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1,第14章 抗生素的作用机理,2,根据抗生素对细菌和动物细胞的不同结构或不同成份的作 用,可将抗生素的作用机理分为以下4种类型: 1 影响细胞壁的生成 2 影响细胞膜的功能 3 抑制核酸的生物合成 4 抑制蛋白质的生物合成,3,第一节 影响细胞壁生成的抗生素,细胞壁的功能:坚韧性,选择通透性,保持细胞形态,维持细胞质高渗透压 细菌细胞壁组成:肽多糖,菌壁酸或菌壁醛酸,脂多糖,脂蛋白,蛋白质,多糖等。 肽多糖的化学结构与生物合成(肽多糖是构成细胞壁的核心部分) (一)化学结构: 1、N乙酰氨基葡萄糖(Glc NAc)通过1,4糖苷键与N乙酰胞壁酸连接; 2、L丙氨酸-D谷L赖D丙; 3、甘氨酸五肽,4,(二)生物合成: 1、肽多糖前体的合成:即N乙酰氨基葡萄糖和N乙酰胞壁酸五肽的合成。在细胞质中进行。 2、线性多糖链的生成:在细胞膜中进行 3、线性肽多糖链的交链:在细胞膜外进行 (三)抑制肽多糖生物合成的抗生素 1、作用于肽多糖合成的第一阶段:磷霉素,环线酸氨等; 2、作用于肽多糖合成的第二阶段;万古霉素,瑞斯妥菌素,杆菌肽等; 3、作用于肽多糖合成的第三阶段:青霉素,头胞菌素类等;,5,作用机制(一),6,细菌细胞壁肽聚糖的生物合成途径及抗生素的作用部位,7,第二节 影响细胞膜功能的抗生素,细胞膜的功能: 结构: 液态脂质双分子层+蛋白质,是一层半透膜 选择通透性,转运营养物质,DNA复制,细胞壁合成和能量生成代谢等有关。 由于细菌和动物的细胞膜有相似之处。所以,此类抗生素对人体毒性较大。 影响细菌细胞膜功能的抗生素有: (1)多粘菌素B及E; (2)短杆菌肽s和短杆菌酪肽; 影响真菌细胞膜功能的抗生素: 主要有多烯族抗生素,含两性霉素B和曲霉素,制霉菌素(四烯)等,8,作用机制(二),9,第三节 抑制核酸生物合成的抗生素,(一)核酸的化学组成与分子结构; (二)核酸的生物合成; (三)影响DNA模板功能的抗生素 1、丝裂霉素C:具有与烷化剂相似的作用:可使鸟嘌呤或胞嘧啶发生烷化,甚至交联(如在DNA 双链距离最近的鸟嘌呤之间)或使DNA 解聚。 2、博来霉素:(至少16种组分):主要是导致DNA单链断裂。 3、柔毛霉素(蒽环类):主要与DNA结合,抑制DNA与RNA的合成(嵌入主体障碍) 4、放线菌素D:对DNA和RNA合成均有抑制作用:其机制是放线菌素D分子中的吩噁嗪环嵌入 DNA螺旋中,两内酯环与DNA分子中的脱氧鸟嘌呤核苷通过氢键相结合形成复合物,从而破坏DNA作为复制和转录模板的功能,此外还抑制RNA和DNA聚合酶反应 (四)抑制RNA合成的抗生素 如利福霉素类:在低浓度下可抑制细菌RNA聚合酶:但对DNA聚合酶,即使是高浓度也无作用,而且抑制真核细胞RNA聚合酶的浓度比抑制原核细胞RNA酶的浓度大10010000倍。,10,作用机制(三),11,第四节 抑制蛋白质合成的抗生素,(一)蛋白质的生物合成: 原核生物: 核糖核蛋白体 50s+30s70s;50s由(23sRNA+5sRNA+34种蛋白质)组成;30s由(16sRNA+10种以上蛋白质)组成; 真核生物: 核糖核蛋白体 60s+40s80s;起始密码AUG,GUG。,12,蛋白质合成分为:肽链合成的起始、延长和终止3个阶段。 肽链合成的起始 mRNA上的AUG(GUG)是起始信号。在起始因子-3(IF-3),Mg2+的参与下,mRNA上有起始密码子的部位与核糖核蛋白体30s亚基结合; (30S+50S70S)。在甲酰蛋氨酰-tRNA(fMet-tRNA),IF-1,IF-2,GTP参与下以其反密码与mRNAd 起始密码结合,形成30s亚基起始复合物; 50s核糖核蛋白体亚基与30s亚基起始复合物结合,形成70s起始复合物。 肽链的延长 核糖核蛋白体肽酰-tRNA给位(D位),氨基酰-tRNA受位(A位)。GTP。 肽链延长因子-1(EF-T);延长因子-2(EF-G);53方向进行。 肽链合成的终止 终止码:UAA(或UAG,UGA),终止因子(RF); RF:RF-1UAA,UAG结合;RF-2UAA,UGA结合 细胞内蛋白质合成是由多个核糖核蛋白体同时在一个mRNA链上进行。,13,(二)、抑制蛋白质合成起始过程的抗生素 如春雷霉素,氨糖类(次要)等。 (三)、抑制蛋白质延长过程的抗生素: 大环内酯类、氨糖类、氯霉素、大环内脂类、林肯霉素和羧链孢酸等。 1、抑制氨基酰tRNA和核糖核蛋白体结合,主要作用于核糖核蛋白体(rRNA)的30s亚基。 四环类 氨糖类 2、抑制转肽反应:氯霉素、大环内酯类、林肯霉素等,作用与rRNA50s亚基; 3、抑制移位反应:羧链孢酸等,作用于rRNA50s亚基 此外,还有干扰细胞能量代谢和电子传递体系的抗生素,如抗霉素抑制 电子从Cyb到Cyc1的传递。,14,作用机制(四),15,16,抑制细菌蛋白质合成的抗生素及作用机制,Streptogramins; 链阳菌素类; lincosamides;林可糖胺类 Chloramphenicol:氯霉素; Oxazolidinones噁f唑烷酮类,17,第五节 作用机制(五),18,作用机制(综合),Clindamycin 氯林可霉素;trimethoprim甲氧苄氨嘧啶(磺胺增效剂; chloramphenical氯霉素 Pyrimethamine:乙胺嘧啶(抗疟药); sulfonamides:磺胺类药; spectinomycin:大观霉素,19,作用机制抑菌与杀菌,抑菌作用抗生素:包括四环素类,大环内酯类,林肯霉素类,磺胺类,氯霉素类等,它们只抑制具有生长活性的病原菌繁殖,而对静止细胞不起作用,故须与体内免疫系统协同作用。 杀菌作用抗生素:包括氨基糖苷类、喹诺酮类、利福霉素类、脂肽类抗生素等,可直接杀死病原菌细胞,一般在作用浓度下能在4-8小时内杀死99%以上的病原菌,用于免疫功能下降的病人。 -内酰胺类抗生素为杀菌抗生素,但在低浓度下呈抑菌作用。
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