非ST段抬高ACS指南未解决问题.ppt

NSTE-ACS指南及未解决问题、对策,河北医科大学第二医院,概述,NSTE-ACS诊断,European Heart Journal (2011),病理生理学,Adapted from Falk E, et al. Circulation. 1995;92:657-671.,NSTE-ACS危险分层,NSTE ACS早期危险分层,GRACE危险评分法,根据对住院死亡率和出院后6个月死亡率的独立预测因子确定危险因素，涉及9个变量,BM J. 2006;online,38985.646481.55,GRACE评分软件,NSTE-ACS TIMI评分,注：0-2低危， 3-4中危，5-7高危,TIMI Risk Score for Unstable Angina/NonST-Elevation MI,Journal of the American College of Cardiology Vol. 61, No. 23, 2013,CRUSADE出血评分,该模型可以有效识别接受2种和2种抗血小板药物，接受有创和保守治疗的出血风险。,,NSTE-ACS住院早期药物治疗,I类推荐 1. 卧床、心电监护 （证据水平：C） 2. 吸氧 （证据级别：B） 3. 含服硝酸甘油 （证据级别：C） 4. 48小时内应使用静脉硝酸甘油 （证据级别：B） 5. 24小时内应开始口服-阻滞剂 （证据级别：B） 6. 对持续或反复发作缺血及-阻滞剂有禁忌证的UA/NSTEMI病人，初始治疗应给非二氢吡啶类钙拮抗剂 （证据级别：B） 7. 伴有肺淤血或LEVF 0.4 的24小时内口服ACEI （证据级别：A） 8. 不能耐受ACEI的病人应给予ARB （证据级别：A） 9. 除阿司匹林外，应立即停用COX-2非选择性或选择性制剂 （证据级别：C）,抗缺血及止痛药物治疗,IIa类推荐 1. 入院后6小时给予吸氧 （证据级别：C） 2. 应用硝酸甘油仍然不能控制的缺血性胸部不适，在无禁忌证情况下静脉给予吗啡 （证据级别：B）,抗缺血及止痛药物治疗,中/高危及准备行早期PIC的抗血小板治疗,ASA+氯吡格雷300-600mg/替洛瑞洛180mg 出血危险性低、CABG可能性小入院后或术后1h予普拉格雷60mg 高危、出血风险小，术前静脉给予血小板GPb/a受体抑制剂 比伐卢定或6h前接受300mg氯吡格雷时，不用GPb/a受体抑制剂 出血风险低，术前氯吡格雷600mg，术后7d150mg/d，75mg/d维持 DES术后给予氯吡格雷75mg/d DES术后普拉格雷10mg/d DES术后替洛瑞洛90mg BID 不主张常规基于血小板功能测定增加氯吡格雷维持量,I IIa IIb III,I IIa IIb III,A/B,A,B,B,B,B,B,B,A,早期保守治疗患者的抗血小板治疗,使用氯吡格雷至少1个月，最好使用1年 心肌缺血反复发作，存在心力衰竭或严重心律失常，应行CAG 术前给予血小板GPb/a受体抑制剂 术前给予抗凝治疗 出血并发症超过抗血小板疗效，则应考虑及早停药 TIMI积分2，双联抗血小板，术前不给予GPb/a受体抑制剂 以往卒中和（或）TIA准备行PCI的患者，用ASA+普拉格雷有害 低危患者： 长期使用阿司匹林 使用氯吡格雷至少1个月，最好使用1年 如先前使用过静脉糖蛋白IIb/IIIa抑制剂，应终止使用 继续使用普通肝素达到48小时 低分子肝素/磺达肝癸钠达到8天，其后中止抗凝治疗,I IIa IIb III,I IIa IIb III,A/B,A,B,B,C,C,C,A,B,A,A,B,准备行CABG或非心脏性手术患者的抗血小板治疗,继续使用阿司匹林 术前停用氯吡格雷5d 术前停用普拉格雷7d 术前停用替格瑞洛5d CABG前4h停用血小板GPb/a受体抑制剂,I IIa IIb III,I IIa IIb III,A,B,C,B,C,无明显冠脉阻塞性病变的抗血小板治疗,冠脉造影未发现严重阻塞性冠心病的病人，抗血小板和抗凝治疗方案由临床医生决定 存在冠状动脉粥样硬化证据的病人长期使用阿司匹林和其它二级预防措施 冠脉造影已诊断冠心病的病人: 继续无限期使用阿司匹林 继续使用氯吡格雷至少1个月，最好使用1年 如先前使用过静脉糖蛋白IIb/IIIa抑制剂，应终止使用 继续使用普通肝素达到48小时 伊诺肝素达到8天，其后中止抗凝治疗 磺达肝癸钠达到8天，其后中止抗凝治疗 不建议使用双嘧达莫抗血小板治疗,I IIa IIb III,I IIa IIb III,C,A,B,B,A,A,B,C,A,抗凝治疗,在无明确禁忌证时，均推荐接受抗凝治疗 准备行PCI的患者，选择依诺肝素/普通肝素/比伐卢定/磺达肝癸钠 出血高风险时推荐比伐卢定 不准备24h内行血运重建的NSTE-ACS患者，建议低分子肝素抗凝 磺达肝癸钠或依诺肝素优于普通肝素 对无并发症的患者，PCI后停用抗凝治疗,I IIa IIb III,I IIa IIb III,A,A,B,B,B,A,华法林的应用及CABG或非心脏手术的抗凝,华法林联合ASA和（或）噻吩吡啶类药物，需监测出血情况 需用华法林抗凝的患者维持INR2.0-3.0 若合用ASA或氯吡格雷时，建议将INR控制在2.0-2.5 术前12-24h停用依诺肝素，24h停用磺达肝癸钠，3h停用比伐卢定，5d停用华法林，必要时给予普通肝素替代,I IIa IIb III,I IIa IIb III,A,B,B,B,他汀类治疗,入院24h内测定空腹血脂水平 如无禁忌证，无论LDL-C水平，均应他汀类药物治疗 使LDL-C达到2.60mmol/l（100mg/dl） 进一步降至1.82mmol/l（70mg/dl）是合理的,I IIa IIb III,I IIa IIb III,C,A,A,A,NSTE-ACS血运重建治疗,早期冠脉造影的目的和价值,早期冠脉造影的目的： 明确病变范围和分布、狭窄程度和部位及适合何种血管重建术 早期冠脉造影的价值： - 可提高预后分层的可靠性 - 是确定治疗方案的有效方法： - 可发现高危病人，使其从早期血管重建术中获益,早期治疗策略的选择,早期侵入性治疗策略适合于难治性心绞痛或血流动力学或电学不稳定的病人 早期侵入性治疗策略适合于起初稳定、但临床事件发生风险增高的病人 对于起初稳定的、高风险病人，选择早期侵入性治疗策略（入院后12-24小时）而不是延迟侵入性（入院24小时以后）治疗策略。 起初稳定的病人，可考虑保守治疗策略 根据病人病情和意愿，决定后续治疗,I IIa IIb III,C,B,I IIa IIb III,早期稳定患者治疗策略的推荐,B,B,A,心肌血运重建策略（PCI或CABG）应基于临床症状和冠脉病变严重性（例如SYNTAX积分） 选用药物洗脱支架 对狭窄不严重的病变不主张PCI,I IIa IIb III,C,I IIa IIb III,低至中危患者患者治疗策略的推荐,C,A,72h内行诊断性冠脉造影，然后根据病变情况作血运重建治疗选用药物洗脱支架 难治性心绞痛伴心力衰竭、危及生命的室性心律失常或血液动力学不稳定，可行紧急侵入性策略（2h） 对GRACE积分140合并多项其他高危因素（例如cTnT或ST-T波变化）的患者，推荐早期（24h）侵入性策略,I IIa IIb III,C,I IIa IIb III,高危患者患者治疗策略的推荐,A,A,指南未解决问题及对策,问题1 新型P2Y12受体拮抗剂的应用,Some emerging studies suggest there may be some patients who are resistant to clopidogrel, but there is little information about the use of strategies to select patients who might do better with newer P2Y12 receptor inhibitors.,Journal of the American College of Cardiology Vol. 61, No. 23, 2013,氯吡格雷抵抗定义,目前有关氯吡格雷抵抗的定义都是经验性的，目前尚无统一的诊断标准！,Pierre Theroux,急性冠脉综合症，第2版,31,氯吡格雷抵抗的发生率,Gurbel PA, et al. Thromb Res. 2007;120(3):311-21.,氯吡格雷抵抗导致心血管事件风险显著增加,Matetzky S et al. Circulation. 2004;109:3171-5,ADP介导的血小板聚集,6个月 CV事件复发率,抗血小板药物抵抗的可能机制,依从性差/剂量不足,药物相互作用,血小板更新过快,旁路途径活化,基因多态性,临床危险因素,临床危险因素与抗血小板药物抵抗,老年 糖尿病 吸烟 代谢综合征 急性冠脉综合征 既往心血管事件 肝肾功能异常 血液系统疾病,抗血小板药物抵抗,炎症介质 细胞因子 血管反应性 血小板数量 血小板功能,血小板P2Y12受体抑制剂治疗反应多样性的检测方法,光学比浊法（LTA）是最经典的血小板功能检测方法，常作为诊断性研究的金标准 VerifyNow P2Y12检测 血管扩张刺激磷酸蛋白（VASP） 血栓弹力图（TEG） Plateletworks,下列ACS患者，建议行血小板功能检测以指导P2Y12抑制剂治疗方案： 接受氯吡格雷治疗时发生了支架血栓； 临床和介入手术结果提示血栓风险明显增高（如肥胖、糖尿病、肾功能不全、术中出现夹层、无复流等）； 左主干、单支开放、多支血管病变、桥血管及弥漫病变需多枚支架重叠置入等高危病变PCI术后。 未行PCI且经药物治疗病情已稳定的ACS患者或稳定心绞痛行非复杂PCI者，不推荐行常规HPR筛查。,P2Y12抑制剂治疗反应检测的适用人群,ADAPT-DES Investigators. Lancet. 2013;382(9892):614 -23. GRAVITAS Investigators.JAMA. 2011;305(11):1097-105. ARCTIC Investigators N Engl J Med. 2012;367 (22): 2100-9. ADRIE Study Group.Circulation. 2012;125(25):3201-10.,抗血小板药物抵抗的干预,AR CR,去除外因,替代治疗,加大剂量(负荷量、维持量) 三联治疗(加用西洛他唑等),其他抗血小板药(普拉格雷、替格瑞洛) 抗凝治疗(LMWH等）,强化治疗,停用拮抗药物(布洛芬等) 戒烟、消炎、控制血糖等,提高氯吡格雷剂量？,Price MJ,et al. JAMA. 2011 Mar 16;305(11):1097-105.,GRAVITAS 研究证实， 对于冠状动脉介入术后氯吡格雷治疗高残留血小板反应性的患者，提高氯吡格雷剂量未能降低心血管事件发生及死亡风险,新型P2Y12受体抑制剂,Ueno M, et al. J Atheroscler Thromb. 2011;18(6):431-42.,0,5,10,15,0,30,60,90,180,270,360,450,HR 0.81 (0.73-0.90) P=0.0004,Prasugrel,Clopidogrel,天,终点事件 (%),12.1,9.9,HR 1.32 (1.03-1.68) P=0.03,Prasugrel,Clopidogrel,1.8,2.4,138 events,35 events,普拉格雷: 抗血小板疗效增强，出血风险明显升高,CV死亡/ MI / Stroke,TIMI大出血风险 非CABG相关出血,NNT = 46,NNH = 167,替格瑞洛显著降低ACS患者 心血管事件发生危险达16%,PLATO研究中替格瑞洛组平均用药时间277天， 替格瑞洛显著降低CV 死亡、MI或卒中复合终点发生危险16%,Days after randomisation,0,60,120,180,240,300,360,12,11,10,9,8,7,6,5,4,3,2,1,0,13,累积发生率 (%),9.8,11.7,HR 0.84 (95% CI 0.770.92), p=0.0003,Clopidogrel,Ticagrelor,2010 ESC/EACTS心肌血运重建指南：P2Y12抑制剂,Wijns W, et al. Eur Heart J. 2010 Oct;31(20):2501-55.,指南的变迁,2011 ACC/AHA UA/NSTEMI指南 ：P2Y12抑制剂,Anderson JL, et al. Circulation 2011, 123:e426-e579:,ACC/AHA UA/NSTEMI指南制定时，仅有氯吡格雷和普拉格雷两个P2Y12抑制剂获准用于抗血小板治疗。,指南的变迁,2011 ESC NSTE-ACS 指南 ：P2Y12抑制剂,Hamm CW, et al. Eur Heart J. 2011 Dec;32(23):2999-3054,指南的变迁,2012 ACC/AHA UA/NSTEMI指南 ：P2Y12抑制剂,指南的变迁,新型P2Y12受体抑制剂应用策略,对于常规剂量氯吡格雷治疗无反应或低反应者，尤其是合并糖尿病的患者，不推荐首选增加氯吡格雷剂量，应优先采用新型P2Y12抑制剂替代治疗 如存在出血高危因素、或因其他原因不能接受新型P2Y12抑制剂治疗，可根据血小板功能、CYP2C19 基因型和临床特点（如有无糖尿病等）增加氯吡格雷剂量,问题2 双联抗血小板的最佳时间,DES极大降低了血管再狭窄率,J. Am. Coll. Cardiol. 2006;47:e1-e121,P0.05.,DES晚期支架内血栓发生率高,7,6,5,4,3,2,1,0,DES BMS,SES BMS,PES BMS,P = .22,P = .61,P = .034,Per 1,000 patients, 30天支架内血栓发生率,7,6,5,4,3,2,1,0,DES BMS,SES BMS,PES BMS,P = .014,P = .33,P = .025,Per 1,000 patients, 6 个月血栓发生率,BMS = bare metal stent; DES = drug-eluting stent; PES = paclitaxel-eluting stent; SES = sirolimus eluting stent.,The American Journal of Medicine. 2006;119:1056-1061.,DES置入超晚期支架内血栓增高,NEJM.2007,356:998-1008,入选4项Cypher研究和5项TAXUS与BMS相比的随机临床研究，包括RAVEL、SIRIUS、C-SIRIUS和E-SIRIUS研究共1748例；应用TAXUS支架与BMS对照的TAXUS I、II、III、IV、V和VI共3513例，随访4年,DES 置入后14年随访结果,DES减少新生内皮的形成是增加支架血栓形成的关键,西罗莫司/紫杉醇通过抑制血管平滑肌啊细胞迁移和增生从而减少内皮增生。然而药物可抑制再内皮化，诱导组织因子，可预防内皮祖细胞（EPC）归巢和增生,Circulation. 2007;115:1051-1058,西罗莫司/紫杉醇洗脱支架植入后对在局部血管壁的作用,抑制EPC 归巢/增生,TF诱导,抑制再内皮化,抑制内膜新生,药物涂层增加TF表达,Circulation. 2007;115:1051-1058,紫杉醇促进c-Jun NH2-末端激酶（JNK）磷酸化，致使TF单表表达增加，并活化表面TF。PI3-激酶及其下游靶点，哺乳动物雷帕霉素作用靶点（mTOR），抑制内皮TF表达，雷帕霉素抑制mTOR导致TF表达增加，NKK指地图激酶（JNK上游调节剂），PI-3K=磷酸肌醇-3激酶,不稳定性心绞痛及非ST段抬高型心肌梗死患者， 理想的双抗治疗应持续至少1年,Circulation. 2011 Mar 28,2011 ACCF/AHA NSTE ACS治疗指南,服用双抗超过6个月 并没有获得预期的临床收益,1.0,2.0,3.0,支架内血栓发生率（%）,0.2,0.79,0,0,p=0.12,0.1,0.08,0.91,1.76,0.07,0.08,0,0.72,0.14,0.2,0,2.1,0,0,0.06,0.11,p=0.48,p=0.73,p=0.8,p=0.11,p0.001,p=0.37,p=0.72,p=0.02,p=0.83,p=0.71,p=0.004,p=0.63,p=0.84,p=0.71,停用双抗,仅停用阿司匹林,仅停用氯吡格雷,均未停用,30天,31180天,181365天,366548天,549730天,Circulation.2009;119:987,n=10 778，西罗莫司DES，随访2年,j-Cypher Registry,P=0.595,P=0.707,P=0.062,P=0.072,J Cardiol (2011), doi:10.1016/j.jjcc.2011.02.005,2004年7月2006年8月共入选了1293例患者， 行SES术后低风险患者随机分为DAT（双抗治疗）治疗（6个月）组，主要重点事件为：支架内血栓、非致死性心梗、死亡、或非致命性心梗,SES术后低风险患者双抗治疗 6个月以上无显著获益,2X2因子研究，随机入选722例冠脉疾病患者进行双联抗血小板治疗6个月，和721例患者双联抗血小板治疗一年，结果显示双联抗血小板治疗6个月和12个月的患者1年靶血管失败（TVF）率相当。,累积发病率%,EXCELLENT研究显示双抗治疗6个月与12个月疗效无差异,1年靶血管失败（TVF）率,0,1,2,3,365,730,0,P=0.17,阿司匹林+氯吡格雷 阿司匹林,随访时间（天）,累积发生率（%）,随访2年后继续服用双抗 主要终点发生率无显著差异,REAL-LATE及ZEST-LATE研究,HR=1.65,95%CI 0.8-3.36,N Engl J Med 2010.,心肌梗死或心源性死亡,长期双抗支架内血栓形成 发生率亦无显著差异,REAL-LATE及ZEST-LATE研究,N Engl J Med 2010.,支架内血栓发生率,0,1,2,3,365,730,0,P=0.17,阿司匹林+氯吡格雷 阿司匹林,随访时间（天）,累积发生率（%）,REAL-LATE及ZEST-LATE研究,HR=1.65,95%CI 0