核苷酸代谢.ppt

Metabolism of Nucleotides,核苷酸代谢,第八章,本章主要讨论的问题,核苷酸有哪些重要生理功能？ 食物中核酸如何消化、吸收？ 体内核苷酸如何代谢(合成与分解)？ 核苷酸代谢障碍对机体有什么影响？ 核苷酸代谢类似物有何临床作用？,核苷酸： AMP, GMP, UMP, CMP 脱氧核苷酸： dAMP, dGMP, dTMP, dCMP,核苷酸(ribonucleotide),核苷（脱氧核苷）和磷酸以磷酸酯键连接形成核苷酸（脱氧核苷酸）。,核苷酸的连接,核苷酸之间以磷酸二酯键连接形成多核苷酸链，即核酸。,C,G,A,核苷酸是核酸的基本结构单位。 人体内的核苷酸主要由机体细胞自身合成。因此，与氨基酸不同，核苷酸不属于营养必需物质。,核酸的降解,核酸,磷酸,单核苷酸,核苷,戊糖或磷酸-戊糖,碱基,水 解,何处去？,进入磷酸戊糖途径 或重新合成核酸,？,分解 合成,食物核蛋白,蛋白质,DNA,外切酶,内切酶,特定部位的限制性内切酶,核苷酸的生物功用,作为核酸合成的原料 体内能量的利用形式 ATP、GTP 参与代谢和生理调节 cAMP、cGMP 组成辅酶 NAD、FAD、CoA 活化中间代谢物 UDPG、CDP-胆碱,核苷酸代谢的动态,单核苷酸库,氨基酸 葡萄糖 磷酸,核苷酸的从头合成,核酸的降解,核苷酸降解产物的再利用,核苷酸的降解,核酸的合成,核苷酸代谢,第一节 嘌呤核苷酸的合成与分解代谢,Metabolism of Purine Nucleotides,嘌呤核苷酸的结构,GMP,AMP,肝、小肠和胸腺的胞液。,（一）嘌呤核苷酸的从头合成,合成部位,从头合成途径除某些细菌外，几乎所有生物体都能合成嘌呤碱。,嘌呤碱合成的元素来源,CO2,天冬氨酸,甲酰基 （一碳单位）,甘氨酸,甲酰基 （一碳单位）,谷氨酰胺 （酰胺基）,甘氨坐中间，谷碳站两边， 左手开天门，头顶二氧碳。,合成过程：两个阶段,IMP (Inosine-5-Monophosphate)的合成,AMP和GMP的生成,(1) IMP的合成 (11步反应，过程只需了解),1. 从头合成途径,活化,(PRA), R-5-P活化,（PRPP）, Gln提供N9,（PRA）, Gly加合， 提供4，5，N7, C1提供 8, Gln提供N3, 环化,AMP,PRPP合成酶,ATP,酰胺转移酶,N,C,2,（脱水）,H,N,咪 唑 环, CO2提供6,O C, Asp提供N1,N,裂解,HOOC | CH2 | CH | HOOC, C1提供2,（咪唑环）,C,11,环化,（IMP）,（脱水）,叶酸类似物,氨蝶呤 (amimopterin, AP)和甲氨蝶呤 (methotrexate, MTX),MTX,IMP生成总反应过程, 腺苷酸代琥珀酸合成酶； 腺苷酸代琥珀酸裂解酶 IMP脱氢酶； GMP合成酶,AMP和GMP的生成,次黄嘌呤 (H),6-巯基嘌呤 (6-MP),6-巯基嘌呤( 6-Mercaptopurine，6-MP),从头合成途径的特点 参与从头合成途径的酶均在胞液中； 先合成IMP：在5-磷酸核糖分子上，由氨基酸，CO2，一碳单位逐步提供元素或基团，完成IMP的合成； 从IMP出发再合成AMP和GMP； IMP的合成需5个ATP，6个高能磷酸键；AMP 或GMP的合成又各需1个ATP。,嘌呤核苷酸从头合成的调节,原则之一：满足需求，防止供过于求。,原则之二：相互调整，比例平衡,IMP,腺苷酸代琥珀酸,XMP,AMP,ADP,GMP,GDP,GTP,ATP,ATP,GTP,(二)嘌呤核苷酸的补救合成,腺嘌呤磷酸核糖转移酶 (adenine phosphoribosyl transferase, APRT) 次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶 (hypoxanthine- guanine phosphoribosyl transferase, HGPRT) 腺苷激酶 (adenosine kinase),参与补救合成的酶,补救合成的生理意义,补救合成节省从头合成时的能量和一些氨基酸的消耗。 体内某些组织器官，如脑、骨髓等只能进行补救合成。,遗传疾病,Lesch-Nyhan 莱-尼综合征，自毁容貌综合征,-罕见的性染色体X连锁遗传病,疾病生化本质:,HGPRT基因缺陷,缺乏HGPRT，使补救合成途径受阻，导致中枢神经系统功能失常，自我损伤。 缺乏HGPRT，使得次黄嘌呤和鸟嘌呤不能转换为IMP和GMP，而是降解为尿酸， 明显的高尿酸血症。,Lesch-Nyhan syndrome,临床表现： 1、高尿酸血症和高尿酸尿症 2、痛风性关节炎 3、智力迟钝，大脑瘫痪 4、舞蹈样动作，自残行为,（三）嘌呤核苷酸的相互转变,（四）脱氧核糖核苷酸(dNTP)的生成,二磷酸脱氧核苷,NDP,dNDP,二磷酸核糖核苷,NADP+,NADPH + H+,核糖核苷酸还原酶，Mg2+,还原型硫氧化还原蛋白-(SH)2,氧化型硫氧化还原蛋白,硫氧化还原蛋白还原酶 (FAD),嘌呤核苷酸抗代谢物主要是一些嘌呤、氨基酸或叶酸等的类似物。,采用竞争性抑制或“以假乱真”等方式抑制合成代谢中的酶，从而干扰和阻断核苷酸的合成, 从而进一步阻止核酸以及蛋白质的生物合成。,由于肿瘤细胞的核酸与蛋白质代谢旺盛, 因此抗代谢物可用于肿瘤的化疗。,(五) 嘌呤核苷酸的抗代谢物,次黄嘌呤 (H),6-巯基嘌呤 (6-MP),6-巯基嘌呤( 6-Mercaptopurine，6-MP),6-MP 核苷酸是 IMP的类似物,氨基酸类似物,氮杂丝氨酸 (AS) 是 Gln的类似物.,叶酸类似物,氨蝶呤 (AP)和甲氨蝶呤 (MTX),MTX,二、嘌呤核苷酸的分解代谢,部位：肝、小肠、肾,特点：嘌呤环不被打破 产物不易溶于水。,嘌呤碱的最终 代谢产物,痛风症一词来源于拉丁语“GUTTA” 。 正常人血浆尿酸含量 0.120.36 mmol/L（2 6mg%)。 由于嘌呤代谢异常，使尿酸生成增多，血尿酸增加（0.48mmol/L），难溶的尿酸盐晶体沉积于关节、软骨、肾等处，导致关节炎、尿路结石及肾疾病等。,痛风症（gout）,痛风的尿酸钠晶体,嘌呤代谢紊乱痛风病,高嘌呤饮食 体内核酸大量分解 肾疾病 嘌呤核苷酸代谢酶缺陷,血中尿酸含量升高,痛风的治疗,次黄嘌呤,别嘌呤醇,别嘌呤醇抑制尿酸的生成,鸟嘌呤,次黄嘌呤,黄嘌呤,尿酸,黄嘌呤氧化酶,黄嘌呤氧化酶,别嘌呤醇,别嘌呤醇减少嘌呤核苷酸的生成,别嘌呤醇,PRPP,别嘌呤醇核苷酸,嘌呤核苷酸 从头合成的酶,黄嘌呤氧化酶,嘌呤核苷酸合成,尿酸生成减少,治疗方案 一方面抑制尿酸的生成， 如：用别嘌呤醇抑制黄嘌呤氧化酶。 另一方面促进尿酸的排泄， 如：使用含碱性的药物（如口服小苏打片或枸橼酸钾），使尿液中的pH值升高。 尿酸在碱性环境中不容易形成结晶，可以减轻其对肾小管的伤害。,本小节要求,了解嘌呤核苷酸从头合成途径和补救合成途径； 掌握嘌呤合成时的元素来源、特点和补救合成途径的生理意义； 熟悉IMP转变为AMP及GMP的过程。 了解脱氧核苷酸生成和嘌呤核苷酸合成的抗代谢物的作用环节； 熟悉嘌呤核苷酸分解代谢的终产物。,复习题,一、名词解释： 1、核苷酸的从头合成途径 2、核苷酸的补救合成途径 3、核苷酸的抗代谢物 二、问答： 1、简述核苷酸的生物学功用。 2、试述核苷酸补救合成的生理意义。,第二节 嘧啶核苷酸的合成与分解代谢,Metabolism of Pyrimidine Nucleotides,嘧啶核苷酸的结构,一、嘧啶核苷酸的合成同样有从头合成与补救合成两条途径,(一)嘧啶核苷酸的从头合成比嘌呤核苷酸简单,合成部位,主要是肝细胞胞液,合成原料,谷氨酰胺、CO2和天冬氨酸,嘧啶合成的元素来源,合成过程,尿嘧啶核苷酸的合成,谷氨酰胺 + HCO3-,氨基甲酰磷酸合成酶II,2ATP,2ADP+Pi,谷氨酸 + 氨基甲酰磷酸,NADH+H+ NAD+,胞嘧啶核苷酸(CTP)的合成,UDP,UTP,dTMP的生成,dUMP,脱氧胸苷一磷酸 dTMP,核苷酸的从头合成总结,5-磷酸核糖,PRPP,Asp,CO2 + Gln,氨基甲酰磷酸,乳清酸,UMP,dTMP,UTP,CTP,GTP,ATP,AMP,GMP,IMP,Gln,Gly,Gln,一碳单位,一碳单位,CO2,Asp,（二）嘧啶核苷酸的补救合成,（三）嘧啶核苷酸的抗代谢物,嘧啶类似物,胸腺嘧啶(T),5-氟尿嘧啶(5-FU),某些改变了核糖结构的核苷类似物,氮杂丝氨酸,阿糖胞苷,氨甲碟呤,5FU,嘧啶核苷酸类似物的作用环节,二、嘧啶核苷酸的分解代谢, 丙氨酸,-氨基异丁酸,CO2,CO2,NH3,NH3,胞嘧啶,胸腺嘧啶,胞嘧啶,NH3,尿嘧啶,二氢尿嘧啶,H2O,CO2 + NH3,-丙氨酸,胸腺嘧啶,-脲基异丁酸,-氨基异丁酸,H2O,丙二酸单酰CoA,乙酰