mouse model,MXF可能替代INH，成为治疗结核的一线药，将疗程缩短。,Bactericidal activity of Moxifloxacin （MXF） against MTB,复燃率: 2MHZ/4MH 12/12 2RHM/RM 1/12 (L-P, S-N) All others L-N , S-N,In a mouse model,临床试验 _ 早期杀菌活性(EBA),莫西沙星 （MXF）对 MTB的杀菌活性,MXF每日400mg的早期杀菌活性， 最初2天与INH相当， 第3至7天强于INH 。,临床试验 _2,*以MXF替代EMB，联合INH、RFP和PZA治疗2月， 4周时的痰菌转阴率大于INH、RFP、EMB和PZA4药联合 Burman et al. 2006. * MXF 耐受性好。,莫西沙星 （MXF）对 MTB的杀菌活性,Clinical trial _3,Bactericidal activity of Moxifloxacin （MXF） against MTB,* The effect of substituting MXF for INH in the standard INH+RIF+PZA regimen is currently being evaluated in 2 Phase 2 clinical trials.,long half-life, excellent EBA, ability to combine well with other anti-TB drugs good tolerability,a first-line drug in regimens to shorten TB therapy.,产生耐氟喹诺酮药MTB的选择性压力,氟喹诺酮单药治疗结核病13天，既可迅速选择出耐药MTB株 Ginsburg, A.S., et al 2003；,菲律宾1995-2000 年，26.8%的MTB临床株对ciprofloxacin