稀溶液的依数性.ppt

第三十四章 抗骨质疏松药与减肥药,全身骨量减少为特征的代谢性骨病 骨强度降低 骨的脆性增加 骨折危险性增加 骨结构退变,正常骨小梁,骨质疏松小梁,Osteoporosis的现状,骨折发病率增高 致残废, 生活质量下降 医疗费用增加,骨吸收抑制药（Antiresorptive drugs） 骨形成促进药（Bone-forming drugs） (Anabolic agents) 骨矿化促进药（Mineralization drugs）,Over resorption 骨吸收增强,Decreasing resorption 抑制骨吸收,骨吸收抑制药,骨形成促进药,Insufficient formation 骨形成不足,Promoting formation 促进骨形成,骨吸收抑制药 （Antiresorptive drugs）,双膦酸盐（Bisphosphonates） 降钙素 (Calcitonin) 雌激素（Estrogen） 雌激素受体调节剂(SERMs) （Selective Estrogen Recepter Modulators) 植物雌激素（phytoestrogen）,Bisphosphonates 双膦酸盐,Pyrophosphonate 焦磷酸盐,一、 双膦酸盐 ( Bisphosphonates ),是目前最重要的一类抑制骨吸收的药物,OH,HO,O,O,OH,HO,O,O,一、 双膦酸盐 ( Bisphosphonates ),【药理作用与作用机制】,1. 抑制骨吸收：是骨吸收强抑制剂,一、 双膦酸盐 ( Bisphosphonates ),【药理作用与作用机制】,1. 抑制骨吸收：是骨吸收强抑制剂,2. 对骨形成的作用,可阻滞正常的骨矿化，抑制骨形成。(第二、三代产品有促进骨形成的作用）,一、 双膦酸盐 ( Bisphosphonates ),【药理作用与作用机制】,1. 抑制骨吸收：是骨吸收强抑制剂,2. 对骨形成的作用,综合1、2点： 抑制骨转换率（bone turnover rate) 使骨丢失减慢,一、 双膦酸盐 ( Bisphosphonates ),【临床应用】,1. 高转换型骨质疏松症：妇女 绝经期后骨质疏松症,2. 类固醇性骨质疏松症（选择促进骨形成的第三代产品）,特发性骨质疏松症：候选药物,4. 肿瘤骨转移引起的骨溶解、骨痛和高血钙症,一、 双膦酸盐 ( Bisphosphonates ),【不良反应】,胃肠道反应 咽喉灼热感、刺激食管 皮肤瘙痒 肾功能损害,作用特点,药物,依替膦酸二钠 Etidronate disodium （依膦）,双向，抑制骨形成作用典型双膦酸盐不良反应,第一代,氯屈膦酸二钠 Clodronate disodium （骨膦）,第二代,强10倍，不影响骨矿化不良反应仍可发生,阿仑膦酸钠 Alendronate disodium （福善美）,第三代,强1000倍，不影响骨矿化促进成骨细胞骨形成 不良反应降低,常用Bisphosphonates比较,二、 降钙素（ Calcitonin CT ）,血钙的调节作用：降低血钙,1. 血钙升高时，促进钙进入骨骼系统 2. 抑制肾脏及肠道对钙、磷的吸收 3. 抑制破骨细胞骨吸收，减少钙动员,应用于各种高钙血症及其危象,二、 降钙素（ Calcitonin CT ）,2. 止痛作用,【药理作用】,1. 抗骨质疏松作用：与破骨细胞上的降钙素受体结合，减少破骨细胞的生成；强烈抑制成熟破骨细胞活性，抑制骨吸收,1. 用于高转换型骨质疏松症的治疗,2.骨型疼痛首选,【临床应用】,二、 降钙素（ Calcitonin CT ）,临床用鲑鱼降钙素 商品名：密钙息 Miacalcic 等,肽类激素，半衰期短，不能口服，只能注射,二、 降钙素（ Calcitonin CT ）,缓释制剂： 每星期注射一次 鼻腔吸入制剂：喷鼻剂,密钙息 Miacalcic,不良反应要注意过敏反应,三、 雌激素 Estrogen,雌激素替代疗法 （Estrogen Replacement Therapy, ERT）,Hormone Replacement Therapy, HRT,三、 雌激素 Estrogen,雌激素减少,激活 破骨细胞,骨吸收因子增加 （IL-1、IL-6、TNF）,骨吸收增加骨转换增加,3.促进降钙素分泌 间接抑制骨吸收,1.通过雌激素受体 （ER）直接抑制OC,2.抑制骨吸收因子 诱导的骨吸收过程,三、 雌激素 Estrogen,常用药物 己烯雌酚 Diethylstibestrol 尼尔雌醇 Nylestriol 替勃龙 Tibolone （又名利维爱） 结合雌激素 Conjugated estrogen,三、 雌激素 Estrogen,用于妇女绝经期后骨质疏松症,问题：根据雌激素的作用原理 雌激素是否可用于男性骨质疏松症？ 2. 雌激素是否可用于其他骨质疏松症？例如类固醇性骨质疏松症？,降低骨折风险，髋骨34%，其他24% 肠癌降低31% 乳腺癌增加26% 中风、心脏病分别增加40%和29% 下肢和肺部血管栓塞增加一倍,因此， ERT疗法有争议,最新进展： 作用的差异是对较年轻妇女（围绝经期）和老年妇女对雌激素的反应不同所致 认为对更年期综合征明显，而心血管疾病征象轻的妇女，短期应用雌激素益处多于坏处,四、选择性雌激素受体调节剂 （Selective Estrogen Receptor Modulators，SERMs）,拮抗雌激素受体：乳腺、生殖系统 激动雌激素受体：骨组织 效应：增加骨量，但不引起生殖系统肿瘤,四、选择性雌激素受体调节剂 （Selective Estrogen Receptor Modulators，SERMs）,三苯氧胺（Tamoxifen, TAM 他莫昔芬） 最早用于乳腺癌 雷洛昔芬（Raloxifene，RLX） 第二代SERM，已用于临床 疗效好,五、植物雌激素（ Phytoestrogen ）,异黄酮类,生殖系统? 抑制破骨细胞的作用? 成骨细胞骨形成作用?,依普黄酮 (Iprioavone) 依普拉芬（Ipriflavone）,通过促进成骨细胞的活性，进而促进骨形成的药物。,包括 氟制剂(fluoride) 甲状旁腺激素(parathyroid hormone, PTH) 其他：雄激素、PGE2、生长激素 、生长因子等,骨形成促进药 （Bone-forming drugs）,一、 氟制剂 Fluoride,氟化钠 Sodium fluoride （NaF) 一氟磷酸二钠 Sodium monofluorophosphate (MFP) 一氟磷酸谷氨酰胺 Glutamine monofluorophosphate,一、 氟制剂 Fluoride,氟是维持人体生理功能的一种微量元素 氟具有强烈亲骨性，维持骨和牙齿的正常结构，对骨骼的正常发育和矿化有促进作用,一、 氟制剂 Fluoride,【药理作用与作用机制】,1. 与羟磷灰石结晶中的OH-发生置换 形成氟磷灰石结晶 阻碍骨钙的动员,2. 影响成骨细胞内信号传导途径 刺激成骨细胞分裂、增殖，增加骨基质合成 很强的骨形成促进作用,3. 过量往往强烈刺激类骨质合成，引起骨钙 矿化不足，导致骨软化。-氟骨症,一、 氟制剂 Fluoride,【临床应用】,骨质疏松症的治疗：特别是低转换型或骨量特别低者,治疗窗小，达到临床疗效的关键：控制血药浓度在5-10m水平,【不良反应】,胃肠道反应 低钙症 原因：新骨形成增多 血钙形成氟化钙 钙吸收障碍,一、 氟制剂 Fluoride,外周关节疼痛和压力性骨折,二、 甲状旁腺激素 Parathyroid Hormone，PTH,与降钙素相反，PTH作用于骨、肾和小肠，升高血Ca2+而调节钙磷代谢。,PTH使骨钙动员到血（破骨活动），那为什么PTH是促骨形成药？,二、 甲状旁腺激素 Parathyroid Hormone，PTH,激活破骨细胞PTH受体, 增加骨吸收,大剂量促进破骨细胞前体细胞分化成熟,激活成骨细胞PTH受体，刺激IGF-1、IGF-2、TGF-的生成，成骨细胞数目增加，促进骨形成,增加骨量和骨密度、减少近期骨折发生率,正常组 去卵巢组 用药组,PTH对去卵巢大鼠胫骨小梁的影响,雄激素 前列腺素E2 生长激素 生长因子,能够促进骨矿物质沉积的药物,钙剂（Calcium) 维生素D（Vitamin D)及其活性代谢物,骨矿化促进药 （mineralization drugs）,一、钙（Calcium) 补充骨矿物质，促进骨基质的矿化，利于骨和牙齿的形成 防止缺钙引起的骨吸收增加 防治骨质疏松症时与维生素D一起应用,二、维生素D （Vitamin D) 增加钙在小肠中的吸收 骨调节作用 促进成骨前体细胞分化与成熟，增加成骨细胞数目 促进骨基质形成和新骨的矿化速率 单独或与钙剂合用防治骨质疏松症,骨吸收抑制药（用药1）和骨形成促进药（用药2）对去卵巢大鼠（OVX)骨量的影响,百分骨小梁面积（%）,9月龄 12月龄 15月龄,骨吸收增强 耦联骨形成增强,绝经期后骨质疏松症,老年性骨质疏松症,骨转换率增高,高转换型骨质疏松,骨形成下降,骨转换率下降,低转换型骨质疏松,骨吸收抑制药,骨形成促进药,第二节 减 肥 药,一、肥胖：由于能量摄入超过消耗，导致体内脂肪积聚过多而造成的疾病。根据肥胖产生的原因，可将肥胖分为：单纯性肥胖和继发性肥胖。 二、肥胖的病因及机制 共同机制：饮食能量摄人量多于机体消耗量，过剩的能量以脂肪形式储存于机体，脂肪组织增多，形成肥胖。 病因：1.遗传因素 2.下丘脑与高级神经活动 3.内分泌因素 4.社会、心理因素 5.饮食与生活习惯,肥胖的治疗,肥胖的治疗：应提倡综台疗法，即饮食控制、运动疗法、行为疗法及药物治疗等多方式联合。 理想的减肥药物应该是：持久地、选择地减少脂肪而节约蛋白质；达理想体重后能防止体重再增加；对肥胖者效果显著，而对瘦者体重几乎无影响；能改善患者代谢紊乱状态；用药安全且无显著的不良反应。药物治疗在减肥治疗中不占主要地位，仅作为辅助治疗。,肥胖的药物治疗,现代减肥药主要按作用机制分为四类： 食欲抑制药，如西布曲明等； 增加能量代谢药物，如麻黄碱等； 抑制肠道消化吸收的药物，如奥利司他等； 其他治疗肥胖的药物，如胰岛素增敏剂。,一、食欲抑制药,安非拉酮 【药理作用】 为非苯丙胺类食欲抑制剂，通过兴奋下丘脑腹内侧的饱食中枢，促进5-羟色胺的释放；抑制下丘脑摄食中枢，阻止5-羟色胺的再摄取，从而产生饱食感，达到控制食欲、降低食量的作用。 【临床应用】 临床上用于各种程度的单纯性肥胖症。 【不良反应及其防治】 1.导致中枢神经系统的兴奋，表现为易激动，失眠、头晕、头痛、心率及血压升高； 2.胃肠道不良反应有恶心、呕吐、腹泻等； 3.长期服用，特别是过量时会产生依赖性。,一、食欲抑制药,安非他酮 【药理作用】 通过阻断神经对多巴胺、5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取而发挥戒烟、抗抑郁作用的。在治疗抑郁症时发现安非他酮具有轻度的减肥作用。 【临床应用】 1.戒烟及抑郁症 2.用于抑郁症的肥胖患者。 【不良反应段其防治】 常见有激动、口干、失眠、恶心、便秘等。 【注意事项】 1.有引起癫痫发作的危险，有惊蹶病史者禁用。 2.不可与单胺氧化酶抑制剂（MAOI)合用。 3.孕妇、哺乳妇女、18岁以下及过敏者禁用。,一、食欲抑制药,西布曲明 【药理作用】 为中枢性食欲抑制剂。 1.对神经递质释放和再摄取的影响； 2.产热作用； 3.影响血脂代谢； 4.其他：改善型糖尿病的血糖控制。 【不良反应及其防治】 1.胃肠道反应； 2.心血管反应； 3.对中枢神经系统影响； 4.其他：极少数可能出现皮疹、A升高、肾病综合征及男性性功能减退等。,一、食欲抑制药,西布曲明 【注意事项】 1.不宜用于冠状动脉疾病史、心律失常、充血性心力衰竭、中风及严重的肝功能或肾功能损害者。 2.慎用于闭角型青光眼、高血压及有癫痫史者，但对高血压难于或不能控制者禁用。 3.不可长期大量服用，以免产生依赖性。 【联合用药】 1.不能与单胺氧化酶抑制剂(MAOI)、其他升高血压和加快心率的药物、其他中枢作用的食欲抑制剂和5-羟色胺类药物合用。 2.与酮康唑、红霉素及西咪替丁等抑制细胞色素P450代谢的药物合用有可能发生相互作用。,二、抑制肠道消化吸收的药物,奥利斯他(赛尼可) 【体内过程】 1.口服给药，奥利司他全身吸收甚微(吸收小于1)。 2.药物作用不受饮食中纤维索含量的影响，同时亦不受服药时间的影响。 3.胃肠道为药物首要代谢部位。 【药理作用】 1.特异性抑制胃肠道脂肪酶的活性，减少饮食中脂肪的吸收 ； 2.调节血脂； 3.降低血压； 4.改善血糖。,二、抑制肠道消化吸收的药物,奥利斯他(赛尼可) 【临床应用】 1.治疗肥胖症； 2.其他：奥利司他也可用于治疗型糖屡病及高脂 血症等疾病。 【不良反应及其防治】 1.胃肠道不适为主要不良反应； 2.少数长期使用可影响脂溶性维生素的吸收。,二、抑制肠道消化吸收的药物,阿卡波糖 【药理作用】 1.降血糖； 2.通过减少餐后高血糖和高胰岛素血症，降低门静脉游离脂肪